信必可治療CVA的療效及對細(xì)胞因子和小氣道功能的影響

徐棟輝 邱忠民 徐鑲懷

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信必可治療CVA的療效及對細(xì)胞因子和小氣道功能的影響

徐棟輝 邱忠民 徐鑲懷

目的 探討信必可輔助治療咳嗽變異性哮喘(CVA)患者的臨床效果及對患者細(xì)胞因子、小氣道功能的影響作用。方法 選取本院呼吸內(nèi)科2015年4月-2015年12月收治的98例CVA患者進(jìn)行回顧性分析，其中50例患者采用常規(guī)治療措施(常規(guī)組)，48例患者加用信必可進(jìn)行輔助治療(信必可組)，觀察治療效果差異。結(jié)果 治療前，信必可組和常規(guī)組的日間、夜間咳嗽癥狀積分、細(xì)胞因子、EOS計數(shù)、小氣道功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，信必可組患者的日間、夜間咳嗽癥狀積分、血清hs-CRP、IL-4、TNF-α及EOS計數(shù)顯著的低于同期常規(guī)組患者(P<0.05)；信必可組FEF25%、FEF50%、FEF75%測定值顯著的高于同期常規(guī)組患者(P<0.05)。結(jié)論 信必可輔助治療CVA患者能夠更加顯著的改善患者的咳嗽情況，降低炎癥反應(yīng)水平，改善氣道功能。

信必可；咳嗽變異性哮喘；細(xì)胞因子；小氣道功能

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthnla，CVA)是指以慢性咳嗽為主要或惟一臨床表現(xiàn)的一種特殊類型哮喘，在支氣管哮喘開始發(fā)病時，約有5%-6%是以持續(xù)性咳嗽為主要癥狀的，多發(fā)生在夜間或凌晨，常為刺激性咳嗽。相關(guān)流行病學(xué)研究表明，CVA的臨床發(fā)病率可達(dá)1.6%-1.8%[1]，中年女性較多見，而在兒童時期，反復(fù)的CVA的臨床發(fā)作可以導(dǎo)致支氣管哮喘以及肺氣腫的發(fā)生率明顯上升，預(yù)后不佳[2-3]。

CVA的治療策略與慢性阻塞性肺疾病的治療原則較為相似，在使用支氣管擴張劑緩解患者哮喘癥狀的同時，可以考慮聯(lián)合使用白三烯受體拮抗劑、H2受體拮抗劑等阻斷支氣管平滑肌以及血管的過度炎癥細(xì)胞浸潤，改善血管通透性，抑制CVA的疾病進(jìn)展。但相關(guān)研究證實，經(jīng)過綜合治療后CVA的病情緩解率仍然不足45%，且在出院28天內(nèi)的復(fù)發(fā)率可高達(dá)25%，提示了治療效果的局限性[4-5]。信必可是含有布地奈德、福莫特羅粉的吸入劑，對于吸入皮質(zhì)激素和使用短效β2-受體激動劑不能很好地控制癥狀的患者，可以有效地控制CVA患者的臨床癥狀。本次研究重在探討信必可輔助治療CVA患者的臨床效果及對患者細(xì)胞因子、小氣道功能的影響作用。

資料與方法

一、納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①CVA患者的診斷依據(jù)2009年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②患者主要表現(xiàn)為慢性咳嗽、夜間加??；③支氣管激發(fā)試驗陽性，或者患者的呼吸峰值流速變異率>20%；④采用支氣管擴張劑治療有效。

2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎功能障礙的患者；②伴有肺結(jié)核、呼吸系統(tǒng)腫瘤疾病的患者；③近期使用糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑等藥物的患者；④對本研究應(yīng)用藥物具有嚴(yán)重的不良反應(yīng)的患者。

二、研究對象

選取本院呼吸內(nèi)科2015年4月-2015年12月收治的98例CVA患者進(jìn)行回顧性分析，其中50例患者采用常規(guī)治療措施(常規(guī)組)，48例患者加用信必可進(jìn)行輔助治療(信必可組)。

常規(guī)組50例患者，男23例、女性27例，年齡36-74歲，平均53.4±11.2歲，平均病程10.5±4.7周，肺功能測定：呼氣流量峰值(PEF%)78.2±7.4(%)，第一秒用力呼氣量(FEV1)占預(yù)計值的百分比80.6±5.6(%)。信必可組48例患者，男20例、女性28例，年齡32-76歲，平均51.0±13.8歲，平均病程11.3±5.8周，肺功能測定：PEF% 79.1±6.9(%)，F(xiàn)EV1% 81.1±6.3(%)。兩組的年齡、性別等上述資料構(gòu)成無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

三、 治療方法

支氣管擴張劑沙丁胺醇?xì)忪F劑(江蘇揚子江藥業(yè)有限公司，批號：Z20089349)每次2-4mg，1日3次，孟魯司特(默沙東公司，商品名：順爾寧)10mg，每晚1次，可以聯(lián)合使用抗變態(tài)反應(yīng)及穩(wěn)定肥大細(xì)胞的藥物如奈多羅米、色甘酸、酮替芬；觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用信必可(阿斯利康公司)，吸入信必可4.5ug/次，每天1次。

四、觀察指標(biāo)及檢查方法

對比兩組患者治療前、治療后的咳嗽癥狀積分，評分標(biāo)準(zhǔn)(見表1)。

表1 咳嗽癥狀積分表

對比兩組患者治療前、治療后的血清炎癥因子：超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-4(IL-4)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)的變化情況。

檢測并比較兩組患者治療前后的肺功能指標(biāo)：主要觀察25%、50%、75%肺活量時的最大呼氣流速(FEF25%、FEF50%、FEF75%)測定值。

檢查方法：采用ELISA檢測血清hs-CRP、IL-4、TNF-α水平：采取兩組病例靜脈血，經(jīng)1500rpm離心5min后得到血清，4℃保存待測，以標(biāo)準(zhǔn)品稀釋液將標(biāo)準(zhǔn)品復(fù)溶，靜置15min后混勻，背比稀釋為7個濃度，取出板條，除了對照孔外每個孔加入不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)品，劑量為100μL/孔，采用封板蓋封住，室溫反應(yīng)120min，使用PBS液體洗滌三次，除了空白對照孔，每孔加入檢測液(100μL)，室溫孵育一小時，PBS洗滌三次，加入底物(50ul/孔)，避光孵育25min，加入終止液5min后測定450nm處吸光度。hs-CRP、IL-4、TNF-α抗體購自羅氏檢測公司，配套試劑購自南京凱基生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說明書的要求進(jìn)行操作。

五、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組患者治療前后的咳嗽改善作用分析

治療前信必可組和常規(guī)組的日間、夜間咳嗽癥狀積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組患者的日間、夜間咳嗽癥狀積分與本組治療前比較均顯著的降低(P<0.05)，治療后，信必可組患者的日間、夜間咳嗽癥狀積分顯著的低于同期常規(guī)組患者，P<0.05。(見表2)。

表2 兩組患者治療前后的咳嗽積分分析，分)

注：與本組治療前比較：*P<0.05

二、兩組患者治療前后細(xì)胞因子及EOS變化

治療前，信必可組和常規(guī)組的血清hs-CRP、IL-4、TNF-α及EOS計數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組患者的血清hs-CRP、IL-4、TNF-α及EOS計數(shù)與本組治療前比較均顯著的降低(P<0.05)，治療后，信必可組血清hs-CRP、IL-4、TNF-α及EOS計數(shù)顯著的低于同期常規(guī)組患者，P<0.05。(見表3)。

三、兩組患者治療前后小氣道功能指標(biāo)變化

治療前，信必可組和常規(guī)組的FEF25%、FEF50%、FEF75%測定值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組FEF25%、FEF50%、FEF75%測定值與本組治療前比較均顯著的提高(P<0.05)，治療后，信必可組FEF25%、FEF50%、FEF75%測定值顯著的高于同期常規(guī)組患者(P<0.05)；(表4)。

表3 兩組患者治療前后細(xì)胞因子及EOS變化

注：與本組治療前比較*P<0.05，超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-4(IL-4)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)

表4 兩組患者治療前后小氣道功能指標(biāo)變化

注：與本組治療前比較*P<0.05，25%、50%、75%肺活量時的最大呼氣流速(FEF25%、FEF50%、FEF75%)

四、不良反應(yīng)

信必可組有3例患者發(fā)生輕度心悸、2例發(fā)生輕度頭昏，常規(guī)組主要表現(xiàn)為2例出現(xiàn)頭痛，兩組不良反應(yīng)均較輕微，未影響治療，自行緩解。

討 論

CVA多有較明確的家族過敏史或有其他部位的過敏性疾病史，如過敏性鼻炎、濕疹等，同時發(fā)作大多有一定的季節(jié)性，以春秋為多。CVA主要為長期頑固性干咳，常常在運動、吸入冷空氣、上呼吸道感染后誘發(fā)，在夜間或凌晨加劇，體檢時無哮鳴音，肺功能損害介于正常人與典型哮喘之間。支氣管激發(fā)試驗結(jié)果呈現(xiàn)陽性，且氣道存在明顯的高反應(yīng)性，氣道阻塞的可逆性試驗陽性。臨床上通過對癥處理，患者的支氣管阻塞以及支氣管慢性炎癥浸潤等病理變化可以顯著改善。但患者的哮喘癥狀，一般性的抗生素以及止咳化痰藥物效果不佳。Zhou等[7-8]學(xué)者在分析了45例CVA患者在使用長效沙丁胺醇?xì)忪F劑聯(lián)合白三烯受體拮抗劑的治療效果的臨床資料后發(fā)現(xiàn)，患者的咳嗽咳痰癥狀緩解率不佳，病情進(jìn)展率仍然可達(dá)15%-25%，且患者運動后咳嗽加重的表現(xiàn)仍然較為明顯。

布地奈德是一具有高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素，能顯著抑制免疫反應(yīng)和降低抗體合成，從而使組胺等過敏活性介質(zhì)的釋放減少和活性降低，改善支氣管持續(xù)性痙攣以及血管通透性[9]，進(jìn)而有助于改善患者的哮喘癥狀；福莫特羅是一種長效的選擇性腎上腺素β2受體激動藥，具有支氣管擴張作用，且呈劑量依賴關(guān)系，能使第1秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)和呼氣峰流速(PER)增加[10]，其對于支氣管的擴張效果較為理想，且藥物局部釋放，全身副反應(yīng)較為少見[11]。信必可是含有布地奈德以及福莫特羅粉的吸入劑，本次研究的創(chuàng)新性在于首次探討了信必可在CVA中的臨床應(yīng)用效果，并評估了血清hs-CRP、IL-4、TNF-α等細(xì)胞炎癥因子的改變，進(jìn)而有利于進(jìn)一步揭示信必可的作用機制。

本次研究發(fā)現(xiàn)，觀察組采用信必可治療后CVA患者的夜間咳嗽以及白天咳嗽癥狀明顯改善，日間、夜間咳嗽癥狀積分與本組治療前比較均顯著的降低，且觀察組的相關(guān)咳嗽評分的下降更為明顯，觀察組的夜間咳嗽癥狀積分可下降至1.09±0.32左右，提示聯(lián)合信必可治療可以進(jìn)一步改善沙丁胺醇、白三烯受體拮抗劑的治療效果。 可秋萍等[12-13]學(xué)者分析了67例CVA患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，孟魯司特治療CVA有效與否主要決定于患者氣道肥大細(xì)胞的激活程度，而聯(lián)合使用信必可可避免這一臨床治療缺陷，CVA患者支氣管收縮物質(zhì)的合成和釋放的抑制作用更為明顯，從而減輕平滑肌的收縮反應(yīng)，并通過抑制局部炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的肥大細(xì)胞的激活以及單核細(xì)胞的聚集，進(jìn)而緩解患者持續(xù)性夜間咳痰癥狀。血清hs-CRP、IL-4、TNF-α是促進(jìn)哮喘患者以及CVA患者病情進(jìn)展的重要細(xì)胞炎癥因子，其對于巨噬細(xì)胞的激活效應(yīng)可以促進(jìn)其對于肺泡上皮細(xì)胞的損傷，加劇支氣管平滑肌的炎癥浸潤[14-15]，本次研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療后的血清血清hs-CRP、IL-4、TNF-α可出現(xiàn)不同程度的下降，且較對照組下降更為明顯，TNF-a可下降至89.36±27.70ng/mL，表明聯(lián)合信必可可顯著改善患者氣道因變應(yīng)原刺激引起的細(xì)胞和非細(xì)胞性炎癥物質(zhì)的釋放。最大用力呼氣流速(PEF)測定在支氣管哮喘(簡稱哮喘)診治與監(jiān)測中的具有重要的參考價值，PEF可以反應(yīng)小氣道的持續(xù)性痙攣表現(xiàn)，本次研究發(fā)現(xiàn)信必可組FEF25%、FEF50%、FEF75%測定值顯著的高于同期常規(guī)組患者，提示信必可可以改善CVA患者的小氣道通氣功能，F(xiàn)EF的上升有利于改善患者夜間咳嗽咳喘癥狀，并能顯著抑制動脈血氧飽和度下降導(dǎo)致的肺泡上皮的重塑。最后，本研究關(guān)注了信必可的臨床安全性問題，發(fā)現(xiàn)部分病例發(fā)生了輕度心悸、頭昏，但不良反應(yīng)均較輕微，未影響治療，自行緩解。

綜上所述，信必可輔助治療CVA患者能夠更加顯著的改善患者的咳嗽情況，降低血清hs-CRP、IL-4、TNF-α等細(xì)胞炎癥因子水平，并進(jìn)一步改善患者的小氣道通氣功能，臨床安全性較高，具有重要的臨床應(yīng)用價值。

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Efficacy of Symbicort in treatment of CVA patients and its effect on cytokine levels and small airway function

XUDong-hui,QIUZhong-min,XUXiang-huai

DepartmentofRespiratoryMedicine,TongjiHospitalAffiliatedtoTongjiUniversityofShanghai,Shanghai201600,China

Objective To explore the effect of Symbicort in treatment of CVA patients and its effect on cytokine levels and small airway function. Methods The clinical data of 98 CAV patients from April to December 2015 were retrospectively analyzed, including 50 cases given conventional treatment (the conventional group) and 48 cases given Symbicort adjuvant therapy (the Symbicort group). Results Before treatment, there was no significant difference in nighttime cough symptom score, cytokines, EOS count, and small airway function between the two groups (P>0.05). After treatment, nighttime cough symptom score, serum hs-CRP, IL-4, TNF-α and EOS count were significantly lower in the Symbicort group than in the conventional group (P<0.05). The levels of FEF25%, FEF50% and FEF75% were significantly higher in the Symbicort group than in the conventional group (P<0.05). Conclusion Symbicort adjuvant treatment for CVA patients can improve their cough situation, reduce inflammation levels and improve airway function.

Symbicort; cough variant asthma; cytokine; small airway function

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.01.024

201600 上海，上海市同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院呼吸內(nèi)科

2016-05-20]