肺癌患者血清中Wnt/β-catein表達(dá)水平與術(shù)前新輔助化療效果及遠(yuǎn)期生存率的關(guān)系*

李鵬飛，王延軍

陜西省延安市人民醫(yī)院心胸腫瘤外科(延安 716000)

肺癌患者血清中Wnt/β-catein表達(dá)水平與術(shù)前新輔助化療效果及遠(yuǎn)期生存率的關(guān)系*

李鵬飛，王延軍

陜西省延安市人民醫(yī)院心胸腫瘤外科(延安 716000)

目的:探討肺癌患者組織血清中單個(gè)核細(xì)胞Wnt/β-catein通路表達(dá)水平與肺癌術(shù)前新輔助化療效果及遠(yuǎn)期生存率的關(guān)系。方法：選取新輔助化療的40例患者作為研究對(duì)象，收集患者外周血單個(gè)核細(xì)胞，檢測(cè)患者單個(gè)核細(xì)胞Wnt/β-catein通路表達(dá)水平，探討Wnt/β-catein通路表達(dá)水平與患者新輔助化療效果的關(guān)系。結(jié)果：PD患者Wnt、Tcf-4、β-catenin表達(dá)水平均明顯高于SD、PR、CR的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Wnt、Tcf-4、β-catein表達(dá)水平與腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度呈正相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論:肺癌的新輔助化療有助于改善惡性腫瘤的臨床預(yù)后，患者血清中Wnt/β-catein信號(hào)通路與腫瘤化療效果及臨床預(yù)后密切相關(guān)。

輔助化療做為肺癌根治術(shù)的治療方案的重要組成部分[1]，有助于滅活淋巴結(jié)，減少腫瘤播散的機(jī)會(huì)，降低體內(nèi)的微轉(zhuǎn)移灶，減少肺癌復(fù)發(fā)的根源[2]。但是輔助化療導(dǎo)致患者預(yù)后不良的可能性較大[3]，而早期預(yù)測(cè)化療效果有助于預(yù)測(cè)患者臨床預(yù)后。血清中Wnt/β-catenin信號(hào)表達(dá)與惡性腫瘤的增殖、浸潤(rùn)等惡性生物學(xué)行為有關(guān)，參與多種惡性腫瘤的生物學(xué)行為調(diào)控，可能與患者化療效果及臨床預(yù)后密切相關(guān)[4-5]。本研究回顧性分析40例患者臨床資料，探討Wnt/β-catenin信號(hào)表達(dá)與患者臨床預(yù)后的關(guān)系。

資料與方法

1 一般資料 本研究中40例肺癌患者均選自2010年5月至2016年5月在本院心胸外科住院行肺癌根治術(shù)的患者，所有患者均經(jīng)過病理證實(shí)為肺癌，所有患者均行術(shù)前新輔助化療。40例肺癌患者中男性21例，女性19例；年齡為28歲～75歲，平均年齡為(64.5±12.5)歲；體質(zhì)量為39～65 kg，平均體質(zhì)量為(50.5±3.4)kg，BMI指數(shù)為(20.7±2.8)，腫瘤平均直徑為(6.5±1.6)cm，其中TNM I期 19例，II期 18例，III期 3例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①在本院實(shí)施肺癌根治術(shù)，所有患者均術(shù)前給予新輔助化療的患者；②患者知情同意本研究，并簽署同意書，能完成隨訪；排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后生活質(zhì)量KPS評(píng)分<20分；②合并其他系統(tǒng)腫瘤及慢性疾病者；③合并可能影響血清中Wnt/β-catenin信號(hào)表達(dá)的患者。

2 方 法 Wnt、Tcf-4、β-catein以及β-action基因引物由上海生工生物工程公司合成，各基因均參照試劑盒說明書擴(kuò)增，獲取PCR產(chǎn)物后，取6 μl進(jìn)行電泳，在圖像分析儀系統(tǒng)上掃描拍照。采用收集患者外周血單個(gè)核細(xì)胞，檢測(cè)Wnt、Tcf-4、β-catein mRNA 表達(dá)，各基因PCR產(chǎn)物以β-action為內(nèi)參照，計(jì)算Wnt、Tcf-4和β-catein mRNA相對(duì)表達(dá)量，相對(duì)表達(dá)量=目的基因電泳條帶OD值/β-action內(nèi)參基因電泳條帶OD值。

3 化療療效評(píng)估 依據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為疾病進(jìn)展(PD)、穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)、完全緩解(CR)4個(gè)等級(jí)，其中以目標(biāo)病灶最長(zhǎng)直徑總和的最小數(shù)值為參照。其中直徑總和增大20%或出現(xiàn)新病灶為PD；直徑總和縮小不到PR標(biāo)準(zhǔn)，增大不到疾病進(jìn)展為SD；直徑總和縮小至少30%為PR；所有已知病灶消失為CR。

結(jié) 果

1 不同化療效果患者Wnt/β-catein表達(dá)通路水平的比較 對(duì)比不用化療效果患者Wnt/β-catein表達(dá)通路水平結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PD患者Wnt、Tcf-4、β-catenin表達(dá)水平均明顯高于SD、PR、CR的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 不同化療效果患者Wnt/β-catein表達(dá)通路水平的比較

2 Wnt/β-catein表達(dá)通路水平與肺癌臨床特點(diǎn)的關(guān)系 采用相關(guān)性分析探討Wnt/β-catein表達(dá)通路水平與患者肺癌臨床特點(diǎn)之間的潛在關(guān)系，結(jié)果提示W(wǎng)nt、Tcf-4、β-catein表達(dá)水平與腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度呈正相關(guān)(P<0.05)，與患者性別、病程、腫瘤大小無明顯相關(guān)性,見表2。

表2 Wnt/β-catein表達(dá)通路水平與肺癌臨床特點(diǎn)的關(guān)系

討 論

肺癌目前占新發(fā)癌癥總數(shù)的12.4%，位居第一位，目前肺癌的病死率較30年前上升了4倍以上，已經(jīng)成為我國(guó)病死率最高的惡性腫瘤[6]。隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)術(shù)前新輔助化療又稱為誘導(dǎo)化療有助于降低術(shù)前腫瘤負(fù)荷，抑制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，減少腫瘤復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)新輔助化療效果嚴(yán)重影響患者的臨床預(yù)后。機(jī)體腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平可能是影響化療預(yù)后的重要臨床因素[7]。早期預(yù)測(cè)肺癌患者新輔助化療效果及患者臨床預(yù)后，可以進(jìn)行早期臨床干預(yù)，進(jìn)行病情的分級(jí)管理，有助于改善患者臨床預(yù)后。

Wnt/β-catein信號(hào)通路包括信號(hào)蛋白Wnt、跨膜受體、胞質(zhì)蛋白，Wnt信號(hào)通路活化在增殖和生存方面有積極重要的作用，參與細(xì)胞分化及遷移[8]。Wnt蛋白表達(dá)異常參與乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展，而β-catein磷酸化可能導(dǎo)致參與泛素蛋白酶體系統(tǒng)降解，可能促進(jìn)癌癥相關(guān)基因表達(dá)影響患者臨床預(yù)后。既往有研究提示β-catein過度表達(dá)，已經(jīng)被證實(shí)在急性白血病、胃癌等惡性腫瘤中高度表達(dá)且與腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。本研究探討化療不同效果患者血清中Wnt/β-catein信號(hào)通路表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者Wnt/β-catein信號(hào)通路表達(dá)明顯高于其他組患者且組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，進(jìn)一步采用相關(guān)性分析探討血清中Wnt/β-catein信號(hào)通路表達(dá)與患者臨床預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Wnt、Tcf、β-catein與患者性別、年齡、體重指數(shù)無明顯相關(guān)性，而與腫瘤預(yù)后、化療效果及腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移成正相關(guān)。這就進(jìn)一步提示采用Wnt/β-catein信號(hào)通路與患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，是患者預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素。

綜上所述，肺癌是當(dāng)前發(fā)病率較高的惡性腫瘤，肺癌的新輔助化療有助于改善惡性腫瘤的臨床預(yù)后，患者血清中Wnt/β-catein信號(hào)通路與腫瘤化療效果及臨床預(yù)后密切相關(guān)，高表達(dá)的Wnt的患者5年生存率明顯更低，值得臨床關(guān)注。

[1] 崔 凱,王武平. 非小細(xì)胞肺癌中Twist通過TGF-β/Smad3信號(hào)通路促進(jìn)EMT的發(fā)生[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志,2016,45(11):1462-1465.

[2] 黨云苗,孫 杰.Wnt 信號(hào)通路在肺癌治療方面的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)研究,2014,7:415-418,427.

[3] 連曉怡.自噬與Wnt/β-catenin通路在耐順鉑肺癌A549細(xì)胞中的關(guān)系[D].江蘇大學(xué),2015.

[4] 許永杰,鄭 卉.新輔助化療在手術(shù)為主綜合治療局限性小細(xì)胞肺癌中的意義[J].中華胸心血管外科雜志,2014,30(8):473-475.

[5] 陸周一,陳曉峰.Wnt/β-catenin信號(hào)通路與miRNA在原發(fā)性肺癌中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)癌癥雜志,2017,27(2):151-155.

[6] 馬小剛,楊曉光,等.術(shù)前新輔助化療對(duì)肺癌患者血清 Lipocalin-2和MMP-9表達(dá)的影響[J].河北醫(yī)藥,2014,(10):1492-1493.

[7] 趙心想,路玉李.多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑新輔助化療對(duì)肺癌手術(shù)患者的療效觀察[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,36(11):1314-1316.

[8] Srinivasarao R,David RB. Plasma lipid biomarker signatures in squamous carcinoma and adenocarcinoma lung cancer patients[J]. Metabolomics,2015,11(6):568

*陜西省延安市科技項(xiàng)目(2015HM-06-02)

肺腫瘤/治療 化學(xué)療法 復(fù)發(fā) @轉(zhuǎn)移

R734.2

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.12.048

(收稿：2017-06-15)