口服利奈唑胺在治療耐藥結(jié)核中療效及安全性臨床觀察

楊克西 王建東

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口服利奈唑胺在治療耐藥結(jié)核中療效及安全性臨床觀察

楊克西1王建東2

目的 對口服利奈唑胺在治療耐藥結(jié)核病中療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評估。方法 將我院收治的45例耐多藥結(jié)核病/廣泛耐藥結(jié)核病患者隨機(jī)分為對照組(共27例)實(shí)驗(yàn)組(共18例),對照組給予多藥聯(lián)合化療，而實(shí)驗(yàn)組在對照組多藥聯(lián)合化療基礎(chǔ)上加用利奈唑胺片口服，排除非醫(yī)療因素干擾中斷治療及因藥物副作用不能耐受的患者，實(shí)驗(yàn)組加用利奈唑胺口服至少10個(gè)月，如治療過程因不良反應(yīng)出現(xiàn)利奈唑胺減量，則治療時(shí)間延長到16個(gè)月。對比兩組患者臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組患者臨床病癥改善情況、空洞閉合率以及痰菌轉(zhuǎn)陰率均較對照組有明顯提高,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),實(shí)驗(yàn)組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高于多藥聯(lián)合對照組，差異有顯著性(P<0.05)。結(jié)論 口服利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病臨床療效顯著, 配合減量及支持治療后不良反應(yīng)可控,值得臨床推廣。

利奈唑胺；耐多藥結(jié)核??；廣泛耐藥結(jié)核病；臨床療效；安全性

MDR-TB/XDR-TB的不斷增加迫切需要新的治療策略和新的抗結(jié)核藥物。WHO將所有抗結(jié)核藥物分為一線藥物(更有效)，二線藥物(有效性差一點(diǎn)，毒副作用較多，并需要更長的持續(xù)治療時(shí)間)以及額外的強(qiáng)化治療藥物(使用取決于藥物的個(gè)體療效和患者的耐受性)，根據(jù)不同的病情及菌株選擇不同的抗結(jié)核治療組合。推薦的MDR-TB/XDR-TB治療分為2個(gè)階段：強(qiáng)化治療階段和維持治療階段。在強(qiáng)化治療階段，持續(xù)8個(gè)月，至少應(yīng)有四種類型的藥物聯(lián)用：靜脈用抗結(jié)核藥物、氟喹諾酮類、口服抗結(jié)核藥物和一個(gè)額外的強(qiáng)化藥物。在維持治療階段，停止靜脈用藥，其余的口服用藥應(yīng)持續(xù)12個(gè)月以上直至痰菌培養(yǎng)陰性[2-3]。

利奈唑胺(linezolid, LZD)作為新型惡唑烷酮類抗菌藥物，主要用于耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌以及耐萬古霉素的屎腸球菌所引起的感染，常作為不能耐受萬古霉素的一種替代藥物。在該藥的使用過程當(dāng)中，人們發(fā)現(xiàn)其具有良好的抗結(jié)核分枝桿菌作用，對MDR-TB/XDR-TB也存在有較強(qiáng)的抗菌活性[4]。目前國內(nèi)外少量用于MDR-TB/XDR-TB的病案報(bào)道，多于靜脈使用劑型，鑒于結(jié)核治療的長期性，很多患者無法接受長期的住院治療，因?yàn)?，我們總結(jié)探索了LZD口服劑型在治療MDR-TB/XDR-TB中的療效以及長期口服的安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、入組患者的臨床資料及入選/篩除標(biāo)準(zhǔn)

在我院從2013年8月至2016年2月收治所有MDR-TB/XDR-TB病例中入組45例患者，占同期收治肺結(jié)核患者總數(shù)約10%。男31例，女14例。年齡18-79歲，平均43.5±5.6歲。初治5例，復(fù)治48例。其中患者院外聯(lián)合用藥最多達(dá)8種以上，治療均失敗，病史最短僅4月余，最長超過45年，平均為7.5±1.1年。將其分為加用LZD口服的實(shí)驗(yàn)組(18例)和普通多藥聯(lián)合治療的對照組(27例)，兩組在年齡、性別和病情分級上差異沒有顯著性。所有進(jìn)入實(shí)驗(yàn)組的患者均簽署知情同意書，且治療方案經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①肺結(jié)核患者的年齡均>18 歲的，均為自愿應(yīng)用加用LZD口服治療；②胸部CT均提示肺結(jié)核，治療前1星期內(nèi)完善痰找抗酸桿菌檢查或者者痰結(jié)核分枝桿菌菌培養(yǎng)結(jié)果均為陽性，而結(jié)核分枝桿菌菌的藥敏試驗(yàn)完全符合WHO所制訂的MDR-TB/XDR-TB診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

篩除標(biāo)準(zhǔn):①對LZD過敏; ②有嚴(yán)重的心腦血管基礎(chǔ)疾病;③存在體內(nèi)臟器功能衰竭(心臟、肺、肝臟、腎臟、血液系統(tǒng)); ④存在惡性腫瘤、HIV抗體檢測陽性的艾滋病病毒攜帶者和艾滋病患者、血糖控制不佳的糖尿病患者、有嚴(yán)重免疫缺陷疾病或長期大量口服激素的患者; ⑤妊娠或哺乳期婦女; ⑥精神疾病患者[5]。

二、治療方法

參照WHO推薦方法：對照組的多藥聯(lián)合治療采用大劑量異煙肼、吡嗪酰胺、阿米卡星/莫西沙星/卷曲霉素(三選一)的聯(lián)合治療方案，再根據(jù)每位患者的病史特點(diǎn)、治療過程、使用藥物種類/時(shí)間以及藥敏試驗(yàn)結(jié)果制訂合理的個(gè)體化治療方案。實(shí)驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加用LZD口服治療[3]。聯(lián)合LZD 口服用法：基礎(chǔ)量為600mg口服，2次/日，強(qiáng)化治療6個(gè)月后，根據(jù)患者的藥物耐受性/藥物敏感性以及患者經(jīng)濟(jì)條件，減量為600 mg口服， 1次/日。如出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板異常，凝血功能紊亂、咯血、周圍神經(jīng)病變、頑固性低氧血癥，可酌情將口服劑量減為300mg/日口服直至停藥，如無特殊，口服療程至少10個(gè)月。入院伴有咯血及痰中帶血患者應(yīng)在進(jìn)行止血治療同時(shí)繼續(xù)口服藥物，合并糖尿病或存在血糖波動(dòng)的患者應(yīng)維持血糖在正常范圍內(nèi)，必要時(shí)給予胰島素泵強(qiáng)化治療以便控制血糖。

從產(chǎn)品屬性來看，改革開放40年，圖書已成為市場經(jīng)濟(jì)的特殊商品。改革開放40年，圖書作為一種特殊商品，既保持著精神文化產(chǎn)品的固有特征，又展現(xiàn)出了一般商品的基本屬性。圖書出版在為社會(huì)創(chuàng)造精神財(cái)富，滿足人民群眾精神文化需求的基礎(chǔ)上，也為社會(huì)創(chuàng)造了物質(zhì)財(cái)富，為經(jīng)濟(jì)發(fā)展作出貢獻(xiàn)。同時(shí)，人民群眾作為圖書這一特殊商品的消費(fèi)者，不同的個(gè)性化需求反過來也刺激圖書出版的發(fā)展變革。

三、臨床及輔檢指標(biāo)觀察

在臨床癥狀方面：對照組和實(shí)驗(yàn)組在治療開始后的每周均詳細(xì)觀察記錄臨床癥狀變化。影像學(xué)方面：定期復(fù)查胸部CT并與既往胸部CT進(jìn)行對比。細(xì)菌學(xué)方面，每月應(yīng)給予完善痰找抗酸桿菌、痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)。常規(guī)檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖、凝血指標(biāo)、視力的檢查與復(fù)查。

四、療效評價(jià)

1 菌陰標(biāo)準(zhǔn)：以連續(xù)2個(gè)月以上痰找抗酸桿菌陰性，且不會(huì)再轉(zhuǎn)為痰抗酸桿菌陽性。

2 影像學(xué)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]：結(jié)核病灶變化：當(dāng)病灶吸收大于等于原病灶二分之一，提示為病灶顯著吸收；當(dāng)病灶吸收小于原病灶二分之一時(shí)，提示為病灶吸收；當(dāng)病灶無明顯變化，提示為病灶不變；當(dāng)病灶擴(kuò)大或者出現(xiàn)播散時(shí)，提示為惡化。

結(jié)核空洞變化：當(dāng)空洞閉合或消失，提示空洞閉合，提示病情治療效果明顯；當(dāng)空洞縮小大于等于原來空洞的二分之一，提示為空洞縮小，病情好轉(zhuǎn)；當(dāng)空洞縮小小于原來空洞的二分之一或者等于原來大小，提示為空洞不變，病情穩(wěn)定；當(dāng)空洞增大大于等于原空洞的二分之一時(shí)，提示為空洞增大，病情進(jìn)展。

3 病情轉(zhuǎn)歸：主要分為治療成功(或治愈)、治療失敗、治療丟失、死亡，一共4類。(參照WHO 指南)[1]

五、數(shù)據(jù)處理

結(jié) 果

一、實(shí)驗(yàn)組和對照組療效比較

入組的45例MDR-TB/XDR-TB患者均為結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)證實(shí)的病例，其中MDR-TB患者40例，均對異煙肼和利福平耐藥，XDR-TB患者5例，體外的結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果提示對異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、阿米卡星、卷曲霉素、左氧氟沙星全部耐藥。 其中加用LZD口服的實(shí)驗(yàn)組有4例XDR-TB患者，普通多藥聯(lián)合治療的對照組有1例XDR-TB患者。在實(shí)驗(yàn)組中有5例完成整個(gè)療程，其中LZD口服方式為600mg2次/日(6月)+300mg1次/日(4月)并治愈，隨訪觀察1年無復(fù)發(fā)。有4例因?yàn)長ZD不良反應(yīng)減量為300mg2次/日，并對癥處理后耐受良好，完成16個(gè)月的治療。有3例因?yàn)閲?yán)重胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)停藥，未能完成治療，5例患者治療好轉(zhuǎn)后因經(jīng)濟(jì)原因停藥后復(fù)發(fā)。僅有1例口服LZD的實(shí)驗(yàn)組患者初始治療失敗。最終統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組患者癥狀改善率、痰找抗酸桿菌轉(zhuǎn)陰率以及影像學(xué)變化均明顯優(yōu)于多藥聯(lián)合的一般對照組，兩組數(shù)據(jù)差異存在顯著性，P<0.01，(見表1)。

二、實(shí)驗(yàn)組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生率

實(shí)驗(yàn)組有12例患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，癥狀如惡心、嘔吐等，在對癥處理或減少藥量后癥狀均可緩解；9例出現(xiàn)血液學(xué)不良反應(yīng)，如輕度貧血或白細(xì)胞減少等，但發(fā)生程度輕微，未出現(xiàn)重度骨髓抑制，在給予藥物減量、輸血、升白細(xì)胞治療后癥狀均緩解。5例出現(xiàn)末梢神經(jīng)炎,給予維生素B6治療后明顯改善；6例患者治療過程中出現(xiàn)無臨床意義的凝血指標(biāo)異常；4例出現(xiàn)尿蛋白強(qiáng)陽性，在給予對癥處理后復(fù)查尿常規(guī)已消失。其中實(shí)驗(yàn)組在胃腸道反應(yīng)、末梢神經(jīng)炎、血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率增高(與對照組比較)，有差異顯著性 (P<0.05)。但在凝血指標(biāo)異常、尿蛋白強(qiáng)陽性兩項(xiàng)與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。(見表2)。

表1 對照組和實(shí)驗(yàn)組療效綜合對比(n，%)

注：與實(shí)驗(yàn)組相比，▲P<0.01

表2 實(shí)驗(yàn)組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生率對比(n，%)

注：與實(shí)驗(yàn)組相比，★P<0.01

討 論

由于缺乏強(qiáng)力有效控制耐藥結(jié)核分枝桿菌的藥物，MDR-TB/XDR-TB患者往往伴隨著較長的治療時(shí)間、較高的治療成本、較低的治愈率以及較高的死亡率。是嚴(yán)重威脅人類健康的殺手，是目前結(jié)核病防治的主要挑戰(zhàn)， 文獻(xiàn)報(bào)道MDR-TB的治療成功率只有64%，且治療方案耐受性很差。XDR-TB的治療成功率則更是降低到僅為40%。臨床迫切需要更好的對耐藥結(jié)核病的治療方案[7]。

惡唑烷酮類新型抗菌藥物L(fēng)ZD，在中國上市已有十年，臨床常用于耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)感染，美國FDA與中國的CFDA均批準(zhǔn)了LZD600mg2次/日的劑量用于治療革蘭陽性球菌感染，但其抗結(jié)核治療的療效尚未被大家所認(rèn)可。目前推薦MDR-TB可能需要1-2年的療程，在長達(dá)1年以上的用藥過程中，各種藥物不良反應(yīng)均會(huì)出現(xiàn)，也越來越得到人們重視。國內(nèi)外均有隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)證實(shí)耐多藥結(jié)核患者通過使用LZD可以提高痰抗酸桿菌轉(zhuǎn)陰率?？上驳氖荓ZD不僅對普通結(jié)核分枝桿菌敏感菌株有效，它對結(jié)核耐藥菌株也具有同等強(qiáng)大的抗菌活性。對增殖期和靜止期結(jié)核菌群均有覆蓋。體外實(shí)驗(yàn)顯示其具有極強(qiáng)的殺滅結(jié)核分枝桿菌活性，研究結(jié)果提示[8]使用LZD治療后產(chǎn)生新的MDR-TB/XDR-TB或發(fā)生結(jié)核菌株耐藥的可能性較小。國外也有半劑量(300mg/日)治療結(jié)核的報(bào)道[9]。WHO也已經(jīng)正式將LZD列為抗結(jié)核的第五組藥物。所有這些都預(yù)示了LZD應(yīng)用于抗結(jié)核治療的光明前景。然而，由于LZD作為抗結(jié)核藥物需要患者長期使用，其累積劑量相關(guān)的副作用成為該類患者遇到的特殊問題，長期使用可能有將近三分之一患者由于可逆性骨髓抑制和神經(jīng)病變、胃腸道反應(yīng)、視物模糊等毒副反應(yīng)中斷治療或者不得不減少劑量[10]。在我們的研究中，18例加用LZD口服的實(shí)驗(yàn)組MDR-TB/XDR-TB患者療程在2-16個(gè)月之間。其中有5例堅(jiān)持整個(gè)療程并獲得治愈，在隨后1年的隨訪觀察中未見復(fù)發(fā)，痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和痰抗酸染色涂片均為陰性，這說明全程足量的LZD治療于MDR-TB/XDR-TB有著較好的療效，體現(xiàn)了LZD在MDR-TB/XDR-TB治療領(lǐng)域的重要價(jià)值。即使是因?yàn)楦鞣N原因?qū)е翷ZD治療無法完成，仍取得了一些療效，僅有1例口服LZD的實(shí)驗(yàn)組患者初始治療失敗。而與普通多藥聯(lián)合治療的對照組相比，聯(lián)合LZD的實(shí)驗(yàn)組不管在痰抗酸桿菌涂片、痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)、痰菌PCR定量、空洞閉合率、病灶吸收程度均存在明顯優(yōu)勢，其在MDR-TB/XDR-TB患者中的運(yùn)用有著光明的前景。

鑒于LZD長期大劑量靜脈使用可能出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，我們認(rèn)為LZD每日兩次600mg的口服劑量可以使MDR-TB/XDR-TB患者臨床毒血癥狀明顯改善，痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間縮短，不易產(chǎn)生耐藥[11]。雖然不良反應(yīng)發(fā)生率仍較高，但較靜脈使用LZD的不良反應(yīng)發(fā)生概率已經(jīng)有所減低，只要嚴(yán)密觀察并及時(shí)給予對癥處理，一般不會(huì)對患者治療造成嚴(yán)重后果。綜合考慮，我們認(rèn)為，口服LZD可用于治療廣泛耐藥結(jié)核病，值得臨床推廣，但對于其使用劑量及療程，不良反應(yīng)的處理等仍需進(jìn)一步探索。

[1]WorldHealthOrganization.Globaltuberculosisreport2014[R].Geneva:WorldHealthOrganization,2014.

[2]VelásquezGE,BecerraMC,GelmanovaIY,etal.Improvingoutcomesformultidrug-resistanttuberculosis:aggressiveregimenspreventtreatmentfailureanddeath[J].ClinInfectDis，2014，59(1):9-15.

[3]FalzonD,JaramilloE,SchünemannHJ,etal.WHOguidelinesfortheprogrammaticmanagementofdrug-resistanttuberculosis: 2011update[S].EurRespirJ，2011，38(3):516-528.

[4]MaartensG,BensonCA.LinezolidforTreatingTuberculosis:ADelicateBalancingAct[J].Ebiomedicine，2015，2(11):1568-1569.

[5] 戴建義,蘇菲菲,黃墨荷,等.利奈唑胺治療結(jié)核病的臨床療效及安全性[J].實(shí)用藥物與臨床,2014,17(3):375-377.

[6] 梁建琴,王金河,武麗紅,等.利奈唑胺治療耐多藥肺結(jié)核的臨床觀察[J].中國臨床醫(yī)生,2014,42(10):44-47.

[7]FalzonD,JaramilloE,WaresF,etal.Universalaccesstocareformultidrug-resistanttuberculosis:ananalysisofsurveillancedata[J].LancetInfectDis，2013，13(8):690-697.

[8]RodríguezJC,CebriánL,LópezM,etal.Mutantpreventionconcentration:anewtoolforchoosingtreatmentinnontuberculousmycobacterialinfections[J].IntJAntimicrobAgents，2004，24(4):352-356.

[9]KohWJ,KwonOJ,GwakH,etal.Daily300mgdoseoflinezolidforthetreatmentofintractablemultidrug-resistantandextensivelydrug-resistanttuberculosis[J].JAntimicrobChemother，2009，64(2):388-391.

[10]ZhangX,FalagasME,VardakasKZ,etal.Systematicreviewandmeta-analysisoftheefficacyandsafetyoftherapywithlinezolidcontainingregimensinthetreatmentofmultidrug-resistantandextensivelydrug-resistanttuberculosis[J].JThoracDis，2015，7(4):603-615.

[11]LeeM,ChoSN,BarryCE3rd,etal.LinezolidforXDR-TB-FinalStudyOutcomes[J].NEnglJMed，2015，373(3):290-291.

Clinical observation of curative effect and safety of oral linezolid in treatment of multi-drug resistant tuberculosis

YANGKe-xi,WANGJian-dong

DepartmentofRespiratoryMedicine,theSecondPeople’sHospitalofYancheng,Yancheng,Jiangsu224003,China

Objective To assess the efficacy and safety of oral linezolid in treatment of multi-drug resistant tuberculosis. Methods In our hospital, 45 cases of multi-drug resistant tuberculosis/extensively drug-resistant tuberculosis patients were randomly divided into the experimental group (18 cases) and the control group (27 cases). The control group was given combined chemotherapy, and the experimental group was given linezolid oral administration based on combined chemotherapy. The experimental group were treated with oral linezolid for at least 10 months unless patients intolerance or interference by non medical factors. The additional adverse drug reaction would lead to a reduction of oral medication, and the treatment time would be prolonged to 16 months. The incidence of adverse reactions and clinical efficacy between the two groups were compared. Results Their clinical symptoms, cavity closure and sputum changes in the experimental group were superior to the control group (P<0.05), and the incidence of drug adverse reaction in the experimental group were higher than that in the control group (P<0.05). Conclusion Oral linezolid for the treatment of drug-resistant tuberculosis has a remarkable clinical efficacy. If the patient can not tolerate, reduction and support treatment can allow patients to continue to maintain, which is worthy of wide clinical promotion.

linezolid; multi-drug resistant tuberculosis; extensively drug-resistant tuberculosis; clinical efficacy; safety

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.01.008

1. 225000 江蘇 揚(yáng)州，揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系臨床醫(yī)學(xué)1301班

2. 224003 江蘇 鹽城，鹽城市第二人民醫(yī)院呼吸科

王建東，E-mail:491808223@qq.com

2016-06-03]