原發(fā)性卵巢功能不全小鼠卵巢血流與性激素濃度相關(guān)性研究

馮遜遜 董曉英 鄭秀蕊

(1.首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京 100069;2.首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，北京 100069)

·基礎(chǔ)研究·

原發(fā)性卵巢功能不全小鼠卵巢血流與性激素濃度相關(guān)性研究

馮遜遜1董曉英2*鄭秀蕊1

(1.首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京 100069;2.首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，北京 100069)

目的研究原發(fā)性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency，POI)小鼠卵巢的血流動(dòng)力學(xué)與性激素濃度的相關(guān)性。方法以小鼠透明帶3作為抗原，皮下多點(diǎn)注射，免疫BALB/C雌性小鼠建立原發(fā)性卵巢功能不全模型，利用超聲動(dòng)態(tài)觀察卵巢的形態(tài)，同時(shí)利用超聲彩色多普勒成像觀察卵巢的血流變化，最后取小鼠血清進(jìn)行性激素濃度檢測。結(jié)果超聲下可觀察到模型組小鼠卵巢體積減小，卵泡數(shù)目減少，血流分布較弱。與空白組小鼠相比較，模型組小鼠阻力指數(shù) (resistive index，RI)較高，搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index，PI，PI=S-D/Vmean)較低，脈壓差(pulse pressure，PP)呈升高趨勢；與空白組小鼠相比較，模型組小鼠的促卵泡生長激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步通過模型組小鼠血流動(dòng)力學(xué)與激素濃度相關(guān)性檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)模型組小鼠PP與FSH有一定(P<0.05)。結(jié)論P(yáng)OI小鼠血流動(dòng)力學(xué)PP與血清學(xué)FSH濃度有顯著相關(guān)性，本研究為動(dòng)態(tài)觀察POI治療過程提供參考。

原發(fā)性卵巢功能不全；超聲血流；動(dòng)態(tài)；性激素；相關(guān)性

原發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)是指卵巢不全所導(dǎo)致的40歲之前或者更早即出現(xiàn)高促性腺激素性閉經(jīng)的現(xiàn)象[1]。特點(diǎn)是原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)伴隨血促性腺激素濃度升高和雌激素濃度降低[2]，包含卵巢內(nèi)卵泡功能障礙或原始卵泡耗竭兩個(gè)過程。近年來POI發(fā)病率有所增高[3]，引起了廣泛關(guān)注。超聲動(dòng)態(tài)監(jiān)測卵巢變化及卵泡發(fā)育在POI臨床治療中扮演著重要的角色。相關(guān)研究[4]顯示，卵泡發(fā)育與激素濃度具有相關(guān)性，臨床通常應(yīng)用超聲檢測卵泡發(fā)育并對(duì)POI的治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。隨著小動(dòng)物超聲系統(tǒng)在基礎(chǔ)研究中的廣泛開展，源于臨床的超聲方法可用于基礎(chǔ)研究，從而進(jìn)一步探究疾病發(fā)生機(jī)制，為發(fā)現(xiàn)臨床中問題的特點(diǎn)奠定基礎(chǔ)。本研究是將正常小鼠轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咝栽l(fā)性卵巢功能不全的模型，通過超聲動(dòng)態(tài)觀察模型組與空白組小鼠的卵巢形態(tài)及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，檢測血清學(xué)激素濃度并對(duì)兩者進(jìn)行相關(guān)性研究，為后續(xù)的實(shí)驗(yàn)提供一個(gè)新的思路和方法。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

SPF級(jí)BABL/c雌性小鼠20只，7～8 周齡，體質(zhì)量18～22 g，由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證號(hào): SCXK(京)2012-0001。

1.2 試劑

小鼠透明帶多肽溶液：根據(jù)小鼠透明帶3(zone pellucida 3，ZP3)的第330～342個(gè)氨基酸序列 (NSSSSQFQIHGPR)，合成透明帶多肽，其分析純度>90%，杭州多肽生化有限公司生產(chǎn)；弗氏完全佐劑和弗氏不完全佐劑，美國Sigma公司產(chǎn)品。

1.3 實(shí)驗(yàn)儀器

應(yīng)用超高分辨率小動(dòng)物彩色多普勒超聲成像系統(tǒng)(Vevo 2100 Imaging System,Fujifilm Visual Sonics Inc,美國)，MS-550D(700D)高頻寬帶電子線陣探頭。探頭中心頻率40 MHz，最高分辨率40 μm；軸向分辨力和橫向分辨力分別為40 μm和90 μm；采集深度11 mm，增益25 dB。

1.4 免疫性POI小鼠模型建立

雌性小鼠均經(jīng)陰道脫落細(xì)胞涂片篩查，性周期正常。將20只小鼠數(shù)字表法隨機(jī)分組，10只做為空白組，其余10只用于造模。稱取 6 mg ZP3 透明帶多肽粉末，加入 6 mL 雙蒸水配成溶液，與弗氏完全佐劑按1∶1比例配制成免疫試劑，與弗氏不完全佐劑按1∶1比例制成免疫強(qiáng)化試劑。參考文獻(xiàn)[5]每鼠予0.15 mL 免疫試劑多點(diǎn)注射到腹腔皮下，14 d后以免疫強(qiáng)化試劑0.15 mL再次多點(diǎn)注射到小鼠腹腔皮下加強(qiáng)免疫?？瞻捉M每次造模時(shí)每只小鼠予以0.15 mL 0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氯化鈉注射液注射到腹腔皮下。注射完成后，造模1周后使用瑞士染色法進(jìn)行陰道涂片觀察。每周需觀察小鼠腹部的腫脹情況，以判斷造模試劑的吸收情況。

1.5 高頻率小動(dòng)物超聲系統(tǒng)動(dòng)態(tài)觀察

1)動(dòng)物麻醉及準(zhǔn)備：操作前使用脫毛膏(NAIR，加拿大)脫去小鼠腰背部探頭掃描區(qū)域的被毛，將小鼠放入麻醉誘導(dǎo)箱，調(diào)節(jié)氧氣至1 L/min，調(diào)節(jié)異氟烷至2.5%。麻醉后將小鼠取出，俯臥綁定于小鼠專用操作臺(tái)，四肢連接電極，固定并維持超聲平臺(tái)溫度40 ℃，用麻醉面罩罩住小鼠的口鼻部，并調(diào)節(jié)異氟烷的維持量為1.0%～1.5%持續(xù)予吸入。在小鼠被毛區(qū)涂適量超聲耦合劑，避免對(duì)檢查部位施加壓力。

2)超聲探頭定位及二維超聲成像：探頭首先置于小鼠右側(cè)背外側(cè)上方2～3 mm處，探頭切跡朝向小鼠頭側(cè)，調(diào)節(jié)專用操作臺(tái)的微調(diào)旋鈕，使平臺(tái)從頭部向尾部移動(dòng)，直至右側(cè)卵巢可見，并使腎臟作為標(biāo)志位于卵巢的頭側(cè)。通過調(diào)節(jié)最佳增益和增益補(bǔ)償設(shè)置獲得滿意的卵巢縱軸切面二維超聲圖像。轉(zhuǎn)動(dòng)微調(diào)旋鈕，保存整個(gè)右側(cè)卵巢的圖像動(dòng)態(tài)視頻(300幀/10 s圖像動(dòng)態(tài)視頻)。將探頭旋轉(zhuǎn)90°，獲得卵巢橫軸切面二維超聲圖像并保存，使用同樣的方法保存左側(cè)卵巢的圖像動(dòng)態(tài)視頻。

3)超聲采集卵巢血流圖像：將彩色取樣框置于卵巢上，調(diào)節(jié)入射角，顯示卵巢間質(zhì)動(dòng)脈，觀察卵巢基質(zhì)內(nèi)的動(dòng)脈血流，用脈沖多普勒顯示其頻譜，得到滿意頻譜后連續(xù)記錄3～5個(gè)心動(dòng)周期，記錄卵巢間質(zhì)動(dòng)脈峰值流速(peak systolic velocity，PSV) 和阻力指數(shù)(resistive index，RI) 并保存圖像。

1.6 取血

6周后采用心臟穿刺取血，處死動(dòng)物，將小鼠血液標(biāo)本靜置，3 000 r/min離心，用移液器取血清。

1.7 高頻小動(dòng)物超聲系統(tǒng)動(dòng)態(tài)觀察

1)卵巢面積及卵泡數(shù)目：在超聲影像工作站對(duì)所獲卵巢圖像進(jìn)行離線測量分析。二維圖像：于長軸切面測量卵巢的縱徑和前后徑，短軸切面測量卵巢的橫徑和前后徑；根據(jù)假設(shè)卵巢為橢圓體并按照橢圓體公式計(jì)算卵巢面積：卵巢面積(cm2)=縱徑×橫徑；控制所獲取的左右卵巢的圖像動(dòng)態(tài)視頻一幀一幀回放，保存每一幀圖像并計(jì)數(shù)卵泡個(gè)數(shù)及測量卵泡直徑。根據(jù)每一次采集卵巢連續(xù)切面圖像中卵泡個(gè)數(shù)，計(jì)算最大切面下最大竇卵泡數(shù)。

2)觀察卵巢血流和血阻的測量：在超聲影像工作站中采集小鼠卵巢血流圖像，停幀測量收縮期最大血流速度(Vmax)、舒張期最低血流速度(Vmin),儀器自動(dòng)求出脈壓差(pulse pressure，PP,即平均收縮壓減平均舒張壓)、阻力指數(shù)(RI=S-D/S)及搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index，PI，PI=S-D/Vmean)。

1.8 放射免疫法檢測

采用放免試劑盒，按照試劑盒說明書操作要求測定小鼠血清雌激素(estrogen，E2)、促卵泡生長激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促黃體生成素(luteinizing hormone，H)、黃體酮(progesterone，P)和抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)激素濃度。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 小鼠陰道涂片觀察

觀察空白組和模型組小鼠的陰道涂片，可觀察到空白組小鼠動(dòng)情周期正常，模型組小鼠動(dòng)情周期發(fā)生紊亂。肉眼觀察可見空白組小鼠陰道分泌物黏稠呈拉絲狀，模型組小鼠陰道分泌物較為稀薄。鏡下可見，空白組小鼠動(dòng)情期細(xì)胞較為均質(zhì)，角化上皮細(xì)胞呈落葉狀堆積；模型組小鼠動(dòng)情周期紊亂，動(dòng)情期細(xì)胞不均質(zhì)，有多種細(xì)胞混雜，如角化上皮細(xì)胞，白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等(圖1)。

2.2 超聲動(dòng)態(tài)觀察

2.2.1 小鼠卵巢形態(tài)觀察

在每周的動(dòng)態(tài)觀察中，發(fā)現(xiàn)空白組小鼠卵巢面積變化不大，卵泡較為均勻分布在皮質(zhì)周圍。模型組小鼠的卵巢體積自第2周起逐漸變小，由于伴隨著卵泡數(shù)量的減少，卵泡的分布也較為稀少(圖2)。

2.2.2 超聲多普勒觀察小鼠卵巢血流

在連續(xù)每周的動(dòng)態(tài)觀察中，發(fā)現(xiàn)空白組小鼠卵巢血流變化不大，空白組小鼠血流豐富，由第2周到第6周基本維持在同一水平。模型組小鼠由第2周到第6周血流持續(xù)減少(圖3)。

圖1 陰道涂片F(xiàn)ig.1 Smears of vaginal

圖2 卵巢形態(tài)Fig.2 Morphology of ovary

A：Ovarian morphology of blank group mice in the first week and the ovarian follicle around the cortex was represented by the arrow；B：ovarian morphology of blank group mice in the sixth week；C：ovarian morphology of model group mice in the first week；D：ovarian morphology of blank group mice in the sixth week.

圖3 多普勒血流Fig.1 Doppler blood flow

A：blood distribution of blank group mice in the first week；B：blood distribution of blank group mice in the sixth week；C：blood distribution of model group mice in the first week；D：blood distribution of model group mice in the sixth week.

2.2.3 超聲血流數(shù)據(jù)動(dòng)態(tài)變化圖

在連續(xù)每周的動(dòng)態(tài)觀察中，可測得空白組和模型組小鼠的脈壓差、阻力指數(shù)和搏動(dòng)指數(shù)的數(shù)值，每組取均值后，按照周為橫坐標(biāo)，數(shù)值為縱坐標(biāo)得到血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的動(dòng)態(tài)圖。由動(dòng)態(tài)圖觀察到，空白組脈壓差維持在低水平的動(dòng)態(tài)平衡，模型組脈壓差呈高水平上升趨勢；空白組的RI基本保持在穩(wěn)定的波動(dòng)范圍內(nèi)，模型組RI值高于空白組；空白組PI維持在較高水平的動(dòng)態(tài)平衡，模型組的PI呈下降趨勢(圖4)。

*PP A is the PP of model group and PP B is the PP of blank group.RI A is the RI of model group and RI B is the RI of blank group.PI A is the PI of model group and PI B is the PI of blank group;SBP:systolic blood pressure;DBP:diastolic blood pressure;RI:resistive index;PP:pulse pressure;PI:pulsatility index；△1 mmHg=0.133 kPa.

2.3 血清學(xué)激素濃度

2.3.1 血清學(xué)檢測數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

通過ANOVA 方法分析，與空白組相比較，模型組的 FSH、AMH差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，造模成功；與空白組相比，模型組的E2、LH、P差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但E2及FSH呈現(xiàn)下降趨勢，詳見表1。

2.3.2 血清學(xué)數(shù)據(jù)相關(guān)性分析

對(duì)最后1周的模型組小鼠血清學(xué)激素濃度與其卵巢血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)性分析，得到FSH與PP相關(guān)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.045，r=0.642)，兩者之間有一定的相關(guān)性。PI與FSH，PP與PI之間相關(guān)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖5)。

表1 兩組小鼠血清E2、FSH、LH、P、AMH濃度比較Tab.1 Content of E2，F(xiàn)SH，LH，P，AMH between two groups (，n=10)

**P<0.01vscontrol group;E2:estradiol in serum;FSH:follicle-stimulating hormone；LH:luteinizing hormone;P:progestational hormone;AMH:anti-Müllerian hormone.

圖5 模型組小鼠FSH與PP相關(guān)性散點(diǎn)圖Fig.5 Scatter plot of correlation between FSH and PP in model group mice

FSH:follicle-stimulating hormone；PP：pulse pressure；△1 mmHg=0.133 kPa.

3 討論

超聲檢測小鼠卵巢形態(tài)和超聲多普勒檢測小鼠卵巢血流可以在短時(shí)間內(nèi)較為明顯地動(dòng)態(tài)觀察卵巢的形態(tài)的變化和血流的改變，并且可以動(dòng)態(tài)監(jiān)測卵巢的各項(xiàng)指標(biāo)的變化。形態(tài)相關(guān)學(xué)指標(biāo)包括卵巢面積、直徑、卵泡個(gè)數(shù)和分布；血流指標(biāo)包括RI、PI和PP。

形態(tài)相關(guān)指標(biāo)可直觀反映小鼠卵巢的變化，表現(xiàn)在卵巢面積變化和卵泡數(shù)目的增減。血流指標(biāo)中，RI反映的是血管順應(yīng)性的大小，血管的順應(yīng)性降低，從而增加RI，血流受阻[6]。PI反映著血管對(duì)血液搏出能力的衡量，不僅取決于收縮期峰值流速(peak systolic velocity，PSV)和舒張末期血流速度(end diastolic velocity，EDV)，還與一個(gè)心動(dòng)周期的平均流速有關(guān)[7]。PP是平均動(dòng)脈壓與平均靜脈壓的差值，反映著血管彈性與血管功能的一個(gè)指標(biāo)。PP下降意味著血管彈性的下降，由于大動(dòng)脈彈性減退使脈搏波傳導(dǎo)速度增快，使得反射波抵達(dá)中心動(dòng)脈的時(shí)相由舒張期變?yōu)槭湛s期，從而導(dǎo)致收縮壓升高，舒張壓降低，PP增大[8-9]。

POI小鼠卵巢分泌E2、P減少，造成對(duì)垂體FSH、LH的抑制減弱，導(dǎo)致血清FSH、LH濃度升高，引起卵泡數(shù)目急劇減少。FSH升高是卵巢功能減退引起的最早的激素變化，臨床上FSH值高于40 IU/L。而高FSH同時(shí)伴有高LH,則標(biāo)志著卵巢衰竭[10]。近年來發(fā)現(xiàn)，AMH具有調(diào)控卵泡生長和發(fā)育的作用[11]，是評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能的敏感指標(biāo)，故可將AMH定義為卵巢功能下降的指標(biāo)[12]。

本研究通過超聲動(dòng)態(tài)觀察小鼠卵巢的形態(tài)，可觀察到POI小鼠卵巢面積發(fā)生改變，說明POI小鼠卵巢受到造模試劑的影響，其正常發(fā)育受到抑制。通過超聲彩色多普勒成像可觀察到，模型組的血流明顯減少，說明POI小鼠的血流減弱，卵巢維持自身血供能力下降。PP的增加與小鼠年齡、性別和心率等有著密切的關(guān)系，反應(yīng)的是模型組搏出量提高或順應(yīng)性降低。綜合血流動(dòng)力學(xué)結(jié)果的動(dòng)態(tài)變化圖，在統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果假陽性，沒有重復(fù)測量方差分析的前提下，可初步推測模型組卵巢血管順應(yīng)性降低，血管彈性下降，進(jìn)而導(dǎo)致卵巢功能的下降，致使卵巢血流量的減少。

相關(guān)性散點(diǎn)圖直觀顯示模型組小鼠FSH與PP值呈正相關(guān)，提示FSH可能通過不同的途徑來影響PP的變化。從神經(jīng)-體液的角度，由垂體前葉嗜堿性細(xì)胞分泌的FSH可能通過體液運(yùn)輸，作用于卵巢血管上皮細(xì)胞，造成上皮細(xì)胞性質(zhì)的改變，對(duì)血管的順應(yīng)性產(chǎn)生一定的影響，進(jìn)而影響到血流，對(duì)PP造成影響。從分子的角度，F(xiàn)SH可能影響到了血管上皮細(xì)胞內(nèi)的蛋白表達(dá)或者影響到了細(xì)胞內(nèi)的某些信號(hào)通路，使上皮細(xì)胞產(chǎn)生生理性變化，進(jìn)而影響到血流的變化，從而對(duì)PP造成影響，使PP發(fā)生相應(yīng)變化。其他血流動(dòng)力學(xué)數(shù)值與血清學(xué)激素?cái)?shù)值經(jīng)檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能是由于樣本量相對(duì)較少以及兩個(gè)指數(shù)對(duì)PP的影響所造成。雖然RI和PI值在相關(guān)性檢驗(yàn)結(jié)果上與FSH無相關(guān)性，但兩者在兩組之間呈現(xiàn)不同的趨勢，可能是以PP的形式與FSH呈相關(guān)性，進(jìn)而說明PP更能說明血流動(dòng)力學(xué)與激素濃度的聯(lián)系。

綜上所述，繼往相關(guān)性研究均采用離體實(shí)驗(yàn)方法，缺少對(duì)卵巢結(jié)構(gòu)和功能的動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)。通過高頻小動(dòng)物超聲系統(tǒng)持續(xù)動(dòng)態(tài)觀察卵巢形態(tài)和血流變化，可觀察到卵巢的結(jié)構(gòu)、功能以及衰竭程度。這也對(duì)藥物治療的藥效評(píng)價(jià)增加了一種新的手段，可以進(jìn)一步通過藥物干預(yù)，對(duì)卵巢功能的改善進(jìn)行有效評(píng)價(jià)。如何使用有效的藥物來干預(yù)POI小鼠并動(dòng)態(tài)監(jiān)測其變化，將是未來研究的方向。

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Correlativestudiesbetweenhaemodynamicsandsexhormoneconcentrationsinmicewithprimaryovarianinsufficiency

Feng Xunxun1,Dong Xiaoying2*,Zheng Xiurui1

(1.SchoolofBasicMedicalSciences,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China;2.DepartmentofTraditionalChineseMedicine,InstituteofTraditionalChineseMedicine,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

ObjectiveTo study the correlation between haemodynamics and sex hormone concentrations in mice with premature ovarian insufficiency (POI).MethodsBALB/c female mice model of POI was established by multiple sites subcutaneous injection of zona pellucida 3 of mice，and then ovaries were observed by applying ultrasound meanwhile hemodynamics changes were recorded by ultrasound color doppler.Finally,mice serum was taken to be detected.ResultsUnder the images of ultrasound,ovaries of mice in model group experience the volume decrease,follicle decrease and low blood flow.Compared to the blank group,mice of model group have lower pulsatility index (PI),higher resistance index (RI) and an ascending trend of pulse pressure (PP).Moreover,the follicle-stimulating hormone (FSH) and anti-Müllerian hormone (AMH) in mice of model group had a significant difference (P<0.05) compared to the blank group.Then,through the correlation test between haemodynamics and sex hormone concentrations,there was a significant difference in PP and FSH (P<0.05).ConclusionThe PP in haemodynamics and FSH in sex hormone concentrations have a significant difference and it can provide the base for dynamic observation in course of treatment.

POI;ultrasound blood flow;dynamic;sex hormone;correlation

北京市自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(7162026)，北京中醫(yī)藥薪火傳承“3+3”工程項(xiàng)目(2012-SZ-C-41)，首都中醫(yī)藥科技專項(xiàng)(JJ2013-01)，首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥專項(xiàng)課題(15ZY05)。This study was supported by Natural Science Foundation of Beijing(7162026)，Eternal Flame“3+3” Project of Beijing Traditional Chinese Medicine(2012-SZ-C-41)，Capital Traditional Chinese Medicine Project(JJ2013-01)，Capital Medical University Traditional Chinese Medicine Project(15ZY05).

*Corresponding author，E-mail：softsongs@126.com

時(shí)間：2017-12-13 21∶26

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20171213.2126.062.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.06.023]

R711.75

2017-06-26)

編輯 慕 萌