表皮生長因子受體少見突變型非小細胞肺癌臨床病理特征及治療分析

張嶠 劉翔 李建軍 曹燕珍 張健 單莉

表皮生長因子受體少見突變型非小細胞肺癌臨床病理特征及治療分析

張嶠①劉翔②李建軍①曹燕珍③張?、軉卫颌?/p>

目的：分析非小細胞肺癌患者表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）少見突變型的臨床病理參數(shù)及EGFR-TKIs治療的初步療效。方法收集2012年1月至2016年4月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院經(jīng)病理證實的29例非小細胞肺癌攜帶少見EGFR突變患者臨床病理資料，分析少見突變型的臨床病理特征及與EGFR-TKIs療效之間的關(guān)系。結(jié)果在29例少見突變患者中，最常見的遠處轉(zhuǎn)移器官依次為同側(cè)/對側(cè)肺組織、骨、腦、肝、腎上腺，最常見的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移依次為肺門淋巴結(jié)、鎖骨上/下淋巴結(jié)、頸根部淋巴結(jié)及縱隔淋巴結(jié)。少見突變中單突變16例，L861Q 5例，G719X 5例，20ins 4例，S768I 2例。雙突變型11例，S768I及20ins突變4例，L858R及S768I雙突變1例，19Del及T790M雙突變1例，L861Q及G719X雙突變2例，19Del及S768I突變1例，20ins及G719X突變1例，T790M及G719X突變1例。三突變2例，L858R、L861Q及G719X突變1例，S768I、20ins及G719X突變1例。一線EGFR-TKIs治療客觀緩解率（objective response rate，ORR）43.75%，疾病控制率（disease control rate，DCR）50.00%，中位無疾病進展生存期（median progression-free survival，mPFS）5.50個月。二線EGFR-TKIs治療ORR為28.57%，DCR為42.85%，mPFS為4.00個月。三線EGFR-TKIs治療ORR為33.33%，DCR為50.00%，mPFS為2.67個月。結(jié)論EGFR少見突變對EGFRTKIs治療的有效率及生存時間存在較大個體差異，EGFR少見突變患者的ORR及PFS均較經(jīng)典突變患者低，部分高于野生型。對少見突變患者，EGFR-TKIs治療一線療效略優(yōu)于二、三線，但無顯著性差異。

非小細胞肺癌 表皮生長因子受體 靶向治療 少見突變

表皮生長因子受體（epidermal growth factor re?ceptor，EGFR）是表皮生長因子受體（HER）家族成員之一，表達于正常上皮細胞表面，在部分腫瘤細胞中過表達，EGFR的過表達和腫瘤細胞的遷移、浸潤及預(yù)后相關(guān)［1］。在高加索人群中肺腺癌EGFR敏感突變患者的發(fā)生率為10%～20%，肺鱗狀細胞癌約為3%，而在亞裔肺腺癌人群中發(fā)生率約70%，肺鱗狀細胞癌中約為10%［2-4］。之前的研究顯示EGFR突變與人種，性別，腺癌，不吸煙等因素密切關(guān)系［5-7］。隨著測序及PCR技術(shù)的應(yīng)用，目前EGFR突變已成為EG?FR-TKIs靶向治療是否有效的主要預(yù)測因子。EG?FR-TKIs治療客觀緩解率（objective response rate，ORR）達到70%～80%，中位PFS達到9～12個月，總生存期（overall survival，OS）達到20～32個月，成為EGFR突變型非小細胞肺癌一線治療方案［7］。

EGFR突變主要存在于18、19、20、21外顯子中，其中19外顯子框內(nèi)缺失突變和21外顯子L858R點突變，20外顯子T790M突變最常見，占EGFR總突變的50%～90%，稱為經(jīng)典突變［6，8-9］。其他的敏感突變均稱為少見突變，臨床上較常見的有18外顯子的G719X，21外顯子的L816Q、G719C等［9-10］。既往研究顯示少見突變患者經(jīng)EGFR-TKIs治療后其PFS及ORR較常見突變患者低，但由于少見突變發(fā)生比例低，部分重疊出現(xiàn)，在不同人種及不同突變種類中EGFR-TKIs治療療效差異大，故目前無統(tǒng)一共識。

本研究收集了本中心近年來出現(xiàn)的29例攜帶EGFR少見突變的非小細胞肺癌患者，觀測其病理特征與EGFR-TKIs療效之間的關(guān)系，以期為EGFR少見突變患者的臨床治療提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)支撐。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2012年1月至2016年4月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院經(jīng)病理證實的攜帶少見確診EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者29例的臨床病理資料。所有患者均符合以下條件：1）病理學(xué)為肺腺癌的Ⅲb期/Ⅳ期患者；2）年齡≥18歲；3）治療前組織標本均經(jīng)EGFR基因檢測；4）EGFR-TKIs治療患者定義為至少接受30天吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬臉藴手委煟?）至少有一個可測量病灶，根據(jù)實體瘤的療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors， RECIST）1.1定義的可測量病灶為靶病灶；6）臨床分期根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會第七版（AJCC）TNM分類決定；7）規(guī)律隨訪，有完整的病理資料。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 包括年齡、性別、吸煙情況、民族、TNM分期、病理類型、原發(fā)灶位置、轉(zhuǎn)移臟器數(shù)目、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位、EGFR突變類型、靶向治療藥物最佳療效、疾病進展時間、末次隨訪時間和死亡時間等。

1.2.2 ARMS（ADx）法 采用廈門艾德生物醫(yī)藥科技有限公司研發(fā)的人類EGFR基因突變檢測試劑盒［熒光PCR法（ADx-EGFR29）］。具體操作步驟按試劑盒說明書進行。

1.2.3 療效評價指標 根據(jù)實體瘤的療效評價標準評價療效，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/全部病例數(shù)×100%。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/全部病例數(shù)× 100%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。各組間臨床特征的比較采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法計算患者的PFS并繪制生存曲線。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 少見突變患者臨床特征

在29例少見突變患者中，男性19例，女性10例，平均年齡63.14（38～82）歲，有吸煙史12例，無吸煙史17例，17例有吸煙史的患者吸煙支數(shù)平均值為495.8（100～900）。肺鱗狀細胞癌3例（10.3%），腺癌26例（89.7%）。其中漢族25例（86.2%），其他民族（包括維吾爾族1例、回族2例、俄羅斯族1例）4例，占3.8%。根據(jù)第AJCC七版TNM分期其中Ⅳ期21例，8例ⅢB期，原發(fā)病灶位于左肺13例（44.8%），右肺16例（55.2%）。最常見轉(zhuǎn)移是同側(cè)/對側(cè)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移14例，其余依次為骨轉(zhuǎn)移10例、腦轉(zhuǎn)移9例、肝轉(zhuǎn)移5例、腎上腺轉(zhuǎn)移4例、胸膜轉(zhuǎn)移3例、腎轉(zhuǎn)移1例，最常見轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)為肺門淋巴結(jié)8例、頸部3例、鎖骨上/下淋巴結(jié)5例、縱隔1例、其他部位2例?；颊吲R床病理特征，見表1。

表1 少見EGFR突變患者臨床病理特征Table 1 Clinicopathologic features of patients with uncommon mutations of EGFR

2.2 少見突變病理類型分析

29例少見突變患者中，單突變16例，L861Q 5例，G719X 5例，20外顯子插入突變4例，S768I 2例。雙突變11例，S768I及20ins突變4例，L858R及S768I雙突變1例，19Del及T790M雙突變1例，L861Q及G719X雙突變2例，19Del及S768I突變1例，20ins及G719X突變1例，T790M及G719X突變1例。三突變2例，L858R、L861Q及G719X突變1例，S768I、20ins及G719X突變1例（表2）。

表2 EGFR突變的類型分布Table 2 Types of EGFR uncommon mutation

2.3 少見突變TKI治療分析

29例患者均接受EGFR-TKIs治療，其中吉非替尼16例，厄洛替尼12例，?？颂婺?例。一線EGFRTKIs治療客觀緩解率（ORR）43.75%，疾病控制率（DCR）50.00%，中位無疾病進展生存期（mPFS）5.50個月。二線EGFR-TKIs治療客觀緩解率（ORR）28.57%，疾病控制率（DCR）42.85%，中位無疾病進展生存期（mPFS）4.00個月。三線EGFR-TKIs治療客觀緩解率（ORR）33.33%，疾病控制率（DCR）50.00%，中位無疾病進展生存期（mPFS）2.67個月（表3～6）。

表3 一線接受EGFR-TKIs治療的16例患者臨床病理特征及療效Table 3 Summary of clinical information of 16 patients treated with first-line EGFR-TKIs

對于少見突變患者，無論是ORR、DCR還是mPFS，一線EGFR-TKIs治療似乎略優(yōu)于二線及三線治療，但其mPFS無顯著性差異（P＞0.05，圖1）。

表3 一線接受EGFR-TKI治療的16例患者臨床病理特征及療效（續(xù)表3）Table 3 Summary of clinical information of 16 patients treated with first-line EGFR-TKIs

表4 二線接受EGFR-TKIs治療的7例患者臨床病理特征及療效Table 4 Summary of clinical information of seven patients treated with second-line EGFR-TKIs

表5 三線接受EGFR-TKIs治療的7例患者臨床病理特征及療效Table 5 Summary of clinical information of seven patients treated with third-line EGFR-TKIs

表6 29例少見突變患者經(jīng)EGFR-TKIs治療近期療效匯總Table 6 Summary of short-term effects of 29 cases with EGFR uncommon mutation treated with EGFR-TKIs

?圖1 EGFR少見突變患者接受EGFR-TKI治療的PFSFigure 1 The PFS analysis of patients with EGFR uncommon mutations treated with EGFR-TKIs

3 討論

EGFR是表皮生長因子受體，屬于酪氨酸激酶型受體，在惡性腫瘤中常過表達，與配體結(jié)合參與細胞的增殖，分化，血管形成，腫瘤轉(zhuǎn)移及抗凋亡等過程。EGFR靶向治療開啟了肺癌治療的新時代，但治療敏感性與EGFR突變狀態(tài)明顯相關(guān)。其中最常見的突變位19號外顯子缺失突變（19Del）和21號外顯子點突變（L858R），占所有突變的80%～90%［8,11-12］。

少見突變因發(fā)生比例低，目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)僅見一些小樣本的回顧性研究及個案報道，有研究顯示一線接受EGFR-TKIs治療的少見敏感突變患者有效率可達85.7%，其中少見突變合并19Del及L858R復(fù)合突變患者獲益比例高，部分復(fù)合突變患者ORR及中位PFS、OS與常見突變相似［13］。在本研究回顧分析了ⅢB期/Ⅳ期非小細胞肺癌少見突變病例29例，發(fā)現(xiàn)EGFR少見突變發(fā)生比例與患者的性別，吸煙與否無顯著性差異。最常見的遠處轉(zhuǎn)移器官依次為肺、骨、腦、肝、腎上腺，最常見的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)依次為肺門淋巴結(jié)、鎖骨上/下淋巴結(jié)、頸根部淋巴結(jié)及縱隔淋巴結(jié)。本研究比較患者EGFR-TKIs的療效可以發(fā)現(xiàn)一線接受EGFR-TKIs治療客觀緩解率（ORR）43.75%，疾病控制率（DCR）50.00%，中位無疾病進展生存期（mPFS）5.50個月。二線EGFR-TKIs治療ORR為28.57%，DCR為42.85%，mPFS為4.00個月。三線EGFR-TKIs治療ORR為33.33%，DCR 50.00%，mPFS為2.67個月。結(jié)果顯示隨著EGFR-TKIs治療的后移，其療效呈逐漸減弱的趨勢，中位無疾病進展生存時間縮短，但因病例數(shù)較少，無顯著性差異。這可能與患者體力狀態(tài)，藥物耐受性及EGFR突變峰度變化及繼發(fā)性耐藥相關(guān)。

本研究少見突變位點中最常見為G719X，在29例患者中G719X突變5例，復(fù)合突變6例。G719位于18外顯子的點突變包括第719位點的甘氨酸被絲氨酸、丙氨酸或半胱氨酸（G719S/A/C）所取代。既往研究顯示G719突變型與ATP親和力介于野生型EGFR及L858R之間［14］，G719X單突變ORR為36.8%，但也有報道顯示G719突變無論是單突變還是雙突變，ORR均可達53.3%，中位PFS為8.1個月［15］。本研究中5例G719X突變患者ORR達80%，mPFS為6個月。6例復(fù)合突變患者ORR達50%，mPFS為3.5個月。其最佳療效為部分緩解（PR），單突變ORR及PFS均優(yōu)于復(fù)合突變患者，但低于經(jīng)典突變?？赡茉驗椴糠謴?fù)合突變患者同時攜帶了耐藥突變，其與ATP的親和能力較G719單突變低，同時不排除旁路干擾可能。

L861Q為本研究另一常見突變位點，是EGFR第 20號外顯子上861位密碼子點突變，在本研究29例患者中L861Q單突變有5例，合并G719X為1例，合并G719X、L858R為1例。既往報道顯示L861Q在EGFR突變的2%［16］，提示一代EGFR-TKIs對L861Q耐藥。也有報道提示部分EGFR-TKIs對L816Q有效，但有效率低于L858R及G719［10］。NEJ002研究回顧性分析了7例G719X、3例L8861Q，吉非替尼治療組少見敏感突變NSCLC患者中位OS明顯低于常見敏感突變組，而化療組少見敏感突變患者的中位OS與常見敏感突變組差異無統(tǒng)計學(xué)意義［17］。本研究中5例L861Q患者使用一代EGFR-TKIs治療后ORR為40%，mPFS為6.2個月。

綜上所述，EGFR少見突變因包含不同類型及亞型，其對EGFR-TKIs治療的有效率及生存時間存在較大個體差異，可能與其參與了不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相關(guān)。總體來說EGFR少見突變患者ORR及PFS均較經(jīng)典突變者低，部分高于野生型。一線EGFRTKIs治療略優(yōu)于二、三線的優(yōu)勢，面對常見突變合并少見敏感突變或耐藥突變的患者建議考慮一線使用EGFR-TKIs藥物，少見敏感突變合并少見耐藥突變的患者EGFR-TKIs療效有待進一步研究。因此在臨床治療方案選擇上應(yīng)區(qū)別對待不同的少見突變患者，其具體的作用機制還需進一步研究。

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（2017-03-17收稿）

（2017-06-16修回）

（編輯：楊紅欣 校對：周曉穎）

Clinicopathologic characteristics of non-small cell lung cancer patients with seldom mutation types of epidermal growth factor receptor and treatment analysis

Qiao ZHANG1,Xiang LIU2,Jianjun LI1,Yanzhen CAO3,Jian ZHANG4,Li SHAN1

1Lung Cancer No.1 Ward;2Medical Department;3Department of Pathology,Tumor Hospital Affiliated to Xinjiang Medical University,Urumqi 830011,China;4Medical Team of 69260 Troops,Chinese People's Liberation Army,Urumqi 830017,China

Objective:To compare clinicopathologic parameters of uncommon mutations of epidermal growth factor receptor(EGFR) and preliminary therapeutic effects of EGFR-TKI treatment in patients with non-small cell lung cancer.MethodsWe collected clinicopathological data from 29 patients with non-small cell lung cancer who carry uncommon mutations of EGFR,which were pathologically confirmed in the Tumor Hospital Affiliated to Xinjiang Medical University,from January 2012 to April 2016.Then we analyzed the relationship between the clinicopathologic characteristics of uncommon mutations and therapeutic effects of EGFR-TKIs.Results:Among the 29 cases of patients with uncommon mutations,the most common distant metastasis organs were ipsilateral/contralateral lung tissue,bone,brain,liver,and adrenal gland;the most common metastatic lymph nodes were hilar lymph node,supraclavicular/ subclavian lymph node,neck-root lymph node,and mediastinal lymph node.In seldom mutations,16 cases of single mutation were found:5 cases of L861Q,5 cases of G719X,4 cases of 20ins,and 2 cases of S768I.By contrast,11 cases of double mutations were found:4 cases of S768I and 20ins,1 case of double mutation of L858R and S768I,1 case of double mutation of 19Del and T790M,2 cases of double mutations of L861Q and G719X,1 case of 19Del and S768I,1 case of 20ins and G719X,and 1 case of T790M and G719X.Moreover,2 cases of triple mutation were found:1 case of L858R,L861Q,and G719X;1 case of S768I,20ins,and G719X.The objective response rate(ORR)of the first-line EGFR-TKI therapy was 43.75%,the disease control rate(DCR)was 50%,and the median progression-free survival(mPFS)was 5.5 months.Furthermore,the ORR of the second-line EGFR-TKI therapy was 28.57%,the DCR was 42.85%,and the mPFS was 4 months.Moreover,the ORR of the third-line EGFR-TKI therapy was 33.33%,the DCR was 50.00%,and the mPFS was 2.67 months.Conclusion:Great individual differences were found on EGFR uncommon mutations for effective rate and survival time of EGFR-TKI treatment;in general,ORR and mPFS of EGFR seldom mutations were lower than classical mutations and partly higher than wild types.The first-line therapeutic effects of EGFR-TKI therapy was slightly better than the second-line or third-line therapeutic effects;however,no significant statistical difference was observed.

non-small cell lung cancer,EGFR,target therapy,uncommon mutation

①新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肺內(nèi)科一病區(qū)（烏魯木齊市830011）；②醫(yī)務(wù)部；③病理科；④中國人民解放軍69260部隊衛(wèi)生隊

單莉 teen825@sohu.corn

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.21.313

張嶠 專業(yè)方向為胸部腫瘤的基礎(chǔ)及臨床研究。E-mail：962923466@qq.com