精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床部署：頂層架構(gòu)設(shè)計(jì)及關(guān)鍵信息技術(shù)

王 宇，王心慰，劉 爽，楊之輝，朱衛(wèi)國(guó)，弓孟春

·精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)·

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床部署：頂層架構(gòu)設(shè)計(jì)及關(guān)鍵信息技術(shù)

王 宇，王心慰，劉 爽，楊之輝，朱衛(wèi)國(guó)，弓孟春

隨著世界范圍內(nèi)研究者對(duì)多維度信息融合分析投入越來(lái)越多的關(guān)注，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)成為一種全新的醫(yī)學(xué)模式。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心是通過(guò)多維度信息分析患者的個(gè)體差異以達(dá)到精準(zhǔn)預(yù)防、精準(zhǔn)治療的目的。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì)在于借助新的生物學(xué)技術(shù)及信息技術(shù)，將基因組信息整合入臨床實(shí)踐，提供臨床決策支持，以實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的發(fā)病機(jī)制、分型等進(jìn)行全新的探索和詮釋。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵技術(shù)包括疾病亞型分組技術(shù)、臨床決策支持系統(tǒng)、電子病歷的改版升級(jí)、倫理學(xué)挑戰(zhàn)及知情同意管理、術(shù)語(yǔ)控制與本體開(kāi)發(fā)及全表型組關(guān)聯(lián)分析技術(shù)等。作者旨在結(jié)合全球范圍內(nèi)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)取得的進(jìn)展對(duì)中國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床部署進(jìn)行規(guī)劃，以提高疾病的治愈率，改善患者的預(yù)后及生活質(zhì)量，提升國(guó)民健康水平。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)；臨床決策支持；基因組學(xué)；全表型組關(guān)聯(lián)分析

2016年是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(precision medicine)迅速發(fā)展的一年，隨著中國(guó)、美國(guó)以及歐洲各國(guó)大規(guī)模精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的立項(xiàng)和開(kāi)展，人類對(duì)于健康和疾病相關(guān)的多維度信息的采集、融合、分析、解讀等投入了前所未有的關(guān)注。表型組(phenome)、暴露組(exposome)、影像組(radiome)等更多的信息維度陸續(xù)進(jìn)入研究及臨床應(yīng)用領(lǐng)域，使得臨床醫(yī)學(xué)進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代。多維度的組學(xué)數(shù)據(jù)大大豐富了臨床數(shù)據(jù)的內(nèi)容，同時(shí)也增加了將各種組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行采集、整合、分析及釋讀的難度[1]。這些科研與臨床切實(shí)的需求奠定了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)相關(guān)的醫(yī)療信息技術(shù)(healthcare informatics technologies，HIT)研究與產(chǎn)業(yè)發(fā)展的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

1 HIT是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床部署的核心要素

大規(guī)模生物數(shù)據(jù)庫(kù)和應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)進(jìn)行的大數(shù)據(jù)分析都極大地豐富了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念[2]。醫(yī)療健康信息技術(shù)將信息技術(shù)應(yīng)用于健康及醫(yī)療領(lǐng)域，通過(guò)信息數(shù)字化及數(shù)據(jù)運(yùn)算技術(shù)的處理，支撐醫(yī)療健康信息的管理、整合、分析以及信息交互、共享。

1.1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)知識(shí)體系超過(guò)個(gè)體的知識(shí)承載能力范圍 當(dāng)前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究均以組學(xué)信息作為基礎(chǔ)。組學(xué)信息是指組成生命體結(jié)構(gòu)和功能的多種生物標(biāo)志物，反映基因組信息經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄、翻譯，最終表達(dá)為蛋白質(zhì)水平的過(guò)程[3]。將基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白組學(xué)的多維度組學(xué)信息綜合起來(lái)，對(duì)于解析病理生理過(guò)程和后續(xù)的臨床診斷、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等應(yīng)用都十分重要[4]。

大量組學(xué)信息整合形成龐大和復(fù)雜的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)知識(shí)體系。這樣的知識(shí)體系擁有多維度的醫(yī)學(xué)知識(shí)類別，多層次的醫(yī)學(xué)信息深度，立體的醫(yī)學(xué)知識(shí)脈絡(luò)，以及錯(cuò)綜復(fù)雜的知識(shí)架構(gòu)，其范疇和復(fù)雜程度遠(yuǎn)超傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)知識(shí)體系對(duì)個(gè)體知識(shí)承載的能力范圍。利用健康醫(yī)療信息學(xué)技術(shù)，可以幫助臨床醫(yī)生梳理和管理醫(yī)學(xué)知識(shí)體系，使得精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)真正實(shí)現(xiàn)在臨床實(shí)踐中的部署。

1.2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的知識(shí)更新速度超出了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育的處理能力 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)最終目的是在疾病預(yù)防、診斷與治療的過(guò)程中為醫(yī)生提供決策支持，因此對(duì)知識(shí)的準(zhǔn)確性及時(shí)效性要求很高，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)模式對(duì)于醫(yī)學(xué)知識(shí)的處理能力。一方面需要持續(xù)地對(duì)現(xiàn)有研究成果和知識(shí)的準(zhǔn)確性、可重復(fù)性進(jìn)行評(píng)估；另一方面只有保證新知識(shí)傳遞的時(shí)效性，才能及時(shí)提供更精準(zhǔn)的決策支持。面對(duì)這些挑戰(zhàn)，通過(guò)HIT，能夠迅速捕獲最新的來(lái)自數(shù)據(jù)源的信息，及時(shí)匯總成新的知識(shí)體系。同時(shí)，需要借助HIT建立成熟的評(píng)估體系，對(duì)知識(shí)的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性作出正確評(píng)估，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床部署提供支持。

1.3 數(shù)據(jù)的豐度和廣度決定了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的高度 測(cè)序技術(shù)作為HIT的主要手段之一，其迅速發(fā)展使得醫(yī)生可以方便獲得基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組等組學(xué)信息，結(jié)合代謝組、表型組與暴露組，使得臨床數(shù)據(jù)的廣度達(dá)到了一個(gè)新高度[1]。同時(shí)生物技術(shù)手段的進(jìn)步，又在不同的組學(xué)范疇內(nèi)產(chǎn)生了大量的有效信息，極大地提高了數(shù)據(jù)的豐度。例如Klonoff[3]的研究已經(jīng)識(shí)別出超過(guò)50個(gè)會(huì)增加患1型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的基因位點(diǎn)；而2型糖尿病則受到包括環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)、表觀遺傳修飾、子宮內(nèi)環(huán)境等多因素的影響，以及包含16個(gè)染色體上57個(gè)基因的136種單核苷酸多態(tài)性的基因調(diào)控。這樣建立在一定豐度和廣度的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，才可以進(jìn)一步針對(duì)個(gè)體進(jìn)行醫(yī)學(xué)評(píng)估，使精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)達(dá)到更高的水平。

2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)信息學(xué)的技術(shù)體系

2.1 疾病亞型分組技術(shù) 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是為了對(duì)患者進(jìn)行更精準(zhǔn)的分型，以達(dá)到解釋疾病表現(xiàn)及之后的各種變異的目的[1]。對(duì)于患者相似性研究這一領(lǐng)域，疾病亞型分組技術(shù)進(jìn)一步的研究方向涵蓋計(jì)算技術(shù)輔助的表型化[5-6]，在多個(gè)異質(zhì)性數(shù)據(jù)源的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上進(jìn)行生物標(biāo)志物發(fā)掘、評(píng)估臨床可干預(yù)性和可用性的框架體系。相應(yīng)的，亞表型化的方法學(xué)層面繼續(xù)推進(jìn)，包括解析高維度數(shù)據(jù)、整合不同類型數(shù)據(jù)以及模擬跨越多重時(shí)間及空間的疾病發(fā)展[7]。通過(guò)疾病亞型分組技術(shù)，可以利用患者診斷、治療和健康結(jié)果的大量信息來(lái)識(shí)別疾病診斷和預(yù)后相似的患者，然后根據(jù)相似患者的現(xiàn)有知識(shí)和數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)每名新患者的治療及用藥計(jì)劃，以此達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的個(gè)體化目的。

2.2 基于組學(xué)數(shù)據(jù)的臨床決策支持系統(tǒng) 隨著數(shù)據(jù)量呈指數(shù)增長(zhǎng)，數(shù)據(jù)更新速度持續(xù)增加，已超出某一特定領(lǐng)域內(nèi)人類所掌握常見(jiàn)及罕見(jiàn)的治療相關(guān)分子生物學(xué)類型范圍，因此精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)需要依賴計(jì)算機(jī)驅(qū)動(dòng)的臨床決策支持系統(tǒng)(clinical decision support system，CDSS)來(lái)滿足相關(guān)知識(shí)迅速及時(shí)地傳遞和使用[8]。這一環(huán)節(jié)的構(gòu)建牽扯到很多類型的醫(yī)療數(shù)據(jù)收集、基因型-表型-藥物等多重?cái)?shù)據(jù)對(duì)應(yīng)關(guān)系的構(gòu)建、用于真實(shí)情境的臨床決策工具的開(kāi)發(fā)等[9]。以此為基礎(chǔ)，CDSS與患者個(gè)體的數(shù)據(jù)聯(lián)系在一起，為診療過(guò)程的各個(gè)環(huán)節(jié)提供可干預(yù)的信息[10]，有助于個(gè)性化的患者護(hù)理及精確醫(yī)學(xué)的實(shí)現(xiàn)。

2.3 電子病歷的擴(kuò)展更新 當(dāng)前電子健康檔案/電子病歷(electronic health record/electronic medical record，EHR/EMR)的結(jié)構(gòu)不夠完善，無(wú)法對(duì)疾病的信息進(jìn)行全面提取和研究[11]；且存在大量非結(jié)構(gòu)化信息，難以對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行融合分析以獲得新知識(shí)。因此，擴(kuò)展更新現(xiàn)有的EHR/EMR系統(tǒng)架構(gòu)刻不容緩?；跇?biāo)準(zhǔn)的編程接口是EHR/EMR系統(tǒng)的必要部分，可以有效整合外部數(shù)據(jù)及知識(shí)庫(kù)還需要開(kāi)發(fā)一種特定工具，以支持特定工作流程、新的分析、數(shù)據(jù)可視化以及數(shù)據(jù)集成匯總。通過(guò)EHR/EMR將下一代CDSS與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)知識(shí)庫(kù)聯(lián)系起來(lái)，可提供基于基因組的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、預(yù)后評(píng)估，并可以為特定臨床部分的藥物劑量提供建議[12]。因此，擴(kuò)展現(xiàn)有的EHR/EMR系統(tǒng)架構(gòu)，適當(dāng)整合和更新多層次數(shù)據(jù)類型，將有益于各部門(mén)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)時(shí)捕獲可共享的數(shù)據(jù)，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床部署鋪平道路。

2.4 倫理學(xué)挑戰(zhàn)及知情同意管理 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)為醫(yī)療健康領(lǐng)域帶來(lái)的革新有目共睹，但其帶來(lái)的挑戰(zhàn)也不容忽視?；驒z測(cè)是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診斷中的重要步驟。為了讓精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床部署順利落地，需要建立一個(gè)完善的、針對(duì)組學(xué)信息的倫理學(xué)架構(gòu)，即“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)(presision medicine ethics)”[13]。知情同意是支撐精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)架構(gòu)一個(gè)重要的核心內(nèi)容。目前階段，由于尚未建立一個(gè)中文的基礎(chǔ)知識(shí)庫(kù)，表型信息與基因信息之間缺乏準(zhǔn)確的關(guān)系闡述，使得知情同意中“充分的知情”很難考量。因此，為了推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在臨床診療中的應(yīng)用，解決倫理學(xué)問(wèn)題、建立中文的基礎(chǔ)知識(shí)庫(kù)進(jìn)行知情同意管理迫在眉睫[14]。

2.5 術(shù)語(yǔ)控制與本體開(kāi)發(fā) 目前，中國(guó)的病歷基本已實(shí)現(xiàn)電子化。但不同醫(yī)院使用的醫(yī)院信息系統(tǒng)不盡相同，同一類別的數(shù)據(jù)展現(xiàn)形式多樣化；同時(shí)，EHR/EMR的結(jié)構(gòu)化程度很低，大量臨床信息以自由文本形式儲(chǔ)存，阻礙了醫(yī)療信息的互聯(lián)互通。目前國(guó)內(nèi)醫(yī)院信息系統(tǒng)主要支持國(guó)際疾病分類體系，然而國(guó)際疾病分類實(shí)質(zhì)上是疾病分類體系，并不是真正的術(shù)語(yǔ)體系。將醫(yī)學(xué)系統(tǒng)命名法－臨床術(shù)語(yǔ)、觀測(cè)指標(biāo)標(biāo)志符邏輯命名與編碼等系統(tǒng)引入國(guó)內(nèi)并進(jìn)行本地化是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床部署的核心工作之一。在此基礎(chǔ)上，通過(guò)建立多種疾病本體，可以促進(jìn)醫(yī)療信息的互聯(lián)互通，使得數(shù)據(jù)利用與分析達(dá)到最大化。

2.6 全表型組關(guān)聯(lián)分析技術(shù) 隨著基因檢測(cè)技術(shù)日漸成熟，生物樣本量急劇增加，從而使遺傳變異與表型的比較分析等研究成為可能。全表型組關(guān)聯(lián)分析(phenome-wide association studies，PheWAS)是一種反向遺傳學(xué)方法，旨在研究哪些表型可能與給定的遺傳變異相關(guān)聯(lián)[15]。PheWAS方法通過(guò)數(shù)百種已知的基因型-表型相關(guān)性進(jìn)行了驗(yàn)證[16]，并且使用PheWAS方法已能夠區(qū)分真正的基因多效性和臨床共病[17-18]，能夠有助于定義疾病亞型[19]。通過(guò)PheWAS還可以幫助重新選定藥物治療方案[20]。收集的大量表型數(shù)據(jù)與基因數(shù)據(jù)進(jìn)行融合分析，利用高效、詳細(xì)的PheWAS技術(shù)創(chuàng)造出豐富的資源，可進(jìn)一步促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

3 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床部署的頂層設(shè)計(jì)

近年來(lái)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床部署的生態(tài)系統(tǒng)和基礎(chǔ)設(shè)施日益完善，亟須在一個(gè)或幾個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中進(jìn)行試點(diǎn)工作，以探尋更多的技術(shù)難點(diǎn)及方法論，包括倫理法規(guī)、測(cè)序技術(shù)、機(jī)器可讀的藥物基因組學(xué)信息翻譯、CDSS構(gòu)建、EHR/EMR改造等過(guò)程。在研究體系中納入成本效益分析、醫(yī)生及患者教育、基礎(chǔ)技術(shù)研發(fā)等，可為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床部署建立可推廣的模型，為臨床實(shí)踐指引發(fā)展方向，積累相關(guān)表型數(shù)據(jù)，建立相關(guān)共享及分析平臺(tái)，構(gòu)建相關(guān)知識(shí)庫(kù)體系。由于中國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床部署還在萌芽階段，所以應(yīng)當(dāng)借鑒國(guó)外的頂層設(shè)計(jì)理論和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

在圖1中展示了結(jié)合中國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)現(xiàn)行狀況構(gòu)建出來(lái)的大體框架，框架整體分為基礎(chǔ)設(shè)施搭建、關(guān)鍵技術(shù)應(yīng)用、數(shù)據(jù)融合分析、知識(shí)庫(kù)搭建、臨床布局及倫理問(wèn)題幾個(gè)層次。

圖1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)信息學(xué)整體設(shè)計(jì)框架

生物樣本庫(kù)及電子健康檔案的構(gòu)建是收集患者多層次數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)設(shè)施，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。單純的數(shù)據(jù)沒(méi)有重要價(jià)值，必須經(jīng)過(guò)專業(yè)性大數(shù)據(jù)分析技術(shù)構(gòu)建相應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)。在此基礎(chǔ)上，通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)等方法將數(shù)據(jù)集轉(zhuǎn)化為新知識(shí)，再結(jié)合已有知識(shí)形成相互聯(lián)系的數(shù)據(jù)字典，搭建精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)知識(shí)庫(kù)。

完整的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)流程最終步驟是提供決策支持。臨床醫(yī)生可以通過(guò)CDSS的幫助來(lái)融合分析患者的多層次信息，從而作出個(gè)性化的、最為恰當(dāng)?shù)脑\療決策。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將數(shù)據(jù)集轉(zhuǎn)換為可知信息應(yīng)該是一個(gè)常規(guī)的制度化過(guò)程。確保數(shù)據(jù)安全和保護(hù)患者權(quán)利，同時(shí)促進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)化是維護(hù)公眾支持的關(guān)鍵。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)作為全新的醫(yī)學(xué)模式給傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)倫理的規(guī)范提出了重大的挑戰(zhàn)，為了更好地實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，搭建完善的倫理學(xué)框架也是重要工作之一。

4 展望

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床部署是2017年中國(guó)HIT產(chǎn)業(yè)值得期待的重大發(fā)展方向。遺傳因素對(duì)罕見(jiàn)病產(chǎn)生的影響十分顯著，因此罕見(jiàn)病是進(jìn)行精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐的理想平臺(tái)，可以利用組學(xué)信息有效輔助疾病的診斷和治療。通過(guò)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床部署，設(shè)計(jì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)信息學(xué)的整體框架，加強(qiáng)對(duì)關(guān)鍵醫(yī)學(xué)信息技術(shù)的應(yīng)用，構(gòu)建CDSS，為醫(yī)生提供用藥指導(dǎo)、疾病監(jiān)控等幫助；醫(yī)生可以更為準(zhǔn)確地對(duì)疾病進(jìn)行診斷與治療，改善患者的預(yù)后，提升國(guó)民的健康水平。

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[20]Rastegar-Mojarad M，Ye Z，Kolesar JM，et al.Opportunities for drug repositioning from phenome-wide association studies[J].Nat Biotechnol，2015，33(4):342-345.

The clinical implementation of precision medicine:top-level design and core informatics technology

WANG Yu1，WANG Xinwei1，LIU Shuang2，YANG Zhihui3，ZHU Weiguo4，GONG Mengchun5

(1.Digital China Health Technologies Co.Ltd.，Beijing 100080，China；2.Peking Union Medical College，Beijing 100005，China；3.Peking University Health Science Center，Beijing 100034，China；4.Department of General Internal Medicine，Peking Union Medical College Hospital，Beijing 100730，China；5.Rare Disease Research Center，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100730，China)

With the increasing attention of multi-dimensional information associated analysis，precision medicine has become a new medical model in the world.Precision medicine is an approach to disease treatment and prevention that seeks to maximize effectiveness by taking into account individual variability in genes，environment，and lifestyle.The advantage of precision medicine is using the new biological technology and information technology to integrate the genome and phenome，which can provide clinical decision support to study the pathogenesis of disease，classification and other new exploration and interpretation.The core technologies focused by precision medicine include disease subgroup grouping techniques，clinical decision support systems，electronic medical record upgrades，ethical challenges and informed consent management，terminology control and ontology development and phenome-wide association studies.The aim of this paper is to review the progress of precision medicine research worldwide and design the clinical deployment of precision medicine in China，which can promote the cure rate of disease，improve the prognosis and quality of life of patients.

Precision medical；Clinical decision support；Genomics；Phenome-wide association studies(PheWAS)

R－03

A

2095-3097(2017)06-0321-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.06.001

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)專項(xiàng)(2016YFC09 01500)；上海市出生缺陷防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放課題(16DZKF1007)；國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委2016年信息化與統(tǒng)計(jì)項(xiàng)目27號(hào)課題

100080北京，神州數(shù)碼醫(yī)療科技股份有限公司(王宇，王心慰)；100005北京，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院(劉 爽)；100034北京，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部(楊之輝)；100730北京，北京協(xié)和醫(yī)院普通內(nèi)科(朱衛(wèi)國(guó))；100730北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院罕見(jiàn)病研究中心(弓孟春)

2017-08-08 本文編輯:徐海琴)