我國新藥創(chuàng)制探析

馮殿寶

目前，制藥業(yè)面臨新藥研發(fā)投資萎縮、新產(chǎn)品批準(zhǔn)和上市數(shù)量減少、專利期滿等問題，藥物創(chuàng)制模式正在產(chǎn)生新的變革。經(jīng)過多年的發(fā)展，我國藥物創(chuàng)制能力已有了很好的積累。面對變革的機(jī)遇，如何利用和發(fā)揮我國優(yōu)勢，突破國外大型制藥公司的壁壘，成為我國制藥業(yè)未來發(fā)展的關(guān)鍵。

一、世界藥物創(chuàng)制的發(fā)展態(tài)勢

1、新藥創(chuàng)制難度增加

近些年，新藥創(chuàng)制難度呈現(xiàn)增加趨勢，醫(yī)藥開發(fā)經(jīng)費在逐漸增加，但新藥數(shù)量卻沒有相應(yīng)增多，反而呈現(xiàn)下降趨勢。獲得批準(zhǔn)的新分子實體銷量能夠達(dá)到重磅炸彈級水平的大約為2l%，臨床成功率在過去20年里也沒有太大變化。新藥創(chuàng)制數(shù)量的減少既有管理方面加強(qiáng)的原因，也有藥物創(chuàng)制模式變化的原因。靶標(biāo)是新藥創(chuàng)制的關(guān)鍵，圍繞靶標(biāo)的新藥發(fā)現(xiàn)主要分為兩種模式：傳統(tǒng)模式和現(xiàn)代模式。傳統(tǒng)模式就是功能導(dǎo)向型模式，藥物的研發(fā)是圍繞藥物進(jìn)行，即先對藥物的作用機(jī)理進(jìn)行研究，從而尋找藥物的靶點，以此為基礎(chǔ)開發(fā)新的藥物。而目前的流行模式是靶點的導(dǎo)向模式，即先尋找和研究藥物的靶點，然后再尋找與藥靶相結(jié)合的藥物，但這幾年還沒有大量適合藥物的靶點得到確證，靶點藥物的開發(fā)面臨很大的困難?！白詈玫呐R床候選藥物是已經(jīng)上市的化合物”是目前藥物界普遍認(rèn)可的真理。在新藥研發(fā)越來越困難的狀況下，為了縮短研發(fā)周期、減少投資、提高成功率，跟隨模式或超越模式，以及在不改變框架結(jié)構(gòu)的同時改變劑型等仿制創(chuàng)新模式得到了廣泛應(yīng)用。

2、借助外力成為制藥公司創(chuàng)新的主要源泉

20世紀(jì)60年代，大部分醫(yī)藥基礎(chǔ)研究主要來自政府資助。面對新藥產(chǎn)品開發(fā)流程上有前景的候選藥物缺乏、重磅炸彈藥物面臨專利到期賴以盈利的品牌專利藥面臨仿制藥競爭等困境，大型制藥公司積極加強(qiáng)與科研院所、大學(xué)和小型科技企業(yè)的合作，積極利用公共資源的成功進(jìn)行藥物開發(fā)。大型制藥企業(yè)開始了與研究院、大學(xué)和小型科技企業(yè)，包括生物公司合作，合同外包、授權(quán)經(jīng)營、合作開發(fā)等開始成為大型制藥公司藥物開發(fā)的主要方式。同時，為了獲得更大發(fā)展空問，大型制藥公司從商業(yè)競爭的角度出發(fā)，積極尋求重組和并購，獲得技術(shù)或者市場。

3、制藥企業(yè)采取多種手段加強(qiáng)專利控制

專利對制藥業(yè)來說意味著巨大的利潤，對一個年銷售超過1O億美元的暢銷藥，每拖延一天就是300多萬；2009年全球藥品銷售額中專利藥銷售額就超過了80%。為了能爭取更長時間的市場壟斷，在新藥開發(fā)越來越困難、仿制創(chuàng)新逐漸得到關(guān)注的狀況下，制藥企業(yè)利用法律手段，采取了多種方式實施專利控制，比如通過控告生產(chǎn)通用名藥的公司侵犯專利權(quán)獲得30個月的專利延長期，使藥物在兒童身上測試得到 6個月的專利延長期，對某種暢銷藥進(jìn)行微小改動再次申請獲得新專利及FDA的批準(zhǔn)等。此外，品牌藥公司還采取申請將處方藥轉(zhuǎn)變?yōu)榉翘幩?、積極和生產(chǎn)通用名藥的公司合作等手段，拓展新渠道。

二、我國藥物創(chuàng)制的現(xiàn)狀

1、新藥創(chuàng)制實力有待加強(qiáng)

我國已經(jīng)基本形成化學(xué)藥為主、中藥為輔、生物藥為補(bǔ)充的產(chǎn)業(yè)體系結(jié)構(gòu)，建立了一批 藥物篩選技術(shù)平臺、藥效學(xué)評價及藥物代謝技術(shù)平臺、藥物安全性技術(shù)平臺、藥物臨床評技術(shù)平臺、生物技術(shù)藥物產(chǎn)品技術(shù)平臺等，藥品生產(chǎn)技術(shù)和生產(chǎn)能力、產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)管理體系已位于發(fā)展中國家前列。但藥物創(chuàng)制是一個系統(tǒng)的工程，需要多方面知識和長時間的經(jīng)驗積累。目前，國際領(lǐng)先的大型公司的數(shù)據(jù)庫都已經(jīng)積累了幾十年，有的甚至超過了百年，其中還包涵很多獨到的經(jīng)驗和技巧，不是很短時間就能掌握和熟練運用。由于新藥創(chuàng)制研發(fā)強(qiáng)度大，且新藥研制過程很長，只有某些類型的大型制藥公司才承擔(dān)。國內(nèi)制藥企業(yè)多是加工型和生產(chǎn)性企業(yè)，利潤不太高，受自身經(jīng)濟(jì)實力的限制，再加上國內(nèi)的投融資體系不健全，激勵機(jī)制不夠等諸多原因，多數(shù)企業(yè)都不愿涉足新藥創(chuàng)制領(lǐng)域。我國大部分醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)投入比重處于非常低的水平，制藥企業(yè)在研發(fā)人員配置上也存在一定問題。這些原因直接導(dǎo)致我國新藥創(chuàng)制數(shù)量不夠。

2、企業(yè)對專利關(guān)注度不夠

改革開放以來，為了進(jìn)一步促進(jìn)醫(yī)藥創(chuàng)新，我國先后出臺了許多知識產(chǎn)權(quán)法律和行政法規(guī)，有效地保護(hù)了藥物開發(fā)的知識產(chǎn)權(quán)，在一定程度上制止了藥品研發(fā)和生產(chǎn)中的低水平重復(fù)。從目前的現(xiàn)狀來看，我國制藥企業(yè)對專利的利用還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，企業(yè)還沒有成為醫(yī)藥專利申請的領(lǐng)先者。企業(yè)對專利的利用還不成熟，尤其在應(yīng)對國外企業(yè)的專利方面基本處于守勢，對公知技術(shù)和專利保護(hù)點分辨能力不夠，不能通過構(gòu)建專利網(wǎng)對產(chǎn)品和技術(shù)進(jìn)行多層次保護(hù)。人員配備還不夠，我國90%以上的制藥企業(yè)沒有專門的專利略研究門和專門的人才，即使已成立知識產(chǎn)權(quán)部門的企業(yè)，其知識產(chǎn)權(quán)人員配備也比較少。

三、我國新藥創(chuàng)制建議

中國是全球增長最快的醫(yī)藥市場。在巨大利潤的吸引下，越來越多的跨國公司通過在中國組建研發(fā)中心、并購中國企業(yè)或者與中國的制藥公司合作等方式，積極開拓國內(nèi)市場。我國具有一定實力的制藥企業(yè)也開始加大藥物創(chuàng)制力度。但藥物創(chuàng)新是資金、技術(shù)和人才密集型的活動，我國在目前的狀況下，既要積極加強(qiáng)技術(shù)開發(fā)，也要學(xué)會充分利用各種國際規(guī)則，積極開拓國內(nèi)資源，開展藥物創(chuàng)新工作。

1、主動尋找各種信息資源

新藥開發(fā)需要大量的數(shù)據(jù)信息，在目前的狀況下，我國要試著開發(fā)各種路徑，開藥物信息渠道。想辦法收集被國外大型制藥企業(yè)放棄的臨床候選藥物或靶點的陰性數(shù)據(jù)，補(bǔ)充國的新藥開發(fā)信息；結(jié)合我國目前的優(yōu)勢，包括病理資源、基因組和蛋白質(zhì)組研究、臨床病例豐富等優(yōu)勢，積極尋找新信息；利用我國中醫(yī)藥優(yōu)勢，包括古方和現(xiàn)代復(fù)方等，通過分析有效成分等，引導(dǎo)我國新藥開發(fā)。

2、加強(qiáng)藥物專利的學(xué)習(xí)和利用

在進(jìn)行藥物研發(fā)時進(jìn)行全面的專利檢索，盡量避開已有專利；對已存在的專利，可對其進(jìn)行詳細(xì)研究并進(jìn)行改進(jìn)，產(chǎn)生外圍或者從屬專利；對已形成壁壘的專利，可通過合法手段， 包括購買專利、使用在中國沒有專利或者已經(jīng)過期的專利、省略專利求中某些實質(zhì)性的必要技術(shù)特征來規(guī)避專利侵權(quán)等手段，盡量加以利用。要盡快形成專利，對自主開發(fā)的藥物要盡快形成專利群?？赏ㄟ^產(chǎn)業(yè)技術(shù)聯(lián)盟等手段實施專利共享。積極主動地采取專利戰(zhàn)，為企業(yè)的發(fā)展提供新的路徑。

3、積極引導(dǎo)企業(yè)和社會資源參與新藥創(chuàng)制

在進(jìn)行藥 物創(chuàng)制的時候，可以考慮采取如下模式。打破改變傳統(tǒng)的線性科研驅(qū)動思維，建立科研、生產(chǎn)、銷售的一體化模式，將產(chǎn)業(yè)層面 對科研活動的參與提前到實驗室階段，使產(chǎn)品從 立項就成為科研開發(fā)的最終目的，提高企業(yè)的參與度。積極引導(dǎo)各種資金，尤其是伴 隨著長三角、環(huán)渤海、珠三角醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)區(qū)域集聚的形成，通化醫(yī)藥城、上海張江藥谷、北大生物城、廣州國際生物島等醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集群園區(qū)的出現(xiàn)，政府可考慮在這些產(chǎn)業(yè)集聚區(qū)內(nèi)搭 建融資平臺，發(fā)展專業(yè)化的投資，積極引導(dǎo)醫(yī)藥企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)和大專院校，利用合資合作、技術(shù)轉(zhuǎn)讓，以有形資產(chǎn)、無形資產(chǎn)入股等各種創(chuàng)新資源進(jìn)行相互對接。endprint