• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    Dravet綜合征研究新進(jìn)展

    2012-04-09 03:12:22高瑗
    河北醫(yī)藥 2012年21期
    關(guān)鍵詞:陣攣錯義鈉離子

    高瑗

    嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇(severe myoclonic epilepsy in infancy,SMEI)是一種與嬰兒期發(fā)病的癲癇性腦病,2001年國際組織命名為Dravet綜合征(dravet syndrome,DS)。DS是一種發(fā)生率1/40000 ~1/20000 的癲癇性腦?。?],男性發(fā)病率高于女性,比例為2:1,DS占3歲以下小兒癲癇7%[2]。DS是一種電壓門控鈉離子通道疾病,主要由遺傳因素引起。目前為止,SCN1A,PCDH19,GABRG2,SCN1B基因等突變可能導(dǎo)致不同類型DS。本文將對DS研究進(jìn)展進(jìn)行大致介紹。

    1 發(fā)病機(jī)制

    1.1 SCN1A基因突變是導(dǎo)致DS的主要分子機(jī)制 SCN1A基因位于2號染色體長臂2區(qū)4帶,大小為81 kb,是電壓門控鈉離子通道編碼基因中的一個[3],共26個外顯子編碼鈉離子通道α1亞單位,電壓門控鈉離子通道由1個α亞單位和2個β亞單位組成,α1亞單位由4個同源區(qū)域組成,每個區(qū)域又含有S1~S66個跨膜區(qū),S4區(qū)是電壓感受區(qū);鈉離子經(jīng)由S5和S6共同形成的門孔區(qū)從細(xì)胞膜外流入膜內(nèi)[4]。研究發(fā)現(xiàn)約75%DS患者SCN1A基因發(fā)生變異[5,6],其中至少70%患者SCN1A基因出現(xiàn)點(diǎn)突變,剩余的3% ~5%患者SCN1A基因拷貝數(shù)目變異[5-8],拷貝數(shù)目變異常涉及片段缺失,偶爾也可見片段重復(fù)[9]。發(fā)生突變的患者中,90%為新發(fā)突變;僅有10%經(jīng)遺傳獲得突變[6]:遺傳獲得的突變通常為錯義突變,SCN1A基因錯義突變患者有遺傳性癲綜合征家族史,父母通常有輕微性發(fā)熱驚厥或者無異常癥狀[10-12]。Zuberi等[9]對超過 800 例 SCN1A突變的DS患者進(jìn)行分析,結(jié)果證明50%為錯義突變,并且該錯義突變更容易影響電壓敏感性和門孔區(qū),剩余50%為截斷突變。SCN1A編碼區(qū)變異可導(dǎo)致電壓門控鈉離子通道變化,促使細(xì)胞容易興奮,小的刺激即可引起神經(jīng)細(xì)胞放電,引發(fā)癲癇。常規(guī)檢測方法顯示:DS患者SCN1A突變而其表型正常父母SCN1A未發(fā)生SCN1A基因突變,這一結(jié)果引發(fā)學(xué)者進(jìn)一步研究,發(fā)現(xiàn)許多父母為生殖細(xì)胞或體細(xì)胞嵌合體[13-15]。最近一項(xiàng)研究表明SCN1A嵌合體比之前發(fā)生率更高[11]。Depienne等[11]發(fā)現(xiàn)在177例SCN1A突變DS患者中,19例突變遺傳自父母,這19例中,有12例患者父母為為嵌合體,血液中突變細(xì)胞占0.045% ~85%,常規(guī)檢測方法無法檢測低水平嵌合,需進(jìn)行等位基因特異性分析:不同組織和器官,如精液和血液的嵌合比例不同,嵌合比例和父母發(fā)病嚴(yán)重程度存在一定關(guān)聯(lián),嵌合比例低于18%的父母不表現(xiàn)異常,然而嵌合比例高于43%的父母的患病嚴(yán)重程度隨著嵌合比例增高而增高[11]。

    1.2 其他影響DS的基因

    1.2.1 PCDH19:Depienne 等[16]對 41 個 SCN1A 突變陰性 DS患兒進(jìn)行高密度芯片檢測,發(fā)現(xiàn)一個男性患兒Xq22存在長度為1Mb片段缺失,該片段包含編碼原鈣黏蛋白的PCDH19基因,因此推測該基因可能與DS患者致病高度相關(guān)。于是Depienne等[16]又對另外73個SCN1A突變陰性DS患者PCDH19基因編碼區(qū)測序,結(jié)果顯示9種不同的突變(4種錯義突變和5種截斷突變)存在于11個DS女性患兒中;除此之外,這11個患兒為成纖維細(xì)胞嵌合體。PCDH19-DS患者與SCN1A-DS患者癥狀十分相似:早期發(fā)熱或不發(fā)熱驚厥,發(fā)育與語言能力延遲,行為異常,但是進(jìn)一步的對比顯示PCDH19-DS患者與SCN1ADS患者癥狀存在微小差異:與通常在第6個月發(fā)病的SCN1ADS患者相比,PCDH19-DS患者平均在出生后第9個月發(fā)病;PCDH19-DS患者存在較少次數(shù)的失神發(fā)作和SMEI發(fā)作;少于一半(6/13)的PCDH19-DS患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài);僅一例PCDH19-DS患者對光刺激敏感。

    1.2.2 GABRG2基因:到目前為止,僅出現(xiàn)過1次與DS相關(guān)的GABRG2突變的報道。GABRG2基因編碼GABAA受體的γ-2亞單位,這個患者來自全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥(GEFS)家系,該家系中所有成員均存在GABRG2基因突變并且大部分輕微發(fā)病。因此,GABRG2很可能導(dǎo)致較輕微的DS[17]。

    1.2.3 SCN1B基因:SCN1B基因編碼電壓門控鈉離子通道β亞單位,在鈉離子門控通道動力學(xué)和鈉離子門控通道在細(xì)胞膜上的定位起著至關(guān)重要的作用。有關(guān)學(xué)者曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)一例類似DS患者存在SCN1B純合突變,但該患者并無DS患者典型癥狀,13個月時明顯的肌張力下降等現(xiàn)象,3周后死亡[18]。從分子遺傳學(xué)角度,當(dāng)患者出現(xiàn)典型DS癥狀時,應(yīng)首先SCN1A基因進(jìn)行分析,若無致病突變,則可對女性患者PSDH19基因進(jìn)行檢測。

    2 臨床特點(diǎn)

    2.1 Dravet綜合征類型 患兒通常出生時健康,發(fā)育正常;6到15個月時第1次發(fā)作,常表現(xiàn)為發(fā)熱驚厥。間歇性閃光刺激,發(fā)熱和熱水等均可刺激該病發(fā)作,主要以強(qiáng)直-陣攣或陣攣為主,可為一側(cè)性或全面性。熱性驚厥易反復(fù)發(fā)作發(fā)展為驚厥持續(xù)狀態(tài)。Oguni等[19]通過對84例SMEI/SMEB患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn):37名患兒因發(fā)熱引發(fā)第1次驚厥,75名患兒為一側(cè)或全面性強(qiáng)直-陣攣?;純?歲后逐漸發(fā)展為無熱驚厥發(fā)作頻率增高,常見類型為以下幾種:(1)陣攣性發(fā)作,表現(xiàn)為患者喪失意識,可演變?yōu)槌掷m(xù)性癲癇。(2)SMEI發(fā)作,由局部性逐漸發(fā)展為全面性,又可細(xì)分為四種類型:臉部,四肢急速抽動;高頻率肌陣攣;頭部和軀干上部等急速抽動;非癲癇性節(jié)段性肌陣攣發(fā)作。(3)不典型失神發(fā)作。(4)抑制狀態(tài):患者存在輕微意識障礙并伴有自主神經(jīng)癥狀。(5)復(fù)雜部分性發(fā)作。除上述五種驚厥發(fā)作之外還出現(xiàn)認(rèn)知延遲,行為異常等現(xiàn)象,也會出現(xiàn)極度興奮或自閉行為。

    2.2 腦電圖(EEG)特征 大多數(shù)患兒出生后第1年內(nèi)EEG顯示正常,隨著年齡增長,EEG背景異常率逐漸增加,表現(xiàn)為4-8Hz的θ波長程節(jié)律性發(fā)放,部分存在高波幅θ波或δ波活動。2歲以后,可出現(xiàn)癲癇樣放電(interictalepileptiform discharges,IEDs),廣灶性和局灶性或多灶性放電可同時出現(xiàn)在一次腦電波記錄中[20,21]。

    2.3 神經(jīng)心理影響 Wolff等[22]對20個年齡范圍在11個月到16歲的DS患者進(jìn)行長期神經(jīng)心理學(xué)研究:伴隨著自閉癥或多動癥,部分1~4歲患者精神發(fā)育明顯減慢或停滯;5~16歲患者認(rèn)知水平逐漸穩(wěn)定,但是低于正常水平;相比患者的視覺空間能力,患者的語言能力得到更好地保持。根據(jù)Griffiths的精神測量標(biāo)準(zhǔn),Chieffo等[23]對5例患者長期進(jìn)行測評,包括神經(jīng)系統(tǒng)檢查,神經(jīng)發(fā)育程度和視覺功能評估,根據(jù)不同家庭情況,每個兒童測評周期為6~8個月,其中4例在出現(xiàn)明顯DS癥狀之前即進(jìn)行隨訪,這4例患者在認(rèn)知能力下降之前視覺空間能力已經(jīng)收到損害,視覺空間能力的損害似乎預(yù)示著認(rèn)知能力的下降并可提供有用的預(yù)后信息[23]。

    2.4 實(shí)驗(yàn)室與影像學(xué)檢查 相關(guān)學(xué)者對患兒進(jìn)行尿和(或)血代謝篩查,結(jié)果分析正常[20,21]。MRI:Striano 等[24]對 58 名 DS患者進(jìn)行MRI檢查:患者顯示異常13例(22.4%);心室擴(kuò)大3例;海馬硬化1例;局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良1例;大腦皮質(zhì)萎縮8例,這8例中有3個伴有心室異常,1例伴有小腦萎縮,1例伴有腦白質(zhì)高信號?;蛐?表型分析表明異常MRI結(jié)果更容易發(fā)生在SCN1A突變陰性DS患者中(9/23;39.1%)。

    3 治療及預(yù)后

    有關(guān)學(xué)者曾研究使用癲癇單藥進(jìn)行治療,10例添加拉莫三嗪,14例添加卡馬西平,患兒發(fā)作加重。聯(lián)合使用多種抗癲癇藥物,患兒病情均未得到完全控制。目前為止,除抗癲癇藥物使用外,也可參考其他幾種方法。

    3.1 生酮飲食治療(ketogenic diet,KD)KD與抗癲癇藥物可共同作用于難治愈癲癇,食物中碳水化合物與蛋白質(zhì)比例約為4∶1~3∶1。Caraballo等[25]于 1990 至 2004 年對52 例 DS患者進(jìn)行治療,其中20例接受抗癲癇藥物與KD聯(lián)合治療,接受生酮飲食療法之前,每例患者至少有一種類型發(fā)作:5個患者有2種類型發(fā)作,13個患者有3中類型發(fā)作,2個患者有不止3種發(fā)作。13個(65%)患者仍然堅持該療法1年以上:2個(15%)患者在此期間沒有發(fā)作;8個(61.7%)患兒發(fā)作頻率降低75%~99%,3例患兒發(fā)作頻率降低50% ~74%??偟膩碚f,77%的患兒發(fā)作頻率降低至少75%。此外,生酮療法與性別,年齡無關(guān)。KD的根本作用在于酮體可改變體內(nèi)PH值,使細(xì)胞丟失大量水分,腦內(nèi)γ-氨基丁酸含量升高,使大腦異常放電減少。生酮治療結(jié)合托吡酯對于難治性癲癇有較明顯療效,但需警惕有代謝性酸中毒危險。

    3.2 二氧苯庚醇(Stiripentol)Inoue等[26]按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)用二氧苯庚醇對23名DS患者進(jìn)行治療,在治療早期,14例患者全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作頻率降低至少50%。治療后期,6例患者癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作頻率降低,10例患者抽搐時間減短,3例患者清醒狀態(tài)下發(fā)作次數(shù)減少,4名患者較之前的異常行為和認(rèn)知延遲得到很大改善]。此外經(jīng)報道,迷走神經(jīng)刺激術(shù),丘腦前核深部刺激術(shù)以及靜脈注射免疫球蛋白等方法均對DS患者不同程度作用。

    DS預(yù)后差,幾乎所有患兒盡可出現(xiàn)認(rèn)知損害,一半患兒智力受到嚴(yán)重?fù)p傷,但4歲后不再嚴(yán)重,許多DS患者隨著年齡增長行走出現(xiàn)障礙,約15%的病死率發(fā)生在成年時期:死因包括癲癇突然發(fā)作,伴隨著癲癇持續(xù)狀態(tài)的器官衰竭等因此高效抗癲癇藥物的研發(fā)及基因治療極為迫切。

    1 Hurst DL.Epidemiology of severe myoclonic epilepsy of infancy.Epilepsia,1990,31:397-400.

    2 Claes L,Celulemans B,Audenaert D,et al.De novo SCN1A mutations are a major cause of severe myoclonic epilepsy of infancy.Hum Mutat,2003,21:615-621.

    3 Malo MS,Blanchard BJ,Andresen JM,et al.Localization of a putative human brain sodium channel gene(SCN1A)to chromosome band 2q24.Cytogenet Cell Genet,1994,67:178-186.

    4 Meisler MH,Jennifer AK.Sodium channel mutations in epilepsy and other neurological disorders.J Clin Invest,2005,11:2010-2017.

    5 Fukuma G,Oquni H,Shirasaka Y,et al.Mutations of neuronal voltage-gated Na+channel alpha 1 subunit gene SCN1A in core severe myoclonic epilepsy in infancy(SMEI)and in borderline SMEI(SMEB).Epilepsia,2004,45:140-148.

    6 Mulley JC,Nelson P,Guerrero S,et al.A new molecular mechanism for severe myoclonic epilepsy of infancy:exonic deletions in SCN1A.Neurology,2006,67:1094-1095.

    7 Suls A,Claeys KG,Goossens D,et al.Microdeletions involving the SCN1A genemaybecommoninSCN1A-mutation-negativeSMEI patients.Human Mutation,2006,27:914-920.

    8 Marini C,Scheffer IE,Nabbout R,et al.SCN1A duplications and deletions detected in Dravet syndrome:implications for molecular diagnosis.Epilepsia,2009,50:1670-1378.

    9 Zuberi SM,Brunklaus A,Birchi R,et al.Genotype-phenotype associations in SCN1A-related epilepsies.Neurology,2011,76:594-600.

    10 Harkin LA,McMahon JM,Iona X,et al.The spectrum of SCN1A-related infantile epileptic encephalopathies.Brain,2007,130:843-852.

    11 Depienne C,Trouillard O,Gourfinkel-An I,et al.Mechanisms for variable expressivity of inherited SCN1A mutations causing Dravet syndrome.J Med Genet,2010,47:404-410.

    12 Nabbout R,Gennaro E,Dalla Bernardina B,et al.Spectrum of SCN1A mutations in severe myoclonic epilepsy of infancy.Neurology,2003,60:1961-1967.

    13 Morimoto M,Mazaki E,Nishimura A,et al.SCN1A mutation mosaicism in a family with severe myoclonic epilepsy in infancy.Epilepsia,2006,47:1732-1736.

    14 Gennaro E,Santorelli FM,Bertini E,et al.Somatic and germline mosaicisms in Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy.Biochemical and Biophysical Research Communications,2006,341:489-493.

    15 Marini C,Mei D,Helen Cross J,et al.Mosaic SCN1A mutation in famil-ial severe myoclonic epilepsy of infancy.Epilepsia,2006,47:1737-1740.

    16 Depienne C,Bouteiller D,Keren B,et al.Sporadic infantile epileptic encephalopathy caused by mutations in PCDH19 resembles Dravet syndrome but mainly affects females.PLos Genet,2009,5:p.e1000381.

    17 Harkin LA,Bowser DN,Leane M,et al.Truncation of the GABAA-Receptor γ2 Subunit in a Family with Generalized Epilepsy with Febrile Seizures Plus.The American Journal of Human Genetics,2002,70:530-536.

    18 Patino GA,Claes LR,Lopez-Santiaqo LF,et al.A functional null mutation of SCN1B in a patient with Dravet syndrome.J Neurosci,2009,29:10764-10778.

    19 Oguni H,Hayashi K,Awaya Y,et al.Severe myoclonic epilepsy in infants– a review based on the Tokyo Women’s Medical University series of 84 cases.Brain and Development,2001,23:736-748.

    20 邱建敏,劉曉燕,張月華,等.Dravet綜合征臨床和腦電圖特征及演變過程.中華神經(jīng)科雜志,2010,43:712-715.

    21 張月華,孫慧慧,劉曉燕,等.嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇的臨床特征和基因突變分析.中華兒科雜志,2008,46:769-773.

    22 Wolff M,Casse-Perrot C,Dravet C.Casse-Perrot and C.Dravet,Severe myoclonic epilepsy of infants(Dravet syndrome):natural history and neuropsychological findings.Epilepsia,2006,47suppl 2:45-48.

    23 Chieffo D,Ricci D,Baranello G,et al.Early development in Dravet syndrome;visual function impairment precedes cognitive decline.Epilepsy Research,2011,9:73-79.

    24 Striano P,Mancardimm,Biancheri R,et al.Brain MRI findings in severe myoclonic epilepsy in infancy and genotype-phenotype correlations.Epilepsia,2007,48:1092-1096.

    25 Caraballo RH,Cersosimo RO,Sakr D,et al.Ketogenic diet in patients with Dravet syndrome.Epilepsia,2005,46:1539-1544.

    26 Inoue Y,Ohtsuka Y,Oquni H,et al.Stiripentol open study in Japanese patients with Dravet syndrome.Epilepsia,2009,50:2362-2368.

    猜你喜歡
    陣攣錯義鈉離子
    利用AlphaMissense準(zhǔn)確預(yù)測蛋白質(zhì)組的錯義突變
    初雪
    GJA8基因錯義突變致先天性白內(nèi)障一家系遺傳分析
    癲癇合并頸肌陣攣的臨床電生理研究
    SWAN在線鈉離子分析儀的使用及維護(hù)研究
    氫嗎啡酮預(yù)處理對依托咪酯所致肌陣攣的影響
    本刊關(guān)于國際抗癲癇聯(lián)盟更新癲癇分類系統(tǒng)的提醒
    鈉離子通道與慢性心力衰竭
    鈉離子電池負(fù)極材料研究進(jìn)展
    還原氧化石墨烯/TiO2復(fù)合材料在鈉離子電池中的電化學(xué)性能
    午夜免费男女啪啪视频观看| 成人三级黄色视频| 久久久久久久亚洲中文字幕| 人妻系列 视频| 亚洲av第一区精品v没综合| 国产精品久久久久久精品电影| 只有这里有精品99| .国产精品久久| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 精品一区二区三区视频在线| 校园人妻丝袜中文字幕| 国产成年人精品一区二区| 欧美+亚洲+日韩+国产| 久久鲁丝午夜福利片| 波多野结衣巨乳人妻| 久久久国产成人精品二区| 亚洲欧美精品综合久久99| 午夜激情福利司机影院| 亚洲国产精品成人综合色| 舔av片在线| 有码 亚洲区| 91麻豆精品激情在线观看国产| 热99在线观看视频| 12—13女人毛片做爰片一| 波野结衣二区三区在线| 嫩草影院入口| 日韩欧美精品v在线| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 高清午夜精品一区二区三区 | 日韩欧美一区二区三区在线观看| 两个人的视频大全免费| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 校园春色视频在线观看| a级毛色黄片| 精品一区二区三区视频在线| 一本久久精品| 高清日韩中文字幕在线| 久久99蜜桃精品久久| 大型黄色视频在线免费观看| 婷婷精品国产亚洲av| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 国产伦理片在线播放av一区 | 成年版毛片免费区| 国产成人freesex在线| 欧美潮喷喷水| 久久久a久久爽久久v久久| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 日本黄色片子视频| 夜夜爽天天搞| 亚洲av第一区精品v没综合| 亚洲无线在线观看| 国产亚洲91精品色在线| 亚洲综合色惰| 精华霜和精华液先用哪个| 国产极品天堂在线| 中文欧美无线码| 黄片无遮挡物在线观看| 最好的美女福利视频网| 一区二区三区高清视频在线| 身体一侧抽搐| 国产一级毛片七仙女欲春2| av在线亚洲专区| 国产精品不卡视频一区二区| 午夜精品一区二区三区免费看| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 一级av片app| 免费看日本二区| 亚洲av电影不卡..在线观看| 啦啦啦啦在线视频资源| 中出人妻视频一区二区| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 日韩高清综合在线| 青春草亚洲视频在线观看| 亚洲国产欧美人成| 五月玫瑰六月丁香| 我的女老师完整版在线观看| 国产不卡一卡二| 亚洲精品久久久久久婷婷小说 | 亚洲天堂国产精品一区在线| 中文字幕免费在线视频6| 国产v大片淫在线免费观看| 麻豆av噜噜一区二区三区| 日韩 亚洲 欧美在线| 中国美女看黄片| 国产精品久久视频播放| 国产中年淑女户外野战色| 69人妻影院| 最近中文字幕高清免费大全6| 久久久久九九精品影院| 免费观看的影片在线观看| 能在线免费看毛片的网站| 色播亚洲综合网| 国产极品精品免费视频能看的| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 日本黄色片子视频| 成年免费大片在线观看| 晚上一个人看的免费电影| 成人亚洲精品av一区二区| 欧美3d第一页| 桃色一区二区三区在线观看| 国产69精品久久久久777片| 在线免费观看不下载黄p国产| 国产麻豆成人av免费视频| 成人鲁丝片一二三区免费| 成人亚洲精品av一区二区| 国产v大片淫在线免费观看| 精品日产1卡2卡| 国产v大片淫在线免费观看| 亚洲国产精品国产精品| 九九爱精品视频在线观看| 别揉我奶头 嗯啊视频| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产日韩欧美在线精品| 成人午夜精彩视频在线观看| 看黄色毛片网站| 欧美+日韩+精品| 少妇熟女aⅴ在线视频| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国内精品美女久久久久久| av.在线天堂| 精品一区二区三区人妻视频| 亚洲精品自拍成人| 美女大奶头视频| 国内揄拍国产精品人妻在线| www.色视频.com| 国产一区亚洲一区在线观看| 日韩强制内射视频| 69人妻影院| 一本久久中文字幕| 国产精品一区www在线观看| 久久精品国产亚洲网站| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 国产综合懂色| 99精品在免费线老司机午夜| 91精品一卡2卡3卡4卡| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 黄色视频,在线免费观看| 日韩强制内射视频| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 亚洲七黄色美女视频| 高清毛片免费观看视频网站| 能在线免费观看的黄片| 麻豆乱淫一区二区| 99热这里只有精品一区| 一本精品99久久精品77| 精品人妻一区二区三区麻豆| 99热精品在线国产| 18+在线观看网站| 亚洲欧美日韩东京热| 亚洲电影在线观看av| 色哟哟哟哟哟哟| 波多野结衣高清无吗| av在线观看视频网站免费| av国产免费在线观看| 97超视频在线观看视频| 亚洲自偷自拍三级| 爱豆传媒免费全集在线观看| 国国产精品蜜臀av免费| 成年女人永久免费观看视频| 日日干狠狠操夜夜爽| 亚洲最大成人手机在线| 日本一二三区视频观看| 国产精品嫩草影院av在线观看| 精品无人区乱码1区二区| 晚上一个人看的免费电影| 久久久精品大字幕| 91狼人影院| 女同久久另类99精品国产91| 三级国产精品欧美在线观看| av在线观看视频网站免费| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 国产成人福利小说| 搡老妇女老女人老熟妇| 久久久久网色| 中文字幕免费在线视频6| 国产伦精品一区二区三区四那| 亚洲最大成人中文| 国产老妇女一区| 最好的美女福利视频网| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 欧美激情国产日韩精品一区| 99视频精品全部免费 在线| 国产亚洲欧美98| 日韩高清综合在线| 成人性生交大片免费视频hd| 人妻久久中文字幕网| 99久久精品一区二区三区| 伦理电影大哥的女人| 国产高潮美女av| 九色成人免费人妻av| 久久韩国三级中文字幕| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 十八禁国产超污无遮挡网站| 欧美人与善性xxx| 永久网站在线| 蜜臀久久99精品久久宅男| 搡女人真爽免费视频火全软件| 色哟哟·www| 免费看美女性在线毛片视频| 在线观看午夜福利视频| 午夜激情福利司机影院| 成人鲁丝片一二三区免费| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 日韩国内少妇激情av| 国内精品一区二区在线观看| 国产伦一二天堂av在线观看| 夫妻性生交免费视频一级片| 美女脱内裤让男人舔精品视频 | 欧美激情国产日韩精品一区| 成人综合一区亚洲| 日韩国内少妇激情av| 国产高清不卡午夜福利| 村上凉子中文字幕在线| 寂寞人妻少妇视频99o| 日本与韩国留学比较| 欧美日韩精品成人综合77777| 亚洲自偷自拍三级| 国产成人a∨麻豆精品| 午夜激情福利司机影院| 国产av一区在线观看免费| 欧美高清成人免费视频www| 成年版毛片免费区| 亚洲精品自拍成人| 丰满人妻一区二区三区视频av| 国产综合懂色| 看免费成人av毛片| 神马国产精品三级电影在线观看| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 欧美又色又爽又黄视频| 亚洲综合色惰| а√天堂www在线а√下载| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 亚洲成a人片在线一区二区| 国产成人a区在线观看| 久久久久久久久中文| 免费观看在线日韩| www日本黄色视频网| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 变态另类丝袜制服| 六月丁香七月| 免费看av在线观看网站| 久久人妻av系列| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 边亲边吃奶的免费视频| 中文欧美无线码| 又粗又硬又长又爽又黄的视频 | 在线免费观看不下载黄p国产| 国产精品永久免费网站| 国产成人一区二区在线| 欧美一区二区精品小视频在线| 久久这里只有精品中国| 国产黄a三级三级三级人| 97热精品久久久久久| 欧美成人免费av一区二区三区| 亚洲人成网站在线观看播放| 成年女人看的毛片在线观看| 欧美bdsm另类| av在线天堂中文字幕| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 久久99精品国语久久久| 美女黄网站色视频| 天天躁日日操中文字幕| 中文字幕免费在线视频6| 伦精品一区二区三区| 国产高潮美女av| 亚洲精品色激情综合| 久久午夜福利片| a级毛色黄片| 99热精品在线国产| 91狼人影院| 亚洲一区二区三区色噜噜| 国产不卡一卡二| 18禁在线播放成人免费| 久99久视频精品免费| av专区在线播放| 在线天堂最新版资源| 精品一区二区免费观看| 成人午夜高清在线视频| 久久久国产成人精品二区| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 日韩av不卡免费在线播放| 精品久久久久久久久av| 简卡轻食公司| 联通29元200g的流量卡| 高清午夜精品一区二区三区 | 日韩高清综合在线| 国产一级毛片在线| 亚洲成av人片在线播放无| 九草在线视频观看| av在线蜜桃| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 国产三级在线视频| 亚洲自偷自拍三级| 国产成人影院久久av| 亚洲第一电影网av| av福利片在线观看| 免费av毛片视频| 国产成人a∨麻豆精品| 极品教师在线视频| 天天一区二区日本电影三级| 亚洲真实伦在线观看| 久久久久久国产a免费观看| 精品一区二区三区视频在线| 国产日韩欧美在线精品| 身体一侧抽搐| 少妇的逼好多水| 成人av在线播放网站| 久久久精品大字幕| 免费av不卡在线播放| 久久99热这里只有精品18| 一级毛片我不卡| 精品人妻一区二区三区麻豆| 日本成人三级电影网站| 色噜噜av男人的天堂激情| a级毛片免费高清观看在线播放| 久久久久网色| 可以在线观看毛片的网站| 成人毛片a级毛片在线播放| 色哟哟·www| 精品一区二区三区视频在线| 99热6这里只有精品| 看片在线看免费视频| 男女啪啪激烈高潮av片| 欧美性猛交黑人性爽| 久久九九热精品免费| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲真实伦在线观看| 午夜亚洲福利在线播放| 亚洲精品456在线播放app| 中国美白少妇内射xxxbb| 日日啪夜夜撸| 国产视频首页在线观看| 99热这里只有是精品在线观看| kizo精华| 中文欧美无线码| 国产黄片视频在线免费观看| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产在线男女| 日本五十路高清| 99九九线精品视频在线观看视频| 韩国av在线不卡| 97超碰精品成人国产| 日韩精品有码人妻一区| 国产片特级美女逼逼视频| 人妻久久中文字幕网| 亚洲真实伦在线观看| 99久国产av精品国产电影| 九草在线视频观看| 国产一区亚洲一区在线观看| 99热这里只有精品一区| 熟女电影av网| 嫩草影院新地址| 日韩欧美国产在线观看| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 免费av毛片视频| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 日韩欧美在线乱码| 欧美bdsm另类| 一区二区三区免费毛片| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 禁无遮挡网站| 精品久久久久久久久久免费视频| 小说图片视频综合网站| 色吧在线观看| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲欧美成人精品一区二区| 欧美+亚洲+日韩+国产| 亚洲最大成人av| 亚洲欧美精品综合久久99| 国产精品.久久久| 深夜精品福利| 可以在线观看的亚洲视频| 久久久久久久久久成人| 国产伦精品一区二区三区视频9| 高清毛片免费观看视频网站| 成人午夜精彩视频在线观看| 黄片无遮挡物在线观看| 亚洲七黄色美女视频| 亚洲人成网站在线播| av天堂中文字幕网| 又粗又硬又长又爽又黄的视频 | 亚洲av成人精品一区久久| 身体一侧抽搐| 丰满乱子伦码专区| 久久精品国产亚洲网站| 色综合色国产| 美女黄网站色视频| 亚洲最大成人手机在线| 国产精品人妻久久久久久| 国产爱豆传媒在线观看| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产v大片淫在线免费观看| 亚洲经典国产精华液单| 在线免费观看的www视频| 51国产日韩欧美| 婷婷精品国产亚洲av| 九色成人免费人妻av| 99久国产av精品| 亚洲一区二区三区色噜噜| 偷拍熟女少妇极品色| 人妻久久中文字幕网| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 亚洲内射少妇av| 久久99热6这里只有精品| 九草在线视频观看| 美女黄网站色视频| 精品人妻熟女av久视频| 国产免费男女视频| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 国产精品一区www在线观看| 国产伦在线观看视频一区| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 国产精品精品国产色婷婷| 男插女下体视频免费在线播放| 国内精品久久久久精免费| 国产亚洲5aaaaa淫片| 欧美在线一区亚洲| 久久久久久久亚洲中文字幕| 男人舔奶头视频| 在线观看午夜福利视频| av专区在线播放| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 久久久久网色| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 精品一区二区免费观看| 欧美xxxx性猛交bbbb| av福利片在线观看| a级毛片a级免费在线| 亚洲第一电影网av| 村上凉子中文字幕在线| 亚洲欧美清纯卡通| 18+在线观看网站| 最新中文字幕久久久久| 欧美色视频一区免费| 亚洲最大成人中文| 综合色av麻豆| av在线老鸭窝| 国产av在哪里看| 能在线免费看毛片的网站| 久久亚洲国产成人精品v| 色吧在线观看| 性欧美人与动物交配| 亚洲电影在线观看av| а√天堂www在线а√下载| 青春草视频在线免费观看| 看非洲黑人一级黄片| 国产成人aa在线观看| 伦理电影大哥的女人| 少妇的逼好多水| 精品久久久久久成人av| 欧美精品一区二区大全| av视频在线观看入口| 联通29元200g的流量卡| 日韩中字成人| 国产人妻一区二区三区在| 亚洲在久久综合| 爱豆传媒免费全集在线观看| 久久99热6这里只有精品| 黄色日韩在线| 我要看日韩黄色一级片| 久久人妻av系列| 91aial.com中文字幕在线观看| 在现免费观看毛片| 天天一区二区日本电影三级| 精品久久国产蜜桃| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 此物有八面人人有两片| 一区二区三区免费毛片| 内射极品少妇av片p| 国国产精品蜜臀av免费| 亚洲第一电影网av| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 亚洲精品国产av成人精品| 亚洲,欧美,日韩| 久久精品影院6| 国产精品久久电影中文字幕| av在线观看视频网站免费| 亚洲欧美日韩高清专用| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 91久久精品国产一区二区三区| 高清在线视频一区二区三区 | 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 国产高清视频在线观看网站| 中出人妻视频一区二区| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | .国产精品久久| 久久久精品欧美日韩精品| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 欧美日本亚洲视频在线播放| 国产精品一区www在线观看| 欧美区成人在线视频| 成人午夜高清在线视频| 91精品一卡2卡3卡4卡| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 成人特级av手机在线观看| 中文在线观看免费www的网站| 日本色播在线视频| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 精品熟女少妇av免费看| 99国产精品一区二区蜜桃av| av在线亚洲专区| 国产一区二区激情短视频| 久久人妻av系列| 日韩制服骚丝袜av| 国产精品蜜桃在线观看 | 欧美精品国产亚洲| 国产精品久久电影中文字幕| 国产精品无大码| 可以在线观看的亚洲视频| 成年女人看的毛片在线观看| 日日摸夜夜添夜夜爱| 人人妻人人看人人澡| 国产黄a三级三级三级人| 黄色欧美视频在线观看| av免费在线看不卡| 高清毛片免费看| 欧美日韩精品成人综合77777| 国产视频内射| 大型黄色视频在线免费观看| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 午夜福利在线观看吧| 欧美不卡视频在线免费观看| 日本av手机在线免费观看| 久久久欧美国产精品| 黑人高潮一二区| 高清在线视频一区二区三区 | 赤兔流量卡办理| 国产成人精品婷婷| 久久久a久久爽久久v久久| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 国产单亲对白刺激| 中文欧美无线码| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产三级中文精品| 可以在线观看的亚洲视频| 亚洲中文字幕日韩| 色播亚洲综合网| 亚洲欧美日韩东京热| av在线天堂中文字幕| 中文字幕av在线有码专区| 国产一区二区激情短视频| 欧美潮喷喷水| 国产男人的电影天堂91| 国产高清三级在线| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 午夜精品国产一区二区电影 | 日韩视频在线欧美| www.色视频.com| 99久久人妻综合| 久久这里只有精品中国| 亚洲人成网站在线播| 一区福利在线观看| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产不卡一卡二| 亚洲av不卡在线观看| 哪个播放器可以免费观看大片| 日本免费a在线| 不卡视频在线观看欧美| 精品久久久久久久末码| 日本黄大片高清| 免费在线观看成人毛片| 五月伊人婷婷丁香| 国产在视频线在精品| 国产av不卡久久| av专区在线播放| 一级毛片久久久久久久久女| 国产免费男女视频| 校园人妻丝袜中文字幕| 天天一区二区日本电影三级| 欧美zozozo另类| 在线观看66精品国产| 精品久久久久久久末码| 久久久久久久久久久免费av| 岛国在线免费视频观看| 久久久久久久久久久免费av| 精品久久久久久久末码| 精品不卡国产一区二区三区| 午夜免费激情av| 精品一区二区三区人妻视频| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 欧美+亚洲+日韩+国产| 在线免费观看不下载黄p国产| 欧美又色又爽又黄视频| 欧美3d第一页| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 国产精品久久久久久久久免| 少妇人妻一区二区三区视频| 国产精品蜜桃在线观看 | 免费看美女性在线毛片视频| 国产伦在线观看视频一区| 日本av手机在线免费观看| 免费看光身美女| 亚洲国产精品成人综合色| 网址你懂的国产日韩在线| 99riav亚洲国产免费| 日本黄大片高清| 国产精品一区www在线观看| 亚洲精品自拍成人| 国产亚洲欧美98| 免费观看a级毛片全部| 亚洲美女搞黄在线观看| 日日撸夜夜添| 天堂网av新在线| 男女边吃奶边做爰视频| 日韩在线高清观看一区二区三区| 黄色视频,在线免费观看| 内射极品少妇av片p| 国产高清有码在线观看视频| 成年版毛片免费区| 午夜免费激情av|