羥考酮與嗎啡片用于中度癌癥疼痛患者治療效果比較

(甘肅省腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 甘肅 蘭州 730050)

·臨床醫(yī)學(xué)·

羥考酮與嗎啡片用于中度癌癥疼痛患者治療效果比較

劉玉華

(甘肅省腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 甘肅 蘭州 730050)

目的通過(guò)Pain Vision法及NRS、KPS、QOL評(píng)分比較中度癌痛患者經(jīng)過(guò)鹽酸羥考酮緩釋片和嗎啡即釋片兩種不同滴定方式的治療效果和不良反應(yīng)。方法回顧性分析60例中度癌痛患者，根據(jù)治療方法不同分為羥考酮組及嗎啡組，每組30例。羥考酮組患者進(jìn)行鹽酸羥考酮緩釋片直接滴定治療，嗎啡組患者則口服即釋嗎啡片滴定后轉(zhuǎn)換為鹽酸羥考酮緩釋片治療，治療后比較2組的PD值、NRS、KPS、QOL評(píng)分及不良反應(yīng)情況。結(jié)果羥考酮組疼痛緩解率明顯高于嗎啡組(P<0.05)；兩組患者24 h、72 h時(shí)PD值比較，差異無(wú)顯著性；兩組患者72 h時(shí)KPS及QOL評(píng)分與24 h相比均得到明顯提高(P<0.05)；羥考酮組總體不良反應(yīng)低于嗎啡組(P<0.05)。

結(jié)論惡性腫瘤患者，中度癌性疼痛治療中，鹽酸羥考酮緩釋片相較于嗎啡片起效快、毒副反應(yīng)小。

鹽酸羥考酮緩釋片； 嗎啡即釋片； 癌性疼痛

癌性疼痛即癌痛，是癌癥患者常見(jiàn)癥狀之一，其中50%患者有中至重度疼痛，30%是難以忍受的重度疼痛，因此鎮(zhèn)痛是腫瘤姑息治療的一個(gè)重要方面[1]。根據(jù)WHO鎮(zhèn)痛三階梯原則，治療中重度癌痛的首選方法即阿片類(lèi)藥物[2]，我國(guó)《癌痛診療規(guī)范2011版》[3]推薦使用嗎啡進(jìn)行快速滴定。目前，嗎啡雖然作為中重度癌痛一線止痛藥被廣泛應(yīng)用于臨床，但臨床實(shí)際應(yīng)用中隨著病人使用嗎啡時(shí)間的延長(zhǎng)明顯增加了服藥次數(shù)及成癮風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床需要一種更為適合的藥物用于中度癌痛患者的劑量滴定。鹽酸羥考酮緩釋片作為一類(lèi)雙相釋放制劑，不僅具有迅速起效、立即鎮(zhèn)痛的特點(diǎn)，其緩釋成分能夠維持平穩(wěn)的血藥濃度[4]。因此我們對(duì)中度癌痛患者隨機(jī)采用鹽酸羥考酮緩釋劑型直接滴定并維持治療和口服嗎啡滴定完成后轉(zhuǎn)換成鹽酸羥考酮緩釋劑型維持治療做一比較，記錄其治療后Pain Vision檢測(cè)值、疼痛評(píng)定數(shù)字分級(jí)(Numerical rating scale，NRS)、卡氏行為狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky，KPS)、生活質(zhì)量評(píng)分(Quality of Life，QOL)及不良反應(yīng)情況，為癌痛的個(gè)體化治療提供一定的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料選取我院2014年11月至2016年11月收治的惡性腫瘤患者60例，均經(jīng)病理學(xué)確診為晚期惡性腫瘤，且伴有中度疼痛，疼痛評(píng)分4～6。所有患者近兩周未進(jìn)行放、化療，既往未使用阿片類(lèi)止痛藥物，排除感染、急腹癥以及外傷骨折等引起的疼痛，并排除嚴(yán)重心、肺及肝腎功能障礙者。采用數(shù)字表法隨機(jī)分為鹽酸羥考酮緩釋片組和嗎啡組。兩組患者一般情況和治療前疼痛評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法羥考酮組：給予鹽酸羥考酮緩釋片進(jìn)行劑量滴定，初始劑量為每次10 mg，口服，1小時(shí)后評(píng)估，若NRS≥4分，給予10 mg口服即釋嗎啡(NRS≤3分，2～4h再次評(píng)估)；1 h后再次評(píng)估，若NRS≥4分，維持當(dāng)前劑量的口服即釋嗎啡(NRS≤3分，2～4 h再次評(píng)估)。如此持續(xù)，12 h后仍給予10 mg鹽酸羥考酮緩釋片；總結(jié)24 h阿片類(lèi)藥物總體用量，轉(zhuǎn)化成等效鹽酸羥考酮緩釋片，即為第2天鹽酸羥考酮緩釋片全天用量。如疼痛控制理想，維持此劑量，如仍疼痛，則以鹽酸羥考酮緩釋片作為基礎(chǔ)量，加用即釋嗎啡處理爆發(fā)痛，滴定同第1天。

嗎啡組：初始劑量為即釋嗎啡片5 mg，口服，1 h后評(píng)估，若NRS≥4分，給予10 mg口服即釋嗎啡(NRS≤3分，2～4 h再次評(píng)估)；1 h后再次評(píng)估，若NRS≥4分，維持當(dāng)前劑量的口服即釋嗎啡(NRS≤3分，2～4 h再次評(píng)估)。如此持續(xù)，每4h仍給予5mg口服即釋嗎啡?？偨Y(jié)24 h阿片類(lèi)藥物總體用量，轉(zhuǎn)化成等效鹽酸羥考酮緩釋片，即為第2天鹽酸羥考酮緩釋片全天用量。如疼痛控制理想，維持此劑量，如仍疼痛，則以鹽酸羥考酮緩釋片作為基礎(chǔ)量，加用即釋嗎啡處理爆發(fā)痛，滴定同第1天。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)定 療效判定標(biāo)準(zhǔn)疼痛評(píng)估采用疼痛評(píng)定NRS，完全緩解：NRS=0分；明顯緩解：NRS<4分；部分緩解：NRS<7分；無(wú)效：與治療前相比疼痛無(wú)明顯減輕或增加。緩解率=(完全緩解例數(shù)+明顯緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 Pain Vision法 應(yīng)用PS-2100型Pain Vision知覺(jué)痛覺(jué)定量分析儀(日本Nipro公司)，把電極片貼在患者前臂，打開(kāi)開(kāi)關(guān)刺激尺神經(jīng)。當(dāng)患者報(bào)告在電極貼片處開(kāi)始感覺(jué)輕微電流刺激時(shí)，記錄數(shù)值為電流知覺(jué)臨界值(CPT)；急需加大電流刺激，檢測(cè)患者疼痛相對(duì)應(yīng)的電流量(PEC)；計(jì)算表示疼痛程度的PD值：PD=(CPT-PEC)/PEC；每個(gè)檢測(cè)值測(cè)量3次，取其平均值。

1.3.3 活動(dòng)能力評(píng)分 采用KPS評(píng)分，用0～100分表示患者活動(dòng)能力，100分表示一切正常，無(wú)不適病癥；90分表示能進(jìn)行活動(dòng)，有輕微疾病癥狀；以此類(lèi)推直至死亡為0分。

1.3.4 生活質(zhì)量評(píng)估 生活質(zhì)量評(píng)估采用腫瘤病人QOL評(píng)分，對(duì)患者用藥前后的食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭的理解和配合、同事的理解和配合、自身對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)、對(duì)治療的態(tài)度、日常生活能力、治療的副作用、面部表情進(jìn)行評(píng)分，共12項(xiàng)因素，每項(xiàng)設(shè)1～5分，1分為最差，5分為最好，滿分為60分。生活質(zhì)量極差的為小于20分，差的為21～30分，一般為31～40分，較好為41～50分，良好為51～60分。

2 結(jié) 果

2.1羥考酮組與嗎啡組患者不同時(shí)間點(diǎn)疼痛緩解情況比較治療在時(shí)間點(diǎn)1 h、2 h、3 h、4 h、12 h、24 h時(shí)，羥考酮組疼痛緩解率明顯高于嗎啡組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在48 h、72 h時(shí)羥考酮組與嗎啡組疼痛緩解率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)疼痛緩解情況比較(n，%)

2.2兩組患者PD值、KPS及QOL評(píng)分比較兩組患者24 h、72 h時(shí)PD值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者72 h時(shí)KPS及QOL 評(píng)分與24 h相比均得到明顯提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但兩組患者24 h、72 h時(shí)KPS及QOL 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

2.3兩組患者不良反應(yīng)比較兩組出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為便秘、頭暈嗜睡、惡心嘔吐、排尿困難以及皮膚瘙癢，羥考酮組總體不良反應(yīng)低于嗎啡組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表3 兩組患者PD值、KPS及QOL評(píng)分比較

與24 h相比，a：P<0.05

表4 兩組不良反應(yīng)比較(n，%)

3 討 論

癌性疼痛主要是由癌癥及癌癥相關(guān)性病變所致的疼痛，作為一類(lèi)慢性疼痛，是惡性腫瘤患者常見(jiàn)并發(fā)癥之一。因此，研究使用何種有效鎮(zhèn)痛藥物能夠緩解癌痛對(duì)腫瘤患者具有重要意義。目前，嗎啡雖然作為中重度癌痛一線止痛藥被廣泛應(yīng)用于臨床，但存在著諸如滴定方案復(fù)雜、服用次數(shù)增多易于成癮等弊端[5]。近年來(lái)有研究表明，鹽酸羥考酮緩釋片作為一類(lèi)新型阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，其鎮(zhèn)痛效果可能更佳[6]。羥考酮是阿片受體純激動(dòng)劑，為一類(lèi)半合成的蒂巴因衍生物。目前臨床上使用的鹽酸羥考酮緩釋片為即釋型與控釋型相結(jié)合雙重作用的劑型，其中有效劑量的62%為控釋?zhuān)?8%為即釋?zhuān)哂须p相吸收峰，血清半衰期為3～4h，血藥濃度于24～36h達(dá)到穩(wěn)定[7]。嗎啡主要作用于μ受體，通過(guò)抑制部分電壓門(mén)控鈣離子通道，從而起到鎮(zhèn)痛作用[8]，而研究顯示羥考酮的鎮(zhèn)痛作用不僅與μ受體有關(guān)，對(duì)κ受體具有更高親和性。有實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)κ受體與內(nèi)臟痛密切相關(guān)，外周κ受體在內(nèi)臟疼痛刺激時(shí)較μ受體上調(diào)更多[9]；Mika等[10]發(fā)現(xiàn)敲除κ受體基因的小鼠對(duì)內(nèi)臟疼痛刺激反應(yīng)顯著加強(qiáng)。Schmidt 等[11]研究發(fā)現(xiàn)羥考酮的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是口服嗎啡的1.5～2.0倍，91.7%～93.1%的患者在口服羥考酮緩釋片后1 h內(nèi)可控制疼痛。而在本研究發(fā)現(xiàn)，1～24 h時(shí)，羥考酮組疼痛緩解率明顯高于嗎啡組，顯示鹽酸羥考酮緩釋片即釋效果優(yōu)于嗎啡，縮短滴定時(shí)間，24 h后兩組均用鹽酸羥考酮緩釋片維持后，疼痛緩解率逐漸趨于一致。提示鹽酸羥考酮緩釋片緩釋部分藥物濃度較平穩(wěn)，可以在更短時(shí)間內(nèi)完成劑量滴定，這可能是由于羥考酮通過(guò)主要作用于κ受體，更加迅速的降低神經(jīng)元興奮性，減少神經(jīng)元軸突末梢遞質(zhì)釋放，進(jìn)一步阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞。鹽酸羥考酮緩釋片與嗎啡片均能良好控制疼痛，兩組患者72 h時(shí)KPS及QOL評(píng)分與24 h相比均得到明顯提高，提示經(jīng)鎮(zhèn)痛治療后患者生活質(zhì)量得到改善；但兩組患者24 h、72 h時(shí)KPS及QOL評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這則表明兩藥在即釋和維持治療方面對(duì)于改善患者生活質(zhì)量無(wú)顯著差異。

阿片鎮(zhèn)痛藥可以通過(guò)靜脈、口服、皮下以及直腸等多種途徑，但由于易產(chǎn)生阿片類(lèi)藥物的副作用，使得臨床的使用受到較大限制。本研究中，兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為便秘、頭暈嗜睡、惡心嘔吐、排尿困難以及皮膚瘙癢。此外，羥考酮組便秘、頭暈嗜睡、惡心嘔吐不良反應(yīng)明顯低于嗎啡組。研究認(rèn)為阿片類(lèi)藥物產(chǎn)生的副作用主要是由于對(duì)脊髓水平μ受體的刺激所產(chǎn)生，κ阿片受體激動(dòng)劑抑制腸道蠕動(dòng)和導(dǎo)致便秘的程度顯著低于μ受體激動(dòng)劑。而羥考酮主要通過(guò)外周κ受體起到鎮(zhèn)痛作用，對(duì)μ受體作用則較低[12]，這也解釋了在本研究中羥考酮組一些不良反應(yīng)低于嗎啡組患者。

臨床上對(duì)于癌痛患者評(píng)估主要為VAS和NRS法，但這兩種方法主要憑患者主觀進(jìn)行評(píng)分。Pain Vision法是一種新型客觀評(píng)估疼痛的方法，主要是通過(guò)50～2000Hz的脈沖電流刺激與痛覺(jué)相關(guān)的感覺(jué)神經(jīng)Aβ和Aδ纖維，將疼痛值進(jìn)行量化。目前，國(guó)內(nèi)外不少研究認(rèn)為Pain Vision法可對(duì)患者疼痛值進(jìn)行量化，Hiraki等[13]研究發(fā)現(xiàn)Pain Vision法能有效評(píng)價(jià)腹腔鏡術(shù)后患者急性疼痛，常向陽(yáng)，等[14]發(fā)現(xiàn)Pain Vision法能客觀評(píng)價(jià)分娩疼痛程度，并與VAS評(píng)分具有相關(guān)性。然而，也有文獻(xiàn)對(duì)Pain Vision法產(chǎn)生質(zhì)疑，認(rèn)為其對(duì)于疼痛的評(píng)價(jià)不顯著[15]。而本研究中，兩組患者24 h、72 h時(shí)PD值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，評(píng)價(jià)疼痛值不敏感。由此，我們認(rèn)為Pain Vision法未能完全替代經(jīng)典評(píng)價(jià)癌痛方法，對(duì)于其評(píng)估作用仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，在惡性腫瘤患者中毒癌性疼痛治療中，鹽酸羥考酮緩釋片相較于嗎啡片起效快、毒副反應(yīng)小，值得在臨床推廣應(yīng)用。

[1] 金英虎，王錫山.癌性疼痛的治療[J].中華結(jié)直腸疾病電子雜志，2015，4(1):71-72.

[2] 孫燕，顧慰萍.癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則[M].2版.北京:北京醫(yī)科大學(xué)出版社，2002:15-17.

[3] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.癌癥疼痛診療規(guī)范(2011年版)[J/OL].中華危重癥醫(yī)學(xué)雜志:電子版，2012，5(1):24-28.

[4] Mercadante S,Tirelli W,David F,et al.Morphine Versus Oxycodone in pancreatic cancer pain:a randomized controlled study[J].Clin J Pain,2010,26(9):794-797.

[5] Beakley BD,Kaye AM,Kaye AD,et al.Tramadol,pharmacology,side effects,and serotonin syndrome:a review[J].Pain Physician,2015,18(4):395-400.

[6] 葛飛嬌，趙傳華，高亞杰，等.鹽酸羥考酮片治療癌性疼痛的Ⅱ期臨床研究[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2013，19(7):162-163.

[7] 鐘敏玨.鹽酸羥考酮控釋片直腸給藥治療中重度癌痛的臨床觀察[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2013，19(9):173-174.

[8] Nieder C,Norum J.Early palliative care in patients with metastatic nonsmall cell lung cancer[J].Ann Palliat Med,2012,1(1):84-86.

[9] Caraceni A,Hanks G,Kaasa S,et al.Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain:evidence-based recommendations from the EAPC[J].The lancet Oncology,2012,13(2):e58-68.

[10] Mika J,Popiolek-Barczyk K,Rojewska E,et al.Delta-opioid receptor analgesia is independent of microglial activation in a rat model of neuropathic pain [J].PLOS One,2014,9 (8):e104420.

[11] Schmidt-Hansen M,Bennett MI,Arnold S,et al.Oxycodone for cancer-related pain[J].Cochrane Database Syst Rev,2015,27(2):CD003870.

[12] Riley J,Branford R,Droney J,et al.Morphine or oxycodone for cancer-related pain A randomized,open-label,controlled trial[J].J Pain Symptom Manage,2015,49(2):161-172.

[13] Hiraki M,Takemasa I,Uemura M,et al.Evaluation of invasiveness in single-site laparoscopic colectomy,using “the Pain Vision TM system” for quantitative analysis of pain sensation[J].Surgical Endoscopy,2014,28(11):3216-3223.

[14] 常向陽(yáng)，劉明娟，張引法，等.Pain vision法評(píng)估分娩疼痛程度的可靠性：與VAS的比較[J].中華麻醉學(xué)雜志，2013，33(11)：1349-1350.

[15] Saito S,Ishii T,Kamogawa Y,et al.Extracorporeal shock wave therapy for digital ulcers of systemic sclerosis:a phase 2 pilot study[J].Tohoku J Exp Med,2016,238(1):39-47.

Comparisonofoxycodonehydrochloridesustained-releasetabletsandmorphinetabletsinthetreatmentformoderatecancerpain

LIU Yuhua

(DepartmentofOncology;GansuCancerHospital,Lanzhou730050，Gansu,China)

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of sustained-release oxycodone hydrochloride tablets and morphine tablets in the treatment of moderate cancer pain by pain vision system,NRS(Numerical rating scale),KPS(Karnofsky),QOL(Quality of Life).Methods60 patients with moderate cancer pain in our hospital were assigned to two groups.30 cases were given oxycodone hydrochloride sustained-release tablets and 30 cases were given morphine tablets and then converted to oxycodone hydrochloride sustained-release tablets.The differences of PD,NRS,KPS,QOL and side effects were compared between 2 groups.ResultsThe pain control in oxycodone hydrochloride group was significantly higher then morphine group (P<0.05).There was no significant difference in PD value between the two groups (P>0.05).KPS and QOL scores in both groups were improved significantly after 72 h treatment (P<0.05).The incidence of adverse drug reactions in the oxycodone hydrochloride group was lower than morphine group (P<0.05).ConclusionCompared with morphine tablets,Oxycodone hydrochloride sustained-release tablets work quickly,with small toxic and side reaction.

oxycodone hydrochloride sustained-release tablets； morphine tablets； moderate cancer pain

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.04.011

2017-03-09；

2017-05-12

甘肅省衛(wèi)生廳計(jì)劃項(xiàng)目(No：GWGL 2014-30).

R730.5

A

秦旭平)