八味龍鉆顆粒對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的影響

羅宇東++吳玉強(qiáng)+++龐宇舟++譚安薔+米阿娜

[摘要] 目的 研究八味龍鉆顆粒對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的影響。 方法 將60只大鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組、模型組、雷公藤多苷片組和八味龍鉆顆粒低、中、高劑量組，除空白對(duì)照組外，其余各組均按每只0.1 mL弗氏完全佐劑（FCA）注射于大鼠左后足跖內(nèi)。實(shí)驗(yàn)第8天開(kāi)始灌胃給藥，每日1次，給藥體積10 mL/kg，八味龍鉆顆粒劑量為5.9、11.8、23.6 g/kg，雷公藤多苷片為0.009 45 g/kg，空白對(duì)照組及模型組予等體積蒸餾水，連續(xù)灌胃給藥21 d。觀察佐劑性關(guān)節(jié)炎模型大鼠踝關(guān)節(jié)腫脹度及病理改變情況，并采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）法檢測(cè)大鼠血清及關(guān)節(jié)組織勻漿中白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）的含量。 結(jié)果 與空白對(duì)照組比較，造模8 d起模型組及各給藥組大鼠足趾厚度顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01或P < 0.05）；與模型組比較，造模29 d八味龍鉆顆粒高劑量組足趾腫脹度明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；病理檢測(cè)顯示，八味龍鉆顆粒高劑量組滑膜細(xì)胞增生程度、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)程度均減輕；八味龍鉆顆粒各劑量組血清IL-1β、TNF-α含量與模型組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 八味龍鉆顆粒能降低佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的足趾腫脹度，減輕滑膜細(xì)胞增生及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎病理模型具有一定的改善作用。

[關(guān)鍵詞] 八味龍鉆顆粒；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；佐劑性關(guān)節(jié)炎

[中圖分類號(hào)] R322.72 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）11（c）-0026-05

Effects of Bawei Longzuan Granules in rats with adjuvant arthritis

LUO Yudong1，2 WU Yuqiang1 PANG Yuzhou2，3 TAN Anqiang1 MI A'na3

1.Pharmaceutical Factory， Guangxi University of Chinese Medicine， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning 530023， China； 2.Key Laboratory of Zhuang Medicine Prescriptions Basis and Application Research of Guangxi Colleges and Universities， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning 530001， China； 3.College of Zhuang Medicine， Guangxi University of Chinese Medicine， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning 530001， China

[Abstract] Objective To study the effects of Bawei Longzuan Granules in rats with adjuvant arthritis. Methods Sixty SD rats were randomly divided into blank control group， model group， Tripterygium Wilfordii Tablets group， and low， medium， high dose of Bawei Longzuan Granules group. Except for blank control group， the other groups were only given 0.1 mL of Freund complete adjuvant （FCA） injection into the left-hind feet of each rat. At the eighth day of the experiment， intragastric administration was started， once a day， the dosing volume was 10 mL/kg， the dosages of Bawei Longzuan Granules were 5.9， 11.8， 23.6 g/kg， the dosage of Tripterygium Wilfordii Tablets was 0.009 45 g/kg， blank control group and model group were given same volume of distilled water， continuous intragastric administration for 21 days. The conditions of ankle joint swelling and pathologic changes in model rats with adjuvant arthritis were observed， and enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） was used to detect the contents of interleukin-1β （IL-1β）， tumor necrosis factor α （TNF-α） in serum and joint tissue homogenate of rats. Results Compared with blank control group， started from the eighth day of making model， the feet thickness of model group and all medication groups was increased， the differences were statistically significant （P < 0.01 or P < 0.05）； compared with model group， the swelling degree of toes in high dose of Bawei Longzuan Granules group at the 29th day of modeling was decreased， the difference was statistically significant （P < 0.05）； the pathological examination showed that the proliferative degree of synovial cells and the invasive degree of inflammatory cells in high dose of Bawei Longzuan Granules group were all reduced； there were no statistically significant differences of the contents of serum IL-1β， TNF-α in each dose of Bawei Longzuan Granules group compared with those of model group （P > 0.05）. Conclusion Bawei Longzuan Granules can decrease the swelling degree of toes in rats with adjuvant arthritis， reduce the proliferation of synovial cells and inflammatory cell infiltration， which has certain improving effects for the pathological model of rats with adjuvant arthritis.endprint

[Key words] Bawei Longzuan Granules； Rheumatoid arthritis； Adjuvant arthritis

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種常見(jiàn)慢性病及疑難疾病，嚴(yán)重危害人類健康；RA的治療有多種，包括外科手術(shù)、理療、替代療法等，但以藥物治療為主，使用的藥物包括免疫抑制劑、調(diào)節(jié)性抗類風(fēng)濕藥、非甾體類抗炎藥、腎上腺皮質(zhì)激素等；目前臨床上使用的各種抗風(fēng)濕藥物僅能減輕癥狀，不能根本阻止疾病的發(fā)展，并伴隨較強(qiáng)的毒副作用。因此，尋求研發(fā)高效低毒的抗RA新藥物、新技術(shù)是極為重要而緊迫的任務(wù)，而祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥及少數(shù)民族醫(yī)藥，特別是廣西壯醫(yī)藥在防治RA上具有較大的潛力優(yōu)勢(shì)與鮮明特色。壯藥八味龍鉆顆粒是廣西中醫(yī)藥大學(xué)制藥廠與廣西中醫(yī)藥大學(xué)擬聯(lián)合研發(fā)的國(guó)家六類新藥，其處方為壯醫(yī)藥專家龐宇舟教授在挖掘總結(jié)壯醫(yī)治療活動(dòng)期RA的傳統(tǒng)藥物的基礎(chǔ)上，按照壯醫(yī)理論配伍組方的經(jīng)驗(yàn)方，臨床治療活動(dòng)期RA效果顯著。項(xiàng)目組前期已開(kāi)展了產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、臨床試驗(yàn)及部分藥理毒理學(xué)研究[13-21]，本研究擬采用文獻(xiàn)方法[22-26]，研究八味龍鉆顆粒對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型的影響，旨在為產(chǎn)品的后續(xù)開(kāi)發(fā)提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

SPF級(jí)SD大鼠，雄性，3月齡，體重180～200 g，合格證號(hào)：SCXK桂2014-0002，分籠飼養(yǎng)，由廣西醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，飼養(yǎng)于20～25℃、相對(duì)濕度（60±10）%的環(huán)境中，顆粒飼料喂養(yǎng)，自由飲水。

1.2 藥物與試劑

八味龍鉆顆粒干膏粉（批號(hào)：20140501），由廣西中醫(yī)藥大學(xué)制藥廠提供，棕褐色，每克干膏粉含生藥9.266 g，人口服推薦用量為每人（成人）每日101 g生藥，成人體重按60 kg計(jì)算，折合劑量為1.68 g/kg；雷公藤多苷片（湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20140601）；醋酸地塞米松片（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：1401283）。上述藥品試驗(yàn)時(shí)以蒸餾水配成所需濃度使用。弗氏完全佐劑（FCA），Sigma公司產(chǎn)品。大鼠腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）試劑盒均購(gòu)自北京方程生物科技有限公司，其他試劑為分析純。

1.3 儀器

BS224S型電子天平（北京賽多利斯）；SM-3自動(dòng)化酶免分析儀（北京天石醫(yī)療用品制作所）。

1.4 模型制備

大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型的制備：臨用前從冰箱中取出FCA，充分振蕩、混勻。大鼠常規(guī)消毒后將其左肢拉直，用1 mL注射器針頭于足跖中部皮內(nèi)注射，每只大鼠注射0.1 mL FCA。造模后除空白對(duì)照組外，其余組均出現(xiàn)大鼠足趾多發(fā)性炎性反應(yīng)（足趾及關(guān)節(jié)出現(xiàn)腫大，足跖明顯增厚、動(dòng)作遲緩、活動(dòng)障礙）為造模成功。

1.5 動(dòng)物分組及給藥

將60只SD雄性大鼠按體重隨機(jī)分為空白對(duì)照組、模型組、雷公藤多苷片組和八味龍鉆顆粒低、中、高劑量組。其中除空白對(duì)照組外，其余各組均按每只0.1 mL FCA注射于大鼠左后足跖內(nèi)。實(shí)驗(yàn)第8天開(kāi)始灌胃給藥，每日1次，給藥體積10 mL/kg，八味龍鉆方劑量為5.9、11.8、23.6 g/kg，雷公藤多苷片為0.009 45 g/kg，空白對(duì)照組及模型組給予等體積蒸餾水，連續(xù)灌胃給藥21 d。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 一般情況 造模及給藥前后稱重，仔細(xì)觀察大鼠體毛色澤、精神狀態(tài)、四肢活動(dòng)及體重變化。

1.6.2 足趾厚度測(cè)定 造模前將大鼠左后肢拉直，用記號(hào)筆在大鼠足跖處作上標(biāo)記，然后用游標(biāo)卡尺測(cè)量左后足跖的厚度并記錄。給大鼠注射FCA為造模第1天，造模第8、15、22、29天（即每隔7 d）測(cè)量大鼠左后足跖厚度并記錄（每天上午10：00測(cè)量），并根據(jù)左后足跖給予FCA前后的厚度之差計(jì)算腫脹度（cm）。

1.6.3 血清IL-1β、TNF-α含量測(cè)定 末次給藥后1 h，以3.5%水合氯醛麻醉，腹主動(dòng)脈采血分離血清，采用ELISA法測(cè)定大鼠血清及關(guān)節(jié)組織勻漿中IL-1β、TNF-α含量。

1.6.4 病理學(xué)檢測(cè) 處死大鼠，立即分離后肢致炎側(cè)病變關(guān)節(jié)，去皮后10%甲醛固定，EDTA脫鈣，乙醇逐級(jí)脫水，常規(guī)石蠟包埋，切片，蘇木精-伊紅染色（HE法），進(jìn)行組織學(xué)評(píng)價(jià)。觀察關(guān)節(jié)滑膜被覆上皮有無(wú)細(xì)胞變性、增生，間質(zhì)有無(wú)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及肉芽組織形成；關(guān)節(jié)腔有無(wú)減小或閉塞，關(guān)節(jié)軟骨有無(wú)破壞或纖維化；關(guān)節(jié)周圍皮下組織有無(wú)炎細(xì)胞浸潤(rùn)或纖維化。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用One-way ANOVA比較多組間均值差異，兩組間顯著差異用q檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

造模后，模型組大鼠左后足關(guān)節(jié)紅腫明顯并逐日加重，足跖明顯增厚、動(dòng)作遲緩、活動(dòng)障礙；雷公藤組大鼠的毛色、活力等狀況優(yōu)于模型組。體重方面，與空白對(duì)照組比較，造模15 d起，模型組大鼠體重顯著降低，造模22 d起，八味龍鉆顆粒各劑量組和雷公藤多苷片組大鼠體重亦明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）；與模型組比較，造模29 d，八味龍鉆顆粒高劑量組與雷公藤多苷片組大鼠體重明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 各組大鼠足趾厚度的比較

與空白對(duì)照組比較，造模8 d起模型組及各給藥組大鼠足趾厚度顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01或P < 0.05）；與模型組比較，造模29 d八味龍鉆顆粒高劑量組與雷公藤多苷片組給藥后足趾厚度降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。endprint

2.3 各組大鼠足趾腫脹度的比較

與模型組比較，造模29 d八味龍鉆顆粒高劑量組足趾腫脹度明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 各組大鼠血清TNF-α、IL-1β含量比較

與空白對(duì)照組比較，模型組、八味龍鉆顆粒各劑量組、雷公藤多苷片組TNF-α及IL-1β含量明顯升高，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）；八味龍鉆顆粒各劑量組血清TNF-α、IL-1β含量與模型組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），提示八味龍鉆顆粒對(duì)血清TNF-α及IL-1β含量沒(méi)有影響作用。見(jiàn)表4。

2.5 病理檢測(cè)

鏡下顯示：空白對(duì)照組關(guān)節(jié)軟骨和骨組織結(jié)構(gòu)正常，無(wú)滑膜細(xì)胞增生，無(wú)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。模型組滑膜細(xì)胞增生明顯，排列紊亂，滑膜內(nèi)有大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。八味龍鉆顆粒高劑量組滑膜細(xì)胞增生程度減輕，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)程度減輕。雷公藤多苷片組、八味龍鉆顆粒低、中劑量組滑膜細(xì)胞增生仍較明顯，有較多炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。見(jiàn)圖1。

A.空白對(duì)照組；B.模型組；C.雷公藤多苷片組；D.八味龍鉆顆粒低劑量組；E.八味龍鉆顆粒中劑量組；F.八味龍鉆顆粒高劑量組

（HE染色，100×）

3 討論

RA是一種以慢性、進(jìn)行性、侵襲性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫病，隨著發(fā)病率的不斷升高，急需開(kāi)發(fā)有效低毒的抗風(fēng)濕藥物。壯醫(yī)藥治療RA具有特色優(yōu)勢(shì)，壯醫(yī)理論把毒作為最主要致病原因，認(rèn)為毒之所以能致?。阂皇嵌拘皳p傷正氣，正不勝邪，影響三氣同步而發(fā)?。欢悄承┒拘霸隗w內(nèi)阻滯“三道”（谷道、水道、氣道）、“兩路”（龍路、火路），使三氣不能同步而致病。毒虛致病論奠定了壯醫(yī)病因病機(jī)理論的基礎(chǔ)。壯醫(yī)稱風(fēng)濕病為 “發(fā)旺”，又稱為風(fēng)濕骨痛、風(fēng)手風(fēng)腳，是指人體虛弱，邪毒（風(fēng)毒、濕毒、寒毒、痧毒、熱毒等）乘虛而入，客于筋骨，阻滯三道（谷道、水道、氣道）兩路（龍路、火路），使天地人三氣不能同步而致病。廣西地處亞熱帶，氣候多雨潮濕，是風(fēng)濕病多發(fā)地區(qū)。壯族先民通過(guò)長(zhǎng)期的實(shí)踐，積累了豐富的風(fēng)濕病驗(yàn)方。本研究擬研發(fā)的八味龍鉆顆粒處方由飛龍掌血（溫肖）、大鉆（勾鉆洪）、青風(fēng)藤（勾容搶）等壯藥材組成，能疏通龍路、火路之瘀滯，直接祛邪外出，恢復(fù)天、人、地三氣的同步運(yùn)行，從而達(dá)到通調(diào)龍路火路、補(bǔ)虛祛毒、祛風(fēng)除濕、通痹止痛之功，用于發(fā)旺（風(fēng)濕骨痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）等癥，長(zhǎng)期臨床驗(yàn)證此方在預(yù)防、治療RA和改善RA患者生活質(zhì)量方面具有顯著效果（有效率達(dá)85%），副作用小。本研究治療RA的藥效學(xué)研究采用大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型，是一種免疫制劑刺激形成的免疫亢進(jìn)性關(guān)節(jié)炎癥，與人RA的形成及表現(xiàn)有類似之處，試驗(yàn)表明，八味龍鉆顆粒高劑量組對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠體重增長(zhǎng)緩慢有改善作用，也能降低佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的足趾腫脹度，減輕滑膜細(xì)胞增生及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)程度，這也許是臨床上該藥治療RA的藥理學(xué)基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2017-04-24 本文編輯：張瑜杰）endprint