吉非替尼一線治療EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌老年患者的臨床研究

梁 琨 ，楊 帆

1.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院干部保健所(呼和浩特 010017),2.內(nèi)蒙古一機醫(yī)院呼吸科 (包頭 014030)

吉非替尼一線治療EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌老年患者的臨床研究

梁 琨1，楊 帆2

1.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院干部保健所(呼和浩特 010017),2.內(nèi)蒙古一機醫(yī)院呼吸科 (包頭 014030)

目的 ：探討吉非替尼一線治療EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)老年患者的療效和安全性。方法： 納入化療無效的ⅢB -Ⅳ期EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌老年患者60例，并給予吉非替尼直至病變進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，主要終點為緩解率，次要終點為是生存期，安全和生活質(zhì)量。結(jié)果：給予吉非替尼一線治療12周后，患者的總緩解率為70%(95%CI 45.7%～88.1%)，疾病控制率為90%(95%CI為68.3%～98.7%)。中位無進(jìn)展生存期和總生存時間分別為10.0和26.4個月。與治療前比較，患者總體狀況評分顯著改善(P<0.05)，其中社會狀況則無顯著性差異(P>0.05)，而情感狀況、身體狀況、功能狀況及附加狀況均有顯著性差異(P<0.05)。治療期間常見的不良事件為皮疹和肝功能障礙，未發(fā)生治療相關(guān)性死亡。結(jié)論：吉非替尼一線治療EGFR突變型NSCLC 老年患者安全可行。

目前我國老年肺癌的發(fā)病人數(shù)亦在增加[1]。在驅(qū)動突變EGFR等基因被發(fā)現(xiàn)前，單藥化療被認(rèn)為是晚期NSCLC老年患者的標(biāo)準(zhǔn)治療[2]。由于生理功能衰退，多合并慢性疾病和多重用藥，與年輕人相比，常規(guī)化療對老年患者的影響表現(xiàn)出更嚴(yán)重的血液學(xué)和非血液學(xué)毒性[3-4]。吉非替尼可阻斷與癌細(xì)胞增殖和生存的信號通路，多個臨床試驗證已實了吉非替尼對EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌的療效[5]。然而，這些研究人群多為年齡70歲以下的患者，關(guān)于吉非替尼對EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌老年患者的療效報道較少。因此，我們進(jìn)行了本研究，探討吉非替尼一線治療EGFR突變NSCLC老年患者的療效，安全性及生活質(zhì)量(QOL)的影響。

資料與方法

1 一般資料 選擇2014年5月至2017年2月我院收治的EGFR突變型NSCLC老年患者60例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于≥70歲，經(jīng)組織活檢或細(xì)胞學(xué)確診為非小細(xì)胞肺癌；②EGFR突變(19 外顯子缺失突變或21外顯子L858R 突變)；③腫瘤分期IIIB/IV期或術(shù)后復(fù)發(fā)，ECOG評分0-2分；④ 既往沒有接受過化放療等治療；⑤患者生理功能良好(白細(xì)胞計數(shù)≥3,000/mm3，血小板計數(shù)≥100,000/mm3，血紅蛋白≥9.0 g/dl，總膽紅素≤1.5 mg/dl，血清肌酐≤1.5 mg/dl，靜息PaO2≥60 mmHg)。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重藥物過敏史；②大量胸膜/心包積液，腹水需要引流；③胸部CT檢查患有間質(zhì)性肺病或肺纖維化；④腦轉(zhuǎn)移，患有上腔靜脈綜合癥等其它并發(fā)征。NSCLC患者中位年齡為79.5歲，男21例，女39例；ECOG評分中0分39例，1分15例，2分6例；腫瘤分期中IIIB 期12例，IV期45例，術(shù)后復(fù)發(fā)3例，EGFR突變類型中19 外顯子缺失36例，L858R 24例。所有患者給予250 mg/d吉非替尼(國藥準(zhǔn)字J20140142，規(guī)格：250 mg )，直到出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)、腫瘤進(jìn)展或患者拒絕。

2 EGFR突變檢測 采用擴增阻礙突變系統(tǒng)法檢測EGFR突變情況。該方法是利用突變的堿基設(shè)計在引物 3’端的引物，通過進(jìn)行特異性擴增突變 DNA，檢測有無突變。檢測均在具有資質(zhì)的檢測中心完成，所需試劑均經(jīng)CFDA批準(zhǔn)。

3 評價標(biāo)準(zhǔn) 采用實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)評價，疾病控制率是指經(jīng)治療后獲得緩解和病變穩(wěn)定的病例數(shù)占可評價例數(shù)的百分比。生活質(zhì)量采用肺癌治療功能性評價量表評價，治療前3天內(nèi)和治療過程中每2～3月進(jìn)行。采用美國國家癌癥中心毒性分級標(biāo)準(zhǔn)評價不良反應(yīng)。

4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件?？偵嫫诩爸形贿M(jìn)展生存期用 Kaplan-Meier方法分析。治療前后FACT-L評分用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 療效觀察 60例EGFR突變型者中，3例(5%)患者治療期間出現(xiàn)肺炎無法評價療效。部分緩解率70%，疾病穩(wěn)定率20%，疾病進(jìn)展5%，客觀緩解率為70%，疾病控制率為90%。中位進(jìn)展生存期和總生存期分別為10個月和26.4個月。

2 生活質(zhì)量評分比較 在納入和吉非替尼一線治療12周后，所有60例患者均完成了FACT-L問卷調(diào)查。與治療前相比，社會狀況則無顯著性差異(P>0.05)，情感狀況、身體狀況、附加狀況及功能狀況均有顯著性差異(P<0.05)，見表1。

表1 治療前后生活質(zhì)量評分比較(分)

注：與治療前相比，*P<0.05

3 不良反應(yīng)觀察 所有患者均進(jìn)行不良反應(yīng)的觀察和隨訪。非血液學(xué)毒性反應(yīng)是治療期間常見的毒性反應(yīng)，表現(xiàn)為肝功能障礙，皮疹，厭食，腹瀉和疲勞。不良反應(yīng)多為1～2 級反應(yīng)，最常見為皮疹45例(75%),其次為轉(zhuǎn)氨升高40例(66.7%)，厭食29例(48.3%)，腹瀉22例(36.7%)，疲勞24例(40.0%)，惡心9例(15.0%)。3～4級不良反應(yīng)均為轉(zhuǎn)氨酶升高共9例(15.0%)。經(jīng)處理后，不影響患者繼續(xù)治療，未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。

討 論

吉非替尼可阻止表皮生長因子的激活，強化放化療的治療效果[6]，在NSCLC的一線及后線治療有重要作用。對于EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌老年患者，給予吉非替尼一線治療后，患者的總緩解率為70%，疾病控制率為90%[7]。此外，肺癌治療功能性評價量表中除社會狀況外，身體狀況、情感狀況、功能狀況及附加狀況的評分與治療前比較，均有顯著性差異，表明吉非替尼不僅提高了老年肺癌患者的生存率，還顯著改善了老年患者的生存質(zhì)量。

本研究中毒性反應(yīng)較為溫和，耐受性好。3～4級不良事件只有9例肝功能障礙，未發(fā)生預(yù)測毒性或治療相關(guān)死亡。然而，對一項III期臨床研究的亞組分析表明，厄洛替尼一線治療對老年患者毒性較大，因此中斷治療的老年患者也比年輕人較多。原因可能由于不同的EGFR-TKIs藥效學(xué)差異，250 mg 吉非替尼約為患者最大耐受劑量的三分之一，150 mg厄洛替尼即為患者最大耐受劑量[8]。因此，吉非替尼對年老體衰的肺癌患者具有一定的安全邊際。

肺炎是EGFR-TKI治療相關(guān)的最嚴(yán)重不良事件之一。本研究中，3例(5%)患者發(fā)生1級肺炎，基于引發(fā)肺炎的危險因素包括吸煙，既往間質(zhì)性肺病和年齡因素，因此治療期間應(yīng)密切監(jiān)測患者狀況。

總之，吉非替尼治療EGFR突變型NSCLC老年患者安全可行，值得臨床推廣。

[1] 于 軍,鐵 茹,張學(xué)策,等.EPHB6缺失突變del915-917對非小細(xì)胞肺癌體內(nèi)轉(zhuǎn)移的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2016,45(2):133-135.

[2] 劉 贊. 消癌平注射液聯(lián)合新輔助化療對NSCLC患者免疫功能的影響[J]. 醫(yī)學(xué)臨床研究, 2016, 33(11):2178-2180.

[3] 郭添勝, 韓 靖, 陳成堅. 血管內(nèi)皮生長因子在NSCLC卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療中檢測的臨床價值研究[J]. 河北醫(yī)學(xué), 2013, 19(7):1057-1059.

[4] 甘志華, 韓 坤, 林叔陳,等. 老年NSCLC晚期患者GP方案化療3周前后血糖變化及其意義[J]. 標(biāo)記免疫分析與臨床, 2016, 23(9):989-991.

[5] 劉丹丹, 周 峰. 放療聯(lián)合吉非替尼治療老年非小細(xì)胞肺癌的療效觀察[J]. 廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2016, 33(1):122-124.

[6] 申 潔, 李怡蓉, 高 院,等. 吉非替尼與厄洛替尼治療 EGFR19/21外顯子突變非小細(xì)胞肺癌的臨床效果比較[J]. 國際腫瘤學(xué)雜志, 2016, 43(9):659-663.

[7] 林奕堂. 中醫(yī)藥配合分子靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J]. 中醫(yī)臨床研究,2013(10):94-95.

[8] 王昌平, 黃 珣, 李勇軍,等. 多西他賽或培美曲塞聯(lián)合鉑類治療吉非替尼治療失敗NSCLC的臨床比較[J]. 實用腫瘤雜志, 2017, 32(2):164-167.

肺腫瘤/治療 @吉非替尼 @EGFR突變 老年人 生活質(zhì)量

R734.2

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.12.020

(收稿：2017-07-22)