惡性腫瘤患者合并侵襲性念珠菌感染的預(yù)后因素分析*

李丁 張青 白長(zhǎng)森 張文芳 鄭珊 李崢 張鵬

·臨床研究與應(yīng)用·

惡性腫瘤患者合并侵襲性念珠菌感染的預(yù)后因素分析*

李丁 張青 白長(zhǎng)森 張文芳 鄭珊 李崢 張鵬

目的：分析并探討造成惡性腫瘤患者合并侵襲性念珠菌感染的原因，為改善其預(yù)后提供理論依據(jù)。方法：回顧性分析2013年12月至2015年12月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院發(fā)生的侵襲性念珠菌感染的惡性腫瘤患者臨床資料，采用Fisher's精確概率法對(duì)預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行分析，應(yīng)用Logistic回歸分析造成不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果：共125例惡性腫瘤患者合并侵襲性念珠菌感染，主要病原菌為白色念珠菌（42.4%），非白色念珠菌中主要為光滑念珠菌（21.6%），近平滑念珠菌（16.8%）及熱帶念珠菌（10.4%），主要感染部位為腹腔（51.2%）；侵襲性念珠菌感染歸因病死率為26.4%，氮質(zhì)血癥、體腔置管（≥2根）、抗真菌治療的延遲及合并細(xì)菌性感染是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而首次念珠菌培養(yǎng)陽(yáng)性前30 d內(nèi)手術(shù)則是保護(hù)因素。結(jié)論：惡性腫瘤患者合并侵襲性念珠菌感染病死率較高，在臨床工作中應(yīng)對(duì)相應(yīng)危險(xiǎn)因素積極干預(yù)，并及時(shí)開(kāi)展抗真菌治療，改善預(yù)后。

念珠菌 侵襲性感染 惡性腫瘤 預(yù)后 危險(xiǎn)因素

侵襲性念珠菌感染已成為全球最嚴(yán)重，治療費(fèi)用最高的院內(nèi)感染性疾病之一［1-2］。在部分地區(qū)，念珠菌造成的血流感染已躍居原發(fā)性血流感染的首位，病死率超過(guò)40%［1-2］。惡性腫瘤患者作為侵襲性念珠菌感染的高危人群，合并感染后死亡率可達(dá)60%以上，分析相關(guān)預(yù)后因素有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良的患者，早期干預(yù)并改善預(yù)后，然而相關(guān)研究較少，且研究結(jié)果隨地域、人群、時(shí)間甚至研究方案的不同而變化。因此，針對(duì)不同人群的監(jiān)測(cè)分析顯得尤為重要［1］。本研究回顧性分析2013年12月至2015年12月125例合并侵襲性念珠菌感染的惡性腫瘤患者臨床資料，回顧性分析其影響預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素，旨在通過(guò)對(duì)該類(lèi)患者的生存分析，及時(shí)開(kāi)展干預(yù)，從而為改善患者的預(yù)后提供幫助。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2013年12月至2015年12月發(fā)生侵襲性念珠菌感染的惡性腫瘤患者臨床資料，通過(guò)對(duì)生存和死亡患者的各種臨床資料比較，尋找造成預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。納入標(biāo)準(zhǔn)：2013年12月至2015年12月間本院確診為合并侵襲性念珠菌感染的惡性腫瘤患者。惡性腫瘤及類(lèi)型的確定依據(jù)病理檢測(cè)結(jié)果，侵襲性念珠菌感染的確定依據(jù)微生物學(xué)檢測(cè)結(jié)果，即至少一次從患者無(wú)菌部位獲得的標(biāo)本中（血液、封閉體腔的穿刺液等）培養(yǎng)出念珠菌，或直接鏡檢發(fā)現(xiàn)孢子或菌絲；排除同一部位感染2種或以上念珠菌，以及復(fù)發(fā)性感染（確診后至少間隔1個(gè)月以上再次被確診為侵襲性念珠菌感染）。最終125例患者納入本研究。本研究通過(guò)天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且獲得被研究對(duì)象或其家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集內(nèi)容為患者相關(guān)因素，包括性別、年齡、首次念珠菌培養(yǎng)陽(yáng)性時(shí)的住院天數(shù)、是否發(fā)生腫瘤遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移、首次培養(yǎng)陽(yáng)性前后各48 h內(nèi)是否存在低蛋白血癥（血清白蛋白≤30 g/L）、氮質(zhì)血癥（血清肌酐≥133 μmol/L，＜445 μmol/L）、中性粒細(xì)胞減少（＜1.5×109/L）；治療相關(guān)因素，包括侵入性操作（完全腸外營(yíng)養(yǎng)、機(jī)械通氣及導(dǎo)管留置）、首次培養(yǎng)陽(yáng)性前30 d手術(shù)及化療史、抗真菌治療是否延遲（首次培養(yǎng)陽(yáng)性到開(kāi)始抗真菌治療＞8 h）、是否ICU入住≥3天；感染相關(guān)因素，包括感染部位、是否為非白色念珠菌感染、是否合并細(xì)菌性感染；腫瘤相關(guān)因素，即患者腫瘤類(lèi)型；統(tǒng)計(jì)侵襲性念珠菌感染的歸因病死率，歸因病死判斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)報(bào)道［3］。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)方法 嚴(yán)格按照操作規(guī)程收集標(biāo)本。血液及無(wú)菌體液標(biāo)本首先利用BACTEC FX及9120全自動(dòng)血培養(yǎng)儀，購(gòu)自美國(guó)BD公司。進(jìn)行35℃孵育監(jiān)測(cè)，陽(yáng)性結(jié)果的標(biāo)本涂片行革蘭染色鏡檢后以初級(jí)報(bào)告形式通知臨床，同時(shí)接種沙氏培養(yǎng)基，35℃孵育24～48 h；其他標(biāo)本如分泌物及組織標(biāo)本按規(guī)程接種于沙氏培養(yǎng)基，35℃24～48 h后觀察，對(duì)可疑菌落進(jìn)行革蘭染色鏡檢后以初級(jí)報(bào)告形式通知臨床。挑取沙氏培養(yǎng)基上純培養(yǎng)菌落，采用Vitek2-Compact購(gòu)自法國(guó)生物-梅里埃公司，進(jìn)行菌種鑒定。

1.2.3 質(zhì)量控制 使用白色念珠菌ATCC14053對(duì)Vitek2-Compact系統(tǒng)專(zhuān)用鑒定卡進(jìn)行質(zhì)控，每批新到及新批次的鑒定卡均進(jìn)行質(zhì)控，質(zhì)控方法與患者標(biāo)本的菌株鑒定方法一致，結(jié)果均在質(zhì)控范圍內(nèi)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Fisher's確切概率法對(duì)分類(lèi)變量進(jìn)行分析，Logistic回歸模型計(jì)算相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的OR值及95%CI。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)鑒定。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病原菌分布及感染部位

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及臨床資料收集情況，共125例合并侵襲性念珠菌感染的惡性腫瘤患者納入本次研究，白色念珠菌占所有感染菌的首位，共53株（42.4%），其次為光滑念珠菌27株（21.6%），近平滑念珠菌21株（16.8%），熱帶念珠菌13株（10.4%），無(wú)名念珠菌4株（3.2%），葡萄牙念珠菌3株（2.4%），克柔念珠菌2株（1.6%）及其他念珠菌2株（1.6%）；最常見(jiàn)感染部位為腹腔，其余依次為血液、盆腔、胸腔及膽系感染。共30例（24.0%）患者在念珠菌感染同時(shí)合并細(xì)菌性感染，包括17例腹腔感染、6例胸腔感染、5例膽系感染及2例盆腔感染；除膽系感染以光滑念珠菌為主，其它部位主要感染菌仍為白色念珠菌，造成不同部位感染的病原菌分布無(wú)顯著性差異（表1）。

表1 不同感染部位念珠菌的病原菌分布Table 1 Distribution of Candida spp.in different infection locations

2.2 患者臨床特征

125例合并侵襲性念珠菌感染的患者中，中位年齡為63（1～85）歲，其中5例＜10歲。首次培養(yǎng)陽(yáng)性時(shí)中位住院時(shí)間為22（12～56）d。不同預(yù)后患者的臨床特征，包括患者相關(guān)特征、治療相關(guān)情況、感染相關(guān)情況及腫瘤類(lèi)型（表2）。

表2 合并侵襲性念珠菌感染的惡性腫瘤患者預(yù)后相關(guān)因素分析Table 2 Characteristics associated with the prognosis of patients with candidiasis infection

2.3 侵襲性念珠菌感染歸因病死率及預(yù)后相關(guān)因素分析

125例患者中33例在首次念珠菌培養(yǎng)陽(yáng)性后30 d內(nèi)死亡，侵襲性念珠菌感染歸因病死率為26.4%；Fisher's確切概率分析發(fā)現(xiàn)，感染部位及腫瘤類(lèi)型對(duì)預(yù)后沒(méi)有顯著影響，而高齡（≥65歲）、長(zhǎng)期住院（≥30 d）、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、低蛋白血癥、氮質(zhì)血癥、中性粒細(xì)胞減少、體腔置管（≥2根）、機(jī)械通氣、手術(shù)、抗真菌治療的延遲，合并細(xì)菌性感染影響著患者的生存率（表2）；將P＜0.05的因素納入Logistic回歸方程分析，發(fā)現(xiàn)氮質(zhì)血癥、體腔置管（≥2根）、抗真菌治療的延遲、合并細(xì)菌性感染是造成預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而首次念珠菌培養(yǎng)陽(yáng)性前30 d內(nèi)手術(shù)為保護(hù)因素（表3）。

表3 侵襲性念珠菌感染預(yù)后危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析Table 3 Logistic analyses for the risk factors of invasive candidiasis prognosis

3 討論

本研究通過(guò)對(duì)125例合并侵襲性念珠菌感染的惡性腫瘤患者臨床資料進(jìn)行分析，進(jìn)一步明確了該類(lèi)感染的病原菌分布、感染部位、感染患者的性別、年齡、潛在疾病等流行病學(xué)情況，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得到造成不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為早期干預(yù)改善預(yù)后提供了理論依據(jù)。

在本研究中，造成感染的首位病原菌仍為白色念珠菌，與其他報(bào)道相似；但值得注意的是，光滑念珠菌占非白色念珠菌感染的首位，在膽系感染中甚至超過(guò)白色念珠菌的感染率，這與其他報(bào)道中近平滑念珠菌是亞洲及拉丁美洲非白色念珠菌感染的首位病原菌有所不同；有研究發(fā)現(xiàn)，光滑念珠菌感染率的上升與唑類(lèi)抗真菌藥物的使用相關(guān)，歐洲及北美地區(qū)唑類(lèi)藥物使用廣泛，其光滑念珠菌的感染率長(zhǎng)期處于較高水平，而本研究中光滑念珠菌的感染是否也與唑類(lèi)藥物使用相關(guān)，還有待于進(jìn)一步研究［1，4］。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，腹腔是最主要的感染部位，可能與上消化道尤其是胃腸道念珠菌定植較多有關(guān)。據(jù)報(bào)道，胃十二指腸中的念珠菌分離率為41%、小腸為35%、結(jié)直腸為12%，而闌尾則不足5%；本研究中胃癌是最常見(jiàn)的腫瘤類(lèi)型，相應(yīng)部位腫瘤或手術(shù)使黏膜變得脆弱易受損，病原菌容易移位，從而造成腹腔感染［5］。

本研究中念珠菌感染歸因病死率為26.4%，與其他報(bào)道相似［5-8］。通過(guò)分組研究，發(fā)現(xiàn)患者相關(guān)因素中氮質(zhì)血癥是造成預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與腎功能失代償期的抗真菌治療有關(guān)。抗真菌藥物的腎毒性會(huì)加劇患者腎功能的惡化從而導(dǎo)致不良預(yù)后，因此對(duì)該類(lèi)患者進(jìn)行抗真菌治療時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注腎功能，積極糾正氮質(zhì)血癥，提高患者生存率。

在治療相關(guān)因素中，體腔置管2根及以上患者的生存率明顯低于其他患者，是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與念珠菌在人工材料表面容易形成具侵襲性和耐藥性的生物膜特性相關(guān)，拔出導(dǎo)管使得生物膜形成減少，感染灶內(nèi)的病原菌更易被清除，因此在考慮患者發(fā)生侵襲性念珠菌感染時(shí)，應(yīng)盡早拔出或更換體腔的留置管［9］。但本研究未能證實(shí)中心靜脈導(dǎo)管的留置、拔出或更換與不良預(yù)后的相關(guān)性，而之前的報(bào)道對(duì)此與預(yù)后關(guān)系的評(píng)價(jià)也存在爭(zhēng)議。推測(cè)與感染部位相關(guān)，拔出或更換中心靜脈導(dǎo)管的受益人群最可能為導(dǎo)管相關(guān)性血流感染患者，而本研究中以腹腔感染為主［7，10］。抗真菌治療的延遲能增加念珠菌性血流感染的病死率，本研究也證實(shí)如果延遲8 h進(jìn)行抗真菌治療，將明顯增加病死率，是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近期有研究發(fā)現(xiàn)，棘白素類(lèi)藥物的使用能夠減少、延遲治療造成的死亡，使得治療時(shí)間與預(yù)后的無(wú)顯著相關(guān)性。但是，對(duì)于發(fā)生膿毒癥的患者，及時(shí)足量的抗真菌治療仍能顯著降低病死率［5，11-12］。有報(bào)道顯示，ICU入住患者相關(guān)感染病死率可高達(dá)70%以上。但在此次研究中，ICU入住超過(guò)3 d（包括3 d）的患者病死率并未增加，這可能與納入不同研究項(xiàng)目的人群不同，以及不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)ICU收入患者的病情不同有關(guān)［6］。值得注意的是，手術(shù)作為侵襲性念珠菌的易感因素之一，在本次研究中被證實(shí)為該類(lèi)疾病預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素，分析認(rèn)為這可能是由于能夠行手術(shù)治療的患者往往處于早期，尚未對(duì)機(jī)體造成嚴(yán)重傷害，出現(xiàn)侵襲性念珠菌感染后，機(jī)體能夠較好發(fā)揮抵御作用，并非手術(shù)本身改善了預(yù)后［3，9］。此外，完全腸外營(yíng)養(yǎng)作為造成侵襲性念珠菌感染的危險(xiǎn)因素，并不增加患者病死率，與不良預(yù)后無(wú)顯著相關(guān)性。

不同的感染部位及腫瘤類(lèi)型對(duì)歸因病死率無(wú)顯著影響，惡性腫瘤患者一旦發(fā)生侵襲性念珠菌感染，不論何種感染部位均存在較高的病死率，需要提高警惕。雖然有報(bào)道非白色念珠菌的毒性、耐藥性高于白色念珠菌，抗真菌治療容易失?。?3］。但本研究未發(fā)現(xiàn)非白念株菌的感染能夠增加病死率，亟需進(jìn)一步研究對(duì)此進(jìn)行確認(rèn)。合并細(xì)菌性感染是增加歸因病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與此類(lèi)感染治療困難，抗生素與抗真菌藥物的聯(lián)合使用毒性較大，容易誘導(dǎo)耐藥菌株的產(chǎn)生存在一定聯(lián)系，在治療過(guò)程中應(yīng)密切關(guān)注藥敏結(jié)果，及時(shí)調(diào)整用藥。

綜上所述，較差的身體基礎(chǔ)條件（氮質(zhì)血癥）、不當(dāng)?shù)闹委煷胧w腔置管≥2根、抗真菌治療的延遲）、合并細(xì)菌性感染均會(huì)造成不良預(yù)后。在臨床工作中應(yīng)對(duì)此積極干預(yù)，如糾正氮質(zhì)血癥、減少體腔內(nèi)置管、及時(shí)開(kāi)展有效的抗真菌治療等，為改善此類(lèi)患者的預(yù)后贏得機(jī)會(huì)。本研究亟需擴(kuò)大范圍，開(kāi)展多中心聯(lián)合研究，以減少分析中存在的偏倚，并從個(gè)體化差異及分子生物學(xué)角度進(jìn)一步探討造成不良預(yù)后的原因，旨在為臨床治療提供更多地幫助。

[1]Kullberg BJ,Arendrup MC.Invasive Candidiasis[J].N Engl J Med,2015,373(15):1445-1456.

[2]Magill SS,Edwards JR,Bamberg W,et al.Multistate point-prevalence survey of health care-associated infections[J].N Engl J Med,2014,370(13):1198-1208.

[3]Ye XR,Hu BJ,Gao XD,et al.Analysis of clinical characteristics and risk factors associated with prognosis of patients with candidemia[J].Nat Medi J China,2013,93(40):3193-3196.[葉相如,胡必杰,高曉東,等.念珠菌血癥患者臨床特點(diǎn)及預(yù)后相關(guān)因素分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2013,93(40):3193-3196.]

[4]Enochd A,Yang H,Aliyu SH,et al.The changing epidemiology of invasive fungal infections[J].Methods Mol Biol,2017,(1508):17-65.

[5]Bassetti M,Righi E,Ansaldi F,et al.A multicenter multinational study of abdominal candidiasis:epidemiology,outcomes and predictors of mortality[J].Intensive Care Med,2015,41(9):1601-1610.

[6]Weng L,Huang X,Chen L,et al.Prognostic factors for candidaemia in intensive care unit patients:a retrospective analysis[J].Singapore Med J,2016,16(1):528.

[7]Puig-asensio M,Padilla B,Garnacho-montero J,et al.Epidemiology and predictive factors for early and late mortality in Candida bloodstream infections:a population-based surveillance in Spain[J].Clin Microbiol Infect,2014,20(4):O245-O254.

[8]Li C,Wang H,Yin M,et al.The differences in the epidemiology and predictors of death between candidemia acquired in intensive care units and other hospital settings[J].Intern Med,2015,54(23):3009-3016.

[9]Gong X,Luan T,Wu X,et al.Invasive candidiasis in intensive care units in China:Risk factors and prognoses of Candida albicans and non-albicans Candida infections[J].Am J Infect Control,2016,44(5):e59-e63.

[10]Janum S,Afshari A.Central venous catheter(CVC)removal for patients of all ages with candidaemia[J].Cochrane Database Syst Rev,2016,7(7):CD011195.

[11]Tumbarello M,Posteraro B,Trecarichi EM,et al.Biofilm production by Candida species and inadequate antifungal therapy as predictors of mortality for patients with candidemia[J].J Clin Microbiol,2007,45(6):1843-1850.

[12]Skrobik Y,Laverdiere M.Why Candida sepsis should matter to ICU physicians[J].Crit Care Clin,2013,29(4):853-864.

[13]Ma CF,Li FQ,Shi LN,et al.Surveillance study of species distribution,antifungal susceptibility and mortality of nosocomial candidemia in a tertiary care hospital in China[J].BMC Infect Dis,2013,13(1):337.

Predictors for the mortality of malignant tumor patients with invasive candidiasis

Ding LI,Qing ZHANG,Changsen BAI,Wenfang ZHANG,Shan ZHENG,Zheng LI,Peng ZHANG

Department of clinical laboratory,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin,Tianjin 300060,China

Peng ZHANG;E-mail:laopang.56@163.com

Objective:To evaluate the predictors for the mortality of patients with malignant tumor and invasive candidiasis in order to contribute to the strategies of prognosis improvement.Methods:This retrospective study includes patients with malignant tumor and invasive candidiasis who were hospitalized during 2013 to 2015.Their clinical characteristics,medication treatment,types of tumor,and mortality rate were collected and analyzed.Categorical data were analyzed by the Fisher's exact test.Factors with aPvalue＜0.05 were included in the multivariate Logistic regression model to determine the independent risk factors.Results:A total of 125 patients with malignant tumor with invasive candidiasis were included.The major pathogen was still Candida albicans,which caused 42.4%of the infections,followed by Candida glabrate(21.6%),Candida parapsilosis(16.8%),and Candida tropicalis(10.4%).Abdominal candidiasis(51.2%)was the most common type of infection.The crude mortality rate for invasive candidiasis was 26.4%.Azotemia,more than two indwelling catheters,delayed antifungal treatment,and combination with bacterial infections were the independent risk factors for the death of patients with malignant tumor and invasive candidiasis as compared with the survival group.Surgery within 30 days before diagnosing candidiasis was confirmed to be a protective factor for prognosis.Conclusion:Invasive candidiasis among patients with malignant tumor induced a high mortality rate.The data on the predictors for death may be valuable in developing strategies for prognosis improvement.

Candida,invasive infections,malignant tumor,prognosis,risk factors

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.22.291

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心（天津市300060）

*本文課題受?chē)?guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：81302250，81372307）和天津醫(yī)科大學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：2016KYZQ03）資助

張鵬 laopang.56@163.com

This work was supported by National Natural Science Foundation of China(No.81302250 and 81372307)and the grants from the Tianjin Medical University(No.2016KYZQ03)

（2016-11-08收稿）

（2017-08-08修回）

（編輯：鄭莉 校對(duì)：武斌）

李丁 專(zhuān)業(yè)方向?yàn)闄z驗(yàn)醫(yī)學(xué)。

E-mail：lidingly@126.com