氮雜環(huán)卡賓催化硝基甲烷與查爾酮的Michael反應

邢芬,陳磊，馮澤南，理陽過，杜廣芬，何林*

（石河子大學化學化工學院/新疆兵團化工綠色重點實驗室，新疆 石河子832003）

氮雜環(huán)卡賓催化硝基甲烷與查爾酮的Michael反應

邢芬,陳磊，馮澤南，理陽過，杜廣芬，何林*

（石河子大學化學化工學院/新疆兵團化工綠色重點實驗室，新疆 石河子832003）

氮雜環(huán)卡賓作為一類重要的小分子催化劑，近年來在有機合成領域得到了廣泛的應用。本文研究了氮雜環(huán)卡賓作為Brφnsted堿催化硝基甲烷與查爾酮的Michael加成反應，發(fā)展了氮雜環(huán)卡賓催化構(gòu)筑γ-硝基羰基化物的有效方法。實驗結(jié)果表明：以17 mol%穩(wěn)定的氮雜環(huán)卡賓IPr作為催化劑，以二氯甲烷為溶劑，各種取代基的查爾酮與硝基甲烷可以在室溫下順利反應，以26%-99%的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物。該反應具有效率高、無金屬污染、環(huán)境友好等優(yōu)點。

氮雜環(huán)卡賓；Michael反應；Brφnsted堿；γ-硝基羰基化物；有機催化

氮雜環(huán)卡賓（NHCs），作為一類重要的小分子催化劑，在不對稱合成領域得到了廣泛的研究[1-2]。由于氮雜環(huán)卡賓中碳原子最外層只有6個電子而沒有到達8電子穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，使其具有不穩(wěn)定性，卡賓一般以中間體的形式存在于有機反應中。1991年Arduengo等[3]制備了第1例穩(wěn)定的氮雜環(huán)卡賓1，3-二-(1-金剛烷基)咪唑-2-碳烯。氮雜環(huán)卡賓作為小分子催化劑，具有催化效率高、不對稱誘導效果優(yōu)異、反應條件溫和、無金屬污染等優(yōu)點，這類有機小分子催化劑在過去十年得到快速的發(fā)展，在不對稱合成、天然產(chǎn)物全合成、藥物合成等領域都獲得廣泛應用。根據(jù)基本骨架中雜原子的不同，氮雜環(huán)卡賓主要分為噻唑、咪唑、飽和的咪唑烷、三唑四種基本類型。基于氮雜環(huán)卡賓極其優(yōu)越的親核性能，利用對醛羰基的極性翻轉(zhuǎn)策略，化學家發(fā)展了氮雜環(huán)卡賓催化的不對稱的安息香縮合反應[4]、Setter反應[5]、不飽和醛的延伸極性翻轉(zhuǎn)反應[6]、官能化醛[7]的轉(zhuǎn)化等一系列重要反應；同時，氮雜環(huán)卡賓還被成功的應用于烯酮的不對稱環(huán)加成反應[8]、惰性酯的活化[9]，單電子氧化反應[10]等不對稱催化領域。但是以上這些重要的反應都是基于氮雜環(huán)卡賓的路易斯堿性，而基于這類有機催化的Brφnsted堿性的研究才剛剛起步。Nolan和Hedrick[11]小組最早發(fā)現(xiàn)，氮雜環(huán)卡賓可以高效催化酯與醇之間的酯交換反應。機理研究表明，在反應中氮雜環(huán)卡賓是作為Brφnsted堿活化醇羥基，從而催化反應進行。

Coquerel[12]研究了1，3-二羰基化合物分子間和分子內(nèi)的carba-Michael反應，該反應得到高立體選擇性的螺環(huán)化合物。隨后，Scheidt小組[13]實現(xiàn)了氮雜環(huán)卡賓催化醇與α，β-不飽和酮的oxo-Michael反應，發(fā)展了合成β-烷氧基酮的一種新方法；Scheidt[14]還嘗試了手性氮雜環(huán)卡賓催化的不對稱醇與α，β-不飽酮的oxo-Michael反應，雖然只得到了11%的值，但證實了基于氮雜環(huán)卡賓Brφnsted堿的催化反應可以獲得手性誘導效果。在此基礎上，不同的研究小組分別實現(xiàn)了氮雜環(huán)卡賓催化的carba、sulfa、phospha-Michael加成反應。但這類反應一直未獲得手性突破。直到2014年Huang[15]首次實現(xiàn)了手性氮雜環(huán)卡賓催化的高選擇性不對稱carba-Michael加成反應，在極其精細的反應調(diào)控下，1，3-二羰基化合物可與活潑的硝基烯烴發(fā)生不對稱共軛加成反應，以高達99%的ee值得到雙羰基化加成產(chǎn)物。在大量實驗的基礎上，Huang等提出了氮雜環(huán)卡賓非共價鍵催化模型，認為六氟異丙醇作為一個氫鍵連接體與功能化的NHC作用，從而創(chuàng)造出一個微觀環(huán)境來活化底物同時有利于不對稱的識別。以此模型為基礎，Huang課題組進一步實現(xiàn)了氮雜環(huán)卡賓催化的不對稱aza-Michael反應和不對稱sulfa-Michael加成反應[16]。

近年來，我們課題組一直從事氮雜環(huán)卡賓催化研究，發(fā)展了氮雜環(huán)卡賓催化的vinylous-Mukaiyamaaldol反應、vinylous-Mukaiyama-Michael反應[17]、氰甲基化反應等多類親硅活化反應[18]，近2年又利用氮雜環(huán)卡賓的Brφnsted堿性，發(fā)展了當歸酯的立體選擇性 vinylogous-Michael反應[19]、硫醇的 sulfa-Michael反應[20]、酰胺化反應[21-22]等重要反應。在這些研究工作的基礎上，我們利用氮雜環(huán)卡賓獨特的Brφnsted堿性，進一步實現(xiàn)了硝基甲烷與查爾酮的Michael反應，發(fā)展催化合成γ-硝基羰基化合物的有效方法。本文以氮雜環(huán)卡賓為催化劑，以硝基甲烷與查爾酮為模型反應，實現(xiàn)了分子間C-C鍵的構(gòu)筑，得到了相應的Michael加成反應產(chǎn)物，并進行了條件的優(yōu)化，考察了反應的適應性，并提出了催化機理。

1 實驗部分

1.1 實驗儀器與試劑

1H NMR(400 Hz)，用TMS作為內(nèi)標；采用Bruker Avance III HD 400 MHz型核磁共振儀，CDCl3為氘代試劑；所有溶劑嚴格按照溶劑處理手冊標準進行處理；薄層色譜板為青島海洋化工GF 254硅膠板;柱層析硅膠為青島海洋化工廠生產(chǎn)（300-400目）；查爾酮按照文獻步驟合成[23]，其他化學試劑均為分析純或化學純，購買于阿拉丁化學試劑公司。

1.2 實驗步驟和化合物的結(jié)構(gòu)表征

1.2.1 氮雜環(huán)卡賓催化Michael加成反應的通用步驟

反應管在紅外干燥箱下干燥30 min后，抽換氮氣3次，氮氣保護下，向10 mL干燥的反應管中加入查爾酮（0.2 mmol，41.6 mg），并加入無水四氫呋喃（1 mL）攪拌溶解，然后加入硝基甲烷（0.3 mmol，18.3 mg），隨后再加入催化劑 IPr（0.034 mmol，6.7 mg）。反應混合物在室溫下反應12 h直至原料消失（TLC監(jiān)測）。反應完成后，粗產(chǎn)物通過柱色譜分離即可得到純凈的目標產(chǎn)物（硅膠，PE-EtOAc）。

1.2.2 目標化合物結(jié)構(gòu)與表征

(3a)4-Nitro-1，3-diphenylbutan-1-one:78.9 mg;97%;白色固體；mp:99.3℃-99.5℃;1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.02–7.84(m，2H)，7.62–7.58(m，1H)，7.51–7.43(m，2H)，7.43–7.23(m，5H)，4.86(dd，J=12.5，6.6 Hz，1H)，4.72(dd，J=12.5，8.0Hz，1H)，4.34 – 4.15(m，1H)，3.58–3.37(m，2H)。13CNMR(100 MHz，CDCl3)δ 196.8，139.1，136.3，133.5，129.0，128.7，128.0，127.8，127.4，79.5，41.5，39.3。

(3b)4-Nitro-1-phenyl-3-(p-tolyl)butan-1-one:82.8 mg 95.3%;白色固體；mp:100.3℃-102.4℃;1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.98–7.85(m，2H)，7.62–7.51(m，1H)，7.50–7.40(m，2H)，7.15(m，4H)，4.80(dd，J=12.4，6.7 Hz，1H)，4.65(dd，J=12.4，8.0 Hz，1H)，4.34–4.15(m，1H)，3.55–3.31(m，2H)，2.30(s，3H).13CNMR(100 MHz，CDCl3)δ196.9，137.5，136.4，136.0，133.5，129.7，128.0，127.2，79，7，41.6，38.9，21.6。

(3c)3-(3-Bromophenyl)-4-nitro-1-phenylbutan-1-one:99.4mg;95.3%;白色固體;mp:103.0℃-103.5℃;1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.91–7.65(m，2H)，7.64–7.55(m，2H)，7.36–7.30(m，2H)，7.30–7.23(m，3H)，4.81(dd，J=12.5，6.8 Hz，1H)，4.68(dd，J=12.5，7.7 Hz，1H)，4.21 (p，J=7.1 Hz，1H)，3.50-3.32(m，2H)；13CNMR(100 MHz，CDCl3)δ196.4，138.7，138.0，136.4，131.1，130.3，129.1，128.8，127.9，127.5。

(3d)1-(4-Bromophenyl)-4-nitro-3-phenylbutan-1-one:99.4mg;51.5%;白色固體；mp:154.8℃-155.1℃;1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.80–7.74(m，2H)，7.62–7.57(m，2H)，7.37–7.30(m，2H)，7.30–7.24(m，3H)，4.81 (dd，J=12.5，6.8 Hz，1H)，4.68(dd，J=12.5，7.7 Hz，1H)，4.24–4.17(m，1H)，3.48–3.34(m，2H);13CNMR(100 MHz，CDCl3)δ195.8，138.8，135.0，132.0，129.5，129.5，129.1，128.8，127.9，127.4，79.4，41.4。

(3e)5-Nitro-4-phenylpentan-2-one:16.2mg;26.1%;白色固體;mp:126.1℃-126.5℃;1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.38–7.30(m，2H)，7.30–7.24(m，1H)，7.24–7.19(m，2H)，4.69(dd，J=12.3，6.9 Hz，1H)，4.60(dd，J=12.3，7.7 Hz，1H)，4.01(m，1H)，2.92(d，J=7.0 Hz，2H)，2.12(s，3H)。13CNMR(100 MHz，CDCl3)δ205.3，138.8，129.0，127.9，127.3，79，46.1，39.0，30.4。

(3f)3-(Naphthalen-2-yl)-4-nitro-1-phenylbutan-1-one:90.9 mg;95%;白色固體；mp:97.5℃-98.5℃;1H NMR(400 MHz，CDCl3) δ 7.93(m，2H)，7.89–7.75 (m，3H)，7.62–7.52(m，1H)，7.51–7.37(m，5H)，4.92 (dd，J=12.5，6.6 Hz，1H)，4.79(dd，J=12.5，8.0 Hz，1H)，4.48–4.34(m，1H)，3.62–3.49(m，2H)。13CNMR(100 MHz，CDCl3)δ196.7，136.4，136.3，133.6，133.4，132.8，129.0，128.7，128.0，127.6，126.5，126.4，126.2，125.1，79.5，41.5，39.4。

(3g)1-(3-Methoxyphenyl)-4-nitro-3-phenylbutan-1-one:72.6mg;84.7%，白色固體；mp:114.1℃-116.2 ℃;1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ7.49(m，1H)，7.43(dt，J=6.1，3.1 Hz，1H)，7.37–7.30(m，3H)，7.30–7.23(m，3H)，7.14–7.07(m，1H)，4.82(dd，J=12.5，6.7 Hz，1H)，4.68(dd，J=12.5，7.9 Hz，1H)，4.26–4.17(m，1H)，3.83(s，3H)，3.51–3.35(m，2H)。13CNMR(100 MHz，CDCl3)δ196.6，159.9，139.1，137.7，129.7，129.0，127.8，127.4，12 0.6，120.0，112.2，79.5，55.4，41.6，39.3。

(3h)3-(Furan-2-yl)-4-nitro-1-phenylbutan-1-one:72.7 mg；93.6%;白色固體；mp:76.0℃-76.5℃;1 H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.94(dt，J=8.5，1.6 Hz，2H)，7.64–7.55(m，1H)，7.51–7.43(m，2H)，7.20(dt，J=10.0，5.0 Hz，1H)，7.00–6.90(m，2H)，4.85(dd，J=12.6，6.3 Hz，1H)，4.71(dd，J=12.6，7.6 Hz，1H)，4.61 – 4.49(m，1H)，3.68–3.30(m，2H)。13CNMR(100 MHz，CDCl3)δ196.4，141.8，136.2，133.7，128.7，128.0，127.1，125.5，124.7，79.8，42.3，34.7。

(3i)3-(2-Chlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-4-nitrob-utan-1-one:88.9 mg;97.9%;無色液體；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ7.97–7.87(m，2H)，7.57(m，1H)，7.44(dd，J=13.7，6.3 Hz，2H)，7.42–7.37(m，1H)，7.32–7.26(m，1H)，7.26–7.17(m，2H)，4.95–4.78(m，2H)，4.69(p，J=6.8 Hz，1H)，3.66–3.42(m，2H)。13CNMR(100 MHz，CDCl3)δ196.7，136.2，130.4，129.0，128.7，128.0，127.4，77.4，77.1，76.7，39.9，36.1。

(3j)1-(3-Bromophenyl)-4-nitro-3-phenylbutan-1-one:89.7 mg;86%;白色固體;mp:85.3℃-85.9℃;1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ8.03(t，J=1.7 Hz，1H)，7.83(ddd，J=7.8，1.6，1.1 Hz，1H)，7.70(ddd，J=8.0，2.0，1.0 Hz，1H)，7.37–7.31(m，3H)，7.30–7.23(m，3H)，4.81(dd，J=12.5，6.9 Hz，1H)，4.69(dd，J=12.5，7.7 Hz，1H)，4.21(p，J=7.0 Hz，1H)，3.50–3.36(m，2H)。13CNMR(100 MHz，CDCl3)δ195.4，138.8，138.0，136.4，131.1，130.3，129.1，128.0，127.4，126.5。

(3k)1-(3-Bromophenyl)-4-nitro-3-phenylbutan-1-one:113 mg;98.7%;白色固體;mp:101.8℃-103.2℃;1 H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.82–7.76(m，2H)，7.63–7.57(m，2H)，7.45–7.37(m，1H)，7.30–7.18(m，3H)，4.92– 4.76(m，2H)，4.73 – 4.59(m，1H)，3.63 – 3.36(m，2 H)。13CNMR(100 MHz，CDCl3)δ195.7，136.0，134.9，133.7，132.1，130.5，129.5，129.1，128.9，127.4，39.8，36.0。

(3m)3-(2-Bhlorophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-4-nitrob-utan-1-one:98.9 mg;99%;白色固體;mp:112.3 ℃-113.7 ℃;1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.97–7.87(m，2H)，7.42–7.37(m，1H)，7.31–7.17(m，3H)，6.97–6.87 (m，2H)，4.93–4.79(m，2H)，4.67(p，J=6.8 Hz，1H)，3.85 (s，3H)，3.56 – 3.39(m，2H)。13CNMR(100 MHz，CDCl3) δ 195.1，136.4，133.8，130.4，130.3，129.3，128.9，127.3，113.9，55.5，39.5，36.2。

(3n)3-(Naphthalen-1-yl)-4-nitro-1-phenylbutan-1-one:93.7 mg;98%;白色固體;mp:103.2℃-103.1℃;1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ8.22(d，J=8.5 Hz，1H)，7.94–7.84(m，3H)，7.77(dt，J=7.3，3.7 Hz，1H)，7.62–7.47(m，3H)，7.46–7.36(m，4H)，5.17(p，J=6.9 Hz，1H)，5.00–4.75(m，2H)，3.70–3.52(m，2H)。13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ196.1，136.3，135.1，134.2，133.6，131.0，129.2，128.7，128.4，128.0，126.9，126.1，125.3，12 2.4，78.8，41.4。

2 結(jié)果與分析

2.1 NHC催化Michael反應

反應式如下：

2.2 NHC催化Michael反應的條件優(yōu)化

首先，以硝基甲烷與不帶取代基的查爾酮反應作為模型反應a，考察不同的氮雜環(huán)卡賓催化劑、溶劑等反應參數(shù)對Michael反應產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。

表1 氮雜環(huán)卡賓催化劑、溶劑、催化劑用量對Michael反應的影響aTab.1 Effect of NHCs，base，solvent and additive on Micheal reactiona

首先，以THF作為溶劑，考察催化劑對反應的影響，分別考察咪唑、三唑、噻唑三類氮雜環(huán)卡賓對反應的影響，實驗結(jié)果表明：

（1）噻唑7與三唑卡賓8催化劑不催化模型反應，可能由于三唑和噻唑氮雜環(huán)卡賓的堿性不夠，導致反應不能進行；

（2）咪唑氮雜環(huán)卡賓催化劑中4的效果最好，產(chǎn)率達到77%。

再以NHC4作為催化劑，考察質(zhì)子溶劑（甲醇）、偶極溶劑（DMF）、非極性溶劑（二氯甲烷）等對反應的影響，結(jié)果表明：

（1）質(zhì)子溶劑不利于反應的進行（entry10），由于溶液里質(zhì)子濃度太高，不利于卡賓從硝基甲烷中奪取質(zhì)子；

（2）可以從 entry8、entry9中可以看出，溶劑的極性對反應的影響很小，表明最好的溶劑是二氯甲烷，產(chǎn)率高達99%；

（3）我們對催化劑用量進行了優(yōu)化，分別用17 mol%、10 mol%、10 mol%的4來催化反應，后兩者的催化產(chǎn)率比17 mol%的低，由此得到最優(yōu)的催化條件是以17 mol%的IPr4作為催化劑，二氯甲烷作為溶劑。

2.3 氮雜環(huán)卡賓催化Michael反應的底物拓展

表2 氮雜環(huán)卡賓催化Micheal反應aTab.2 N-Heterocyclic carbene-catalyzed Micheal reactiona

在上述的最優(yōu)的反應條件下，考察硝基甲烷與不同取代基查爾酮的Michael反應結(jié)果見表2。

由表2可以得出:

（1）芳香類的查爾酮可以很好適應該反應體系，產(chǎn)率高達99%，脂肪類的查爾酮也可以得到相應的Michael加成反應產(chǎn)物，但是產(chǎn)率不高，只得到26.6%，可能由于脂肪類查爾酮的雙鍵不活潑，導致副產(chǎn)物增多，從而降低了反應的轉(zhuǎn)化率。

（2）與羰基相連的苯環(huán)上的取代基，不論是供電子基還是拉電子基，都能得到相應的產(chǎn)物，并且得到84%-99%的產(chǎn)率。其原因可能是由于取代基的位置與雙鍵離得比較遠，導致對雙鍵的影響降低；但是苯環(huán)上對位取代是溴時，只得到51.1%的產(chǎn)率，其原因可能是由于溴的拉電子能力強，導致副產(chǎn)物增多。不管雙鍵上連的是吸電子基還是供電子基，都有利于反應的進行，產(chǎn)率為90%-99%，雖然苯環(huán)與雙鍵共軛，但取代基對于雙鍵的影響很小。另外，還考察了萘的查爾酮，也得到了很好的收率，這進一步說明苯環(huán)上的取代基對反應的影響不大。

結(jié)合理論和Scheidt、Huang以及我們實驗室的工作，我們提出了一個可能的機理（如圖1）：首先，卡賓作為Brφnsted堿，具有奪質(zhì)子能力，又因為硝基甲烷中硝基具有拉電子能力，所以甲基上的氫比較活潑，容易離去，所以硝基甲烷被NHC去質(zhì)子形成中間體I，然后中間體對查爾酮的雙鍵進攻，進行共軛加成產(chǎn)生中間體II，然后由于烯醇式的不穩(wěn)定，異構(gòu)化形成穩(wěn)定的酮式結(jié)構(gòu)，卡賓離去進行下一次循環(huán)，從而產(chǎn)生目標產(chǎn)物。其機理如圖1所示：

圖1 反應催化機理示意圖Fig.1 Reaction catalytic mechanism

3 結(jié)論

（1）本文利用環(huán)境友好催化劑，以及利用氮雜環(huán)卡賓的Brφnsted堿性質(zhì)，成功催化了硝基甲烷對查爾酮的Michael加成反應，發(fā)展了一種新型的構(gòu)筑C-C的新方法，同時，與以往催化Michael加成反應的催化劑相比，這種新方法使用的催化劑不含金屬，且催化效率高。

（2）氮雜環(huán)卡賓催化Michael反應的最佳條件如下：以17 mol%（相對于查爾酮）4作為催化劑，0.3 mol硝基甲烷，0.2 mol的查爾酮，1 mL的二氯甲烷為溶劑，室溫下反應12 h，以26%-99%的產(chǎn)率制備了14種硝基羰基化合物。

（3）不論查爾酮上是吸電子還是供電子基能適應反應體系，同樣，不論苯環(huán)上是供電子基還是吸電子對反應的活性都有明顯的提高，從而拓展了氮雜環(huán)卡賓催化的Michael加成反應。

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N-heterocyclic carbene-catalyzed Michael reaction of nitro methane and chalcone

Xing Fen,Chen Lei,Feng Ze’nan1,Li Yangguo,Du Guangfen,He Lin*
(Key Laboratory for Green Processing of Chemical Engineering of Xinjiang Bingtuan/School of Chemistry and Chemical Engineering，Shihezi University,Shihezi,Xinjiang 832003 China)

As an important typical organic catalyst,N-heterocyclic carbenes (NHCs)has been widely used in organic synthesis in recent years.In this paper,we studied the Michael addition reaction of nitro methane and chalcone catalyzed by N-heterocyclic carbenes,which acted as a Brφnsted base in this process provides an effective method for the construction of γ-nitrocarbonylate.The results indicate that under the catalyst 17 mol%of IPr,in dichloromethane at room temperature,producing the desired products in 26%-99%yields.The mild conditions,environmental friendly,simple procedure,provide an effective method for synthesis γ-nitrocarbonylate.

N-heterocyclic carbenes;Michael reaction;Brφnsted base; γ-nitrocarbonylate;organic catalyst

O621.251；O643.36

A

10.13880/j.cnki.65-1174/n.2017.05.003

1007-7383(2017)05-0542-06

2017-03-14

國家自然科學基金項目(21662029)

邢芬（1990-），女，碩士研究生，專業(yè)方向為精細有機合成技術。

*通信作者：何林(1980-)，男，教授，從事精細化學品合成，e-mail:helin@shzu.edu.cn。