熱療聯(lián)合培美曲塞、順鉑治療中晚期肺腺癌的療效分析

鄭國(guó)寶，張建國(guó)（解放軍第150中心醫(yī)院腫瘤科，河南洛陽(yáng) 471031）

熱療聯(lián)合培美曲塞、順鉑治療中晚期肺腺癌的療效分析

鄭國(guó)寶＊，張建國(guó)（解放軍第150中心醫(yī)院腫瘤科，河南洛陽(yáng) 471031）

目的：觀察熱療聯(lián)合培美曲塞、順鉑治療中晚期肺腺癌的療效和安全性。方法：回顧性分析120例中晚期肺腺癌患者資料，按治療方案不同分為對(duì)照組（60例）和觀察組（60例）。對(duì)照組患者給予注射用培美曲塞二鈉500 mg/m2，靜脈滴注，d1+注射用順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，d2～4（分3 d使用）。21 d為1個(gè)周期，至少化療2個(gè)周期。觀察組患者在對(duì)照組化療的基礎(chǔ)上行熱療每月1次，共2～4次。觀察兩組患者的臨床療效，生活質(zhì)量改善情況及毒副反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：兩組患者至少接受2個(gè)周期治療。觀察組患者總有效率（63.3%）顯著高于對(duì)照組（36.7%），生活質(zhì)量改善率（60.0%）顯著高于對(duì)照組（33.3%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者Ⅲ～Ⅳ度肝腎功能損害、骨髓抑制、消化道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：熱療聯(lián)合培美曲塞、順鉑治療中晚期肺腺癌的療效顯著，可提高生存質(zhì)量，且未增加嚴(yán)重毒副反應(yīng)的發(fā)生率。

熱療；培美曲塞；順鉑；中晚期肺腺癌；療效；安全性

肺癌是我國(guó)最常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，近年來(lái)我國(guó)肺癌死亡率高居惡性腫瘤首位，其中80%的肺癌患者確診時(shí)已喪失手術(shù)機(jī)會(huì)[1]，放化療效果不理想，尤其是晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）[2]，因此綜合治療就顯得尤為重要。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，惡性腫瘤的診治手段日益增多，其治療效果也逐漸提高。腫瘤熱療是利用物理能量在組織中沉淀而產(chǎn)生熱療效應(yīng)，使腫瘤組織溫度上升到有效的治療溫度，并維持一定時(shí)間，以縮小腫瘤或腫瘤消失，又不損傷正常組織的一種治療方法，與化療配合具有互補(bǔ)作用，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究已證實(shí)了腫瘤熱療的臨床價(jià)值[3-4]。目前，熱療聯(lián)合化療在多種腫瘤的治療中已廣泛開(kāi)展并已獲得較好的臨床獲益[5-6]。為此，在本研究中筆者觀察了熱療聯(lián)合培美曲塞、順鉑治療中晚期肺腺癌的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

回顧性分析2010年6月－2017年3月我院收治的120例中晚期肺腺癌患者，其中男性65例，女性55例；年齡42～72歲，平均（56.8±10.3）歲。按治療方案的不同將所有患者分為觀察組（60例）和對(duì)照組（60例）。兩組患者性別、年齡等基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)病理學(xué)診斷確診；（2）影像學(xué)檢查有可測(cè)量病灶；（3）卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）80～100分；（4）治療前常規(guī)檢查心電圖、血常規(guī)、肝功能、腎功能及凝血功能均無(wú)明顯異常；（5）無(wú)重度高血壓、體內(nèi)活動(dòng)性出血、顱內(nèi)壓增高、嚴(yán)重感染等全身熱療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）采用其他治療方式（如放療、靶向治療等）者；（2）藥物過(guò)敏者。

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

指標(biāo)男性/女性，例年齡，歲TNM分期，例Ⅲ期Ⅳ期觀察組（n＝60）32/28 58.4±8.6對(duì)照組（n＝60）33/27 55.2±9.2 45 15 43 17

1.3 治療方法

對(duì)照組患者給予注射用培美曲塞二鈉（江蘇豪森醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：0.2 g，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051288）500 mg/m2，靜脈滴注，d1+注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，規(guī)格：10 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358）75 mg/m2，靜脈滴注，d2～4（分3 d使用）。21 d為1個(gè)周期，至少化療2個(gè)周期。使用注射用培美曲塞二鈉前給予葉酸、維生素B12、地塞米松、苯海拉明等以減輕血液學(xué)毒性及預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)，使用注射用順鉑時(shí)給予適當(dāng)補(bǔ)液水化，保持尿量，同時(shí)給予止吐、保護(hù)胃黏膜等對(duì)癥處理。觀察組患者在對(duì)照組化療的基礎(chǔ)上采用ETSpace型太空艙式紅外線全身熱療機(jī)（深圳一體醫(yī)療集團(tuán)）給予熱療，升溫時(shí)間120 min，恒溫期溫度控制在（40±0.5）℃，持續(xù)60 min，降溫時(shí)間90 min，每月1次，共2～4次。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者生活質(zhì)量改善情況。增高：治療后KPS評(píng)分增加≥10分；穩(wěn)定：治療后KPS評(píng)分增加或減少＜10分；下降：治療后KPS評(píng)分減少≥10分。生活質(zhì)量改善率＝增高例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）公布療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.0版分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）[7]?？傆行剩剑–R例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 毒副反應(yīng)

根據(jù)WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分為 0～Ⅳ度[7]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期臨床療效比較

兩組患者至少接受2個(gè)周期治療。觀察組患者總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.575，P＝0.031），詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者近期臨床療效比較[例（%）]Tab 2 Comparison of short-term efficacies between 2groups[case（%）]

2.2 兩組患者生活質(zhì)量改善情況比較

觀察組患者生活質(zhì)量改善率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝9.228，P＝0.002），詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者生活質(zhì)量改善情況比較（例）Tab 3 Comparison of the improvement of life quality between 2 groups（case）

2.3 毒副反應(yīng)

兩組患者Ⅲ～Ⅳ度肝腎功能損害、骨髓抑制、消化道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表4。

表4 兩組患者Ⅲ～Ⅳ度毒副反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]Tab 4 Comparison of the incidence ofⅢ-Ⅳ degreetoxic reaction between 2 groups[case（%）]

3 討論

非小細(xì)胞肺癌是當(dāng)前世界上發(fā)病率和死亡率均較高的一種惡性腫瘤。臨床研究發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率在肺癌中占80%～85%，其中肺腺癌患者占非小細(xì)胞肺癌患者總數(shù)的30%左右[8]，臨床常用化療方法的總有效率僅為24%～38%[9]。

順鉑為周期非特異性藥物，具有抗瘤譜廣、對(duì)乏氧細(xì)胞有效等特點(diǎn)，能夠通過(guò)與DNA上的嘌呤和嘧啶基團(tuán)結(jié)合，而破壞其結(jié)構(gòu)和功能，達(dá)到治療癌癥的目的。培美曲塞為治療肺腺癌的一線藥物，體外研究顯示，培美曲塞可以通過(guò)抑制胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶及二氫葉酸還原酶的活性，來(lái)抑制葉酸合成，從而破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴(lài)性的正常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞增殖，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的，具有低毒高效的優(yōu)點(diǎn)[10]。培美曲塞聯(lián)合順鉑化療方案作為美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中肺腺癌患者推薦的一線方案，在臨床中應(yīng)用普遍，有效率可達(dá)35%～50%[11]。

熱療是利用各種熱源對(duì)惡性腫瘤組織進(jìn)行加熱，其能夠擴(kuò)張患者腫瘤內(nèi)部血管，加速血液循環(huán)，在增強(qiáng)組織供血的同時(shí)改善藥物分布，增加腫瘤組織內(nèi)部化療藥物的濃度，并通過(guò)高溫促進(jìn)腫瘤組織代謝、干擾腫瘤細(xì)胞損傷修復(fù)等機(jī)制，來(lái)提高腫瘤組織對(duì)治療藥物的敏感性，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞、增強(qiáng)化療療效和減少相關(guān)不良反應(yīng)的效果[12]。腫瘤熱療研究發(fā)展迅速，自20世紀(jì)80年代熱療首次用于治療惡性腫瘤以來(lái)[13]，現(xiàn)已在多種腫瘤的臨床治療中廣泛應(yīng)用，多項(xiàng)研究已證實(shí)熱療對(duì)實(shí)體瘤有良好的輔助療效，與化療配合具有互補(bǔ)或增效作用，而且患者耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，適用于對(duì)放化療不敏感或已耐受的中晚期腫瘤患者，在臨床上熱療聯(lián)合化療比單純化療可獲得更好的治療效果[5-6，14]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者至少接受2個(gè)周期治療。觀察組患者總有效率、生活質(zhì)量改善率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者Ⅲ～Ⅳ度肝腎功能損害、骨髓抑制、消化道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，熱療聯(lián)合培美曲塞、順鉑治療中晚期肺腺癌的療效顯著，可提高生存質(zhì)量，且未增加毒副反應(yīng)的發(fā)生。由于本研究納入的樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，且未對(duì)遠(yuǎn)期療效進(jìn)行隨訪，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

[1]丁紀(jì)元，黃靜，寇軍燕，等.消癌平聯(lián)合熱療對(duì)吉非替尼耐藥肺腺癌細(xì)胞株A549作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2016，14（1）：32-34.

[2]劉興祥.三維適形放療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效及預(yù)后相關(guān)因素分析[J].實(shí)用癌癥雜志，2016，31（10）：1640-1641.

[3]林曉明，段林建，胡伶清，等.培美曲塞聯(lián)合順鉑治療肺腺癌臨床療效的Meta分析[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2014，22（10）：13-15.

[4]曲洪瀾，孫寶才，關(guān)琦，等.培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療晚期肺腺癌的臨床研究[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，19（11）：1549-1551.

[5]唐志，王鎮(zhèn)南，蔡小碧，等.同期放化療聯(lián)合深部熱療治療胸段食管癌的臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2015，23（11）：1525-1527.

[6]張華，戚銳鋒，張蕓，等.全身熱療聯(lián)合化療治療116例惡性腫瘤患者的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2016，14（8）：1671-8194.

[7]丁婕，戴旭，孟憲運(yùn)，等.實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2015，22（9）：1150-1152.

[8]姚舒洋，支修益.非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助EGFR-TKI的治療進(jìn)展[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，37（6）：773-774.

[9]項(xiàng)飛，呂鳳娟，徐元肅，等.Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌化療后行胸部原發(fā)灶精確放療的療效[J].中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2016，23（8）：950-951.

[10]張紅衛(wèi)，周維，沈曉燕，等.扶正消癌1號(hào)方聯(lián)合培美曲塞和順鉑治療晚期三陰性乳腺癌的臨床療效[J].腫瘤藥學(xué)，2016，6（5）：370-371.

[11]孫雅麗，楊艷，張明暉.老年進(jìn)展期NSCLC培美曲塞/卡鉑方案化療中培美曲塞持續(xù)一線鞏固的療效及安全性

[J].實(shí)用癌癥雜志，2016，31（9）：1470-1471.

[12]吳鳴，吉永爍，孔祥東，等.熱療聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，37（2）：173-174.

[13]Spratt JS，Adcock RA，Muskovin M，et al.Clinical Delivevy systerm for intraperitoneal hyperthermic chemotherapy[J].Cancer Res，1980，40（2）：256-260.

[14]秦曉玲，賈玉玲，索志敏，等.微波深部熱療加同步放化療治療中晚期宮頸癌的臨床效果[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2016，24（6）：971-972.

Analysis of Therapeutic Efficacy of Hyperthermia Combined with Pemetrexed and Cisplatin in the Treatment of Medium and Advanced Lung Adenocarcinoma

ZHENG Guobao，ZHANG Jianguo（Dept.of Oncology，No.150 Center Hospital of PLA，Henan Luoyang 471031，China）

OBJECTIVE:To observe therapeutic efficacy and safety of hyperthermia combined with pemetrexed and cisplatin for medium and advanced lung adenocarcinoma.METHODS：Medical information of 120 patients with medium and advanced lung adenocarcinoma were analyzed retrospectively.They were divided into control group（60 cases）and observation group（60 cases）according to therapy method.Control group was given Pemetrexed disodium for injection 500 mg/m2intravenously，d1+Cisplatin for injection 75 mg/m2intravenously，d2-4.A treatment course lasted for 21 d，and both received 2 courses of treatment at least.Observation group was additionally given hyperthermia，once a month，2-4 times in total，on the basis of control group.Clinical efficacies，the improvement of life quality and the occurrence of toxic reaction were observed in 2 groups.RESULTS：Both groups received 2 courses of treatment at least.Total response rate of observation group（63.3%）was significantly higher than that of control group（36.7%），and the improvement rate of life quality（60.0%）was significantly higher than control group（33.3%），with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in Ⅲ-Ⅳ degree liver and renal function injury，myelosuppression or the incidence of gastrointestinal tract between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS:Hyperthermia combined with pemetrexed and cisplatin shows significant therapeutic efficacy for medium and advanced lung adenocarcinoma and improves survival quality without increasing the occurrence of toxic reaction.

Hyperthermia；Pemetrexed；Cisplatin；Medium and advanced lung adenocarcinoma；Therapeutic efficacy；Safety

R246.5

A

1001-0408（2017）33-4658-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.33.14

＊主任醫(yī)師，博士。研究方向：肺癌的綜合治療。電話：0379-64169251。E-mail：zhengguobao123@126.com

（編輯：陳 宏）

2017-06-14

2017-09-21）