三七總皂苷藥理學(xué)研究進(jìn)展*

★ 朱靜 謝燕飛 左愛仁＊＊ (.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科 南昌330036;.江西中醫(yī)學(xué)院 南昌330006)

三七(Panax notoginseng(Burk)F. H. Chen)為五加科植物，干燥的根入藥，又稱田七、岑三七等，主產(chǎn)于云南、廣西等地。其主要藥理活性成分為三七總皂苷(Panax notoginseng saponins ，PNS)，包括人參皂苷和獨有的三七皂苷R1、R2 等。主要功用為化瘀、止血、消腫、止痛。近年來研究表明，三七總皂苷具有很多重要的藥理學(xué)作用，本文僅就三七總皂苷的止血、促進(jìn)血細(xì)胞合成、抗炎癥等藥理學(xué)作用以及防治心血管疾病、保護(hù)肺腸缺血再灌注損傷、抗腫瘤作用等綜述如下。

1 止血和促進(jìn)血細(xì)胞合成作用

郁氏等［1］應(yīng)用現(xiàn)代制藥工藝提取三七的有效成分，并結(jié)合現(xiàn)代研究結(jié)果，分析三七對血液系統(tǒng)的藥理活性。實驗結(jié)果表明三七可降低小鼠凝血時間(CT)、縮短血漿凝血酶原時間(PT)、降低活化部分凝血酶時間(APTT)、增加血小板數(shù)(PLT)，與對照組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。三七還可有效增加小鼠血液中紅細(xì)胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、白細(xì)胞(WBC)的含量，與對照組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。研究結(jié)論表明三七具有止血、促進(jìn)血細(xì)胞合成的雙重作用。

2 抗炎癥作用

蔡氏等［2］研究了三七總皂苷(PNS)對佐劑性關(guān)節(jié)炎(AA)大鼠的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用。實驗結(jié)果表明，PNS 可能通過抗炎及抑制血清、PM 釋放炎性細(xì)胞因子TNF、IL －1β 對AA 大鼠發(fā)揮治療作用。龔氏等［3］的研究結(jié)果是PNS 可減少促炎細(xì)胞因子TNF、IL－6 產(chǎn)生，上調(diào)抗炎細(xì)胞因子IL－10，從而達(dá)到治療SAP 的目的。葛氏等［4］的實驗結(jié)論是，三七皂苷對大鼠急性胰腺炎胰酶的釋放和TNF － α、TXB2 有明顯的抑制作用;善寧對大鼠急性胰腺炎胰酶的釋放也有明顯抑制作用，而對TNF－α、TXB2的影響不明顯。

炎癥因素所致的子宮異常出血是婦產(chǎn)科臨床常見病癥，如急慢性盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、宮內(nèi)節(jié)育器、宮內(nèi)節(jié)育器或藥流人流后出血、產(chǎn)后出血等均與炎癥有直接或間接關(guān)系。付氏等［5］建立了由細(xì)菌脂多糖誘導(dǎo)的人子宮內(nèi)膜細(xì)胞的炎癥模型，并對炎癥細(xì)胞模型施加三七復(fù)方成分，通過觀察子宮內(nèi)膜局部炎性細(xì)胞因子及血管活性物質(zhì)的變化，來探討三七復(fù)方成分治療炎癥性子宮異常出血的作用機(jī)制。實驗結(jié)果顯示，三七皂苷和三七氨酸兩者互相協(xié)同，通過抑制子宮內(nèi)膜局部炎性細(xì)胞因子的釋放及及對血管活性物質(zhì)的調(diào)整，從而實現(xiàn)三七復(fù)方成分對炎癥性子宮異常出血的良好防治作用。

3 防治心血管疾病

3.1 抗動脈粥樣硬化作用

心血管疾病的發(fā)生率和死亡率逐年遞增，并呈向中、青年轉(zhuǎn)移之勢，是目前導(dǎo)致人類死亡的第一位原因。資料顯示，動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥在其中占有重要地位，AS 斑塊不穩(wěn)定及其破裂是導(dǎo)致心腦血管事件的重要原因［6］。近年越來越多的研究表明，AS 斑塊的穩(wěn)定性與斑塊的成分密切相關(guān)，是斑塊破裂的主要因素。纖維帽薄，脂核大，細(xì)胞外基質(zhì)膠原含量少，VSMC 數(shù)量減少，新生微血管增加，局部炎性細(xì)胞浸潤明顯的斑塊易破裂［7］。目前對斑塊穩(wěn)定性的研究也越來越受到大家重視，但現(xiàn)有的研究絕大部分局限于對尸檢標(biāo)本的研究，通過尸檢發(fā)現(xiàn)破裂斑塊內(nèi)富含大量炎癥細(xì)胞和炎癥因子，提示炎癥反應(yīng)對斑塊的穩(wěn)定性有重要影響［8］。但關(guān)于炎癥因素對AS 斑塊穩(wěn)定性影響的整體研究甚少，炎癥因素干預(yù)AS 斑塊的動物模型尚未見報道。AS 斑塊破裂造成的危害巨大，但迄今尚缺乏改善AS 斑塊穩(wěn)定性的有效藥物，因此，尋找穩(wěn)定AS 斑塊的有效藥物十分必要。我們的前期研究發(fā)現(xiàn)PNS能調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，抗氧自由基，抑制血小板聚集，對AS 的早期病變有防治作用［9］，PNS 還能使花生四烯酸合成的前列腺素等炎癥介質(zhì)減少，對多種急慢性炎癥有良好療效［10］。

通過高脂飲食建立動脈粥樣硬化模型，在此基礎(chǔ)上再進(jìn)行炎癥因素干預(yù)，旨在為炎癥因素對斑塊穩(wěn)定性的影響的基礎(chǔ)研究提供新的方法。袁氏等［11］的實驗結(jié)果表明:(1)炎癥因素可明顯降低兔AS 斑塊穩(wěn)定性;(2)PNS 能顯著改善兔AS 斑塊穩(wěn)定性，明顯增加斑塊組織中膠原和血管平滑肌細(xì)胞含量以及纖維帽厚度，顯著降低斑塊中MMP －2、VEGF 的表達(dá);(3)PNS 改善兔AS 斑塊的穩(wěn)定性與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān);(4)PNS(45mg/kg，ig，sid)改善兔AS 斑塊穩(wěn)定性優(yōu)于阿司匹林(12mg/kg，ig，sid)和氯沙坦(25mg/kg，ig，sid)。

3.2 防治心肌梗死和消除阿霉素引起的心臟毒性

心肌梗死(Ml)后左室重構(gòu)(LVRM)與腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(RAS)，腫瘤壞死因子a(TNF－a)，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)以及氧化損傷有關(guān)，故采用結(jié)扎左冠狀動脈前降支建立大鼠Ml 模型，觀察PNS 對心肌梗死大鼠左室重構(gòu)及ACEZ，TNF－a 和MMP－2 的影響。鄧氏等［12］報道PNS 能夠刺激ACEZ 的釋放而抑制TNF －a 與MMP －2 的分泌與釋放，增強(qiáng)抗氧化，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減輕病鼠心肌細(xì)胞的病理損傷，保護(hù)心肌，通過提高左室收縮和舒張功能，降低外周阻力，減輕Ml 后LVRM 大鼠的心肌缺血再灌注損傷，對病鼠Ml 后LVRM 心功能有保護(hù)和改善作用。

阿霉素是目前臨床上常用的蒽醌類抗腫瘤藥物之一，對多種腫瘤具有良好的療效。但是，阿霉素能引起嚴(yán)重的心臟毒性反應(yīng)，是限制其臨床應(yīng)用的主要原因。研究三七皂苷抗阿霉素毒性的心臟保護(hù)作用，及其對阿霉素抗腫瘤作用的影響，可以為利用傳統(tǒng)中藥三七防治阿霉素心臟病提供科學(xué)依據(jù)。師氏等［13］報道PNS 對阿霉素引起的心臟毒性具有明顯的保護(hù)作用，且對阿霉素的抗腫瘤作用沒有影響，提示PNS 可能作為抗阿霉素毒性的心臟保護(hù)劑。

4 對肺、腸缺血再灌注損傷的保護(hù)作用

注射用血栓通(主要成分為三七總皂苷)在肺、腸等多個器官的缺血再灌注損傷中有明顯的保護(hù)作用，其保護(hù)機(jī)制可能與減輕白細(xì)胞的活化、黏附以及其對黏附分子的調(diào)控有關(guān)。李氏等［14］報道血栓通可抑制大鼠肺血管內(nèi)皮細(xì)胞VCAM －1 與ICAM －1的表達(dá)而降低白細(xì)胞的黏附能力，從而減輕肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，可能是血栓通對缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用的機(jī)制之一。為了探討腸缺血再灌注引起腸外多器官損傷的作用及其機(jī)理，并觀察中藥黃芪和三七對損傷的保護(hù)作用。浣氏等［15］報道三七和黃芪均可緩解腸I/R 對器官的損傷，減少MDA的生成，增強(qiáng)SOD 的清除能力，抑制TNF 的生成。提示腸缺血再灌注可導(dǎo)致腸外多器官的損傷，可能是腸道細(xì)菌外移激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，導(dǎo)致炎癥失控的SIRS 和產(chǎn)生大量的氧自由基對臟器產(chǎn)生綜合性損傷的結(jié)果，而三七和黃芪對腸I/R 引起的多器官損傷有多方面的保護(hù)作用。

5 抗腫瘤作用

三七的抗腫瘤活性成分主要是皂苷類成分，近年研究表明，三七皂苷可通過直接抑制腫瘤細(xì)胞生長與轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡與分化、增強(qiáng)和刺激機(jī)體免疫功能等多種機(jī)制起到抗腫瘤作用。目前已發(fā)現(xiàn)其中含有與人參活性成分類似的多種皂苷類成分有明顯的抗腫瘤活性，其中以Rg3 以及近年新提取的Rh2 研究較多。三七活性成分Rg3 能抑制人前列腺癌LNCaP 細(xì)胞的增殖，對小鼠Lewis 肺癌的生長也有明顯的抑制作用。Rh2 能誘導(dǎo)鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤C6Bu－1 細(xì)胞等多種腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，誘導(dǎo)B16細(xì)胞分化［16］。

5.1 對腫瘤細(xì)胞的直接抑制作用

對腫瘤細(xì)胞的直接作用是三七抗腫瘤的主要作用之一，在這方面有很多報道。黃氏等［17］報道三七皂苷Rg1 對環(huán)磷酰胺誘發(fā)的小鼠骨髓細(xì)胞微核發(fā)生和絲裂霉素誘發(fā)的小鼠睪丸細(xì)胞染色體畸變均有明顯的抑制效果;對S －180 和H －22 小鼠移植性腫瘤生長也有明顯的抑制作用。三七皂苷Rg1 對體細(xì)胞和生殖細(xì)胞的DNA 損傷均有保護(hù)作用，對小鼠移植性腫瘤也有一定的抑瘤作用。

5.2 促癌細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞死亡的一種形式，它與腫瘤發(fā)生、發(fā)展及抗腫瘤藥物作用等密切相關(guān)。吳氏等［18］報道Pn4 具有較強(qiáng)的體內(nèi)外抗腫瘤活性，對細(xì)胞周期的阻滯及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡可能是其抗腫瘤作用的機(jī)制之一;而凋亡的發(fā)生與下調(diào)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因Bcl－2 和上調(diào)Bax 的表達(dá)有關(guān)。同時Pn4 未顯示明顯毒性。

5.3 誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化

誘導(dǎo)細(xì)胞分化是三七皂苷抗腫瘤的一個重要途徑。徐氏等［19］將30 －120mg/L 濃度范圍的三七皂苷R1 作用于白血病HL260 細(xì)胞5 天后，發(fā)現(xiàn)其對粒細(xì)胞有誘導(dǎo)分化作用，且成劑量依賴關(guān)系，以80mg/L 最佳。實驗中發(fā)現(xiàn)三七皂苷R1 可抑制腫瘤細(xì)胞DNA 和RNA 的合成，導(dǎo)致細(xì)胞增殖減慢，干擾細(xì)胞基因表達(dá)，促進(jìn)其分化。李氏等［20］采用硝基藍(lán)四氮唑還原試驗，發(fā)現(xiàn)三七總皂苷在形態(tài)及功能方面可誘導(dǎo)NB4 細(xì)胞的部分分化，進(jìn)而抑制NB4 細(xì)胞的增殖。

5.4 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥

三七本身是一種鈣離子慢通道阻滯劑，在逆轉(zhuǎn)耐藥方面也有一些報道［21］。史氏等［22］用四甲基偶氮唑鹽法檢測三七總皂苷能增加耐藥細(xì)胞內(nèi)的阿霉素的藥物濃度，增加其細(xì)胞毒作用，且三七總皂苷能夠下調(diào)P－gp 糖蛋白的表達(dá)，與傳統(tǒng)的鈣離子拮抗劑的逆轉(zhuǎn)機(jī)制不同。推測其機(jī)制可能為:(1)直接或間接抑制多藥耐藥基因表達(dá)P －17 糖蛋白，減少其藥物的外排作用;(2)三七總皂苷可能與多藥耐藥基因表達(dá)的P－gp 糖蛋白結(jié)合，發(fā)揮與維拉帕米同樣機(jī)制的逆轉(zhuǎn)作用。

5.5 抗腫瘤轉(zhuǎn)移

倪氏等［23］研究證實用人結(jié)腸腺癌Ls174t 細(xì)胞株接種裸鼠，喂復(fù)方參七湯(主要含參三七、人參、黃芪等)飼料后與對照組相比，能抑制裸鼠結(jié)腸腺癌肝轉(zhuǎn)移，機(jī)制可能與三七的抗轉(zhuǎn)移作用有關(guān)。可氏等［24］報道三七花總皂苷在120、240、480mg/L 質(zhì)量濃度下對TCIPA 均有一定的抑制作用，三七根總皂苷只在高、中劑量抑制TCIPA。體內(nèi)實驗三七根和三七花總皂苷各劑量均可顯著抑制TCIPA，且呈劑量依賴關(guān)系。三七花作用效果優(yōu)于三七根。三七根和花總皂苷具有抗腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血小板聚集能力，具有潛在的抗腫瘤血行轉(zhuǎn)移能力。

5.6 抑制腫瘤血管生成

抗血管生成治療是通過切斷腫瘤的營養(yǎng)來源和遷移通道，間接發(fā)揮治療作用，其用是防止小腫瘤和微轉(zhuǎn)移灶向血管生成表型轉(zhuǎn)換，阻止腫瘤增大。抗血管生成治療主要途徑有:(1)利用抗體中和血管生成促進(jìn)因子;(2)利用反義核昔酸技術(shù)抑制血管生成進(jìn)因子的表達(dá);(3)利用血管生成抑制劑血管抑素、內(nèi)皮抑素抑制腫瘤血管形成。抗腫瘤血管生成藥物可針對腫瘤血管生成的各環(huán)節(jié)而起作用。李氏等［25］通過小鼠B16 黑色素移植瘤模型，觀察三七提取活性成分Rh2、Rg3 抗腫瘤效應(yīng)，并從影響腫瘤血液供應(yīng)角度探討其可能的作用機(jī)制。實驗結(jié)果表明，三七活性成Rh2、Rg3 能顯著抑制小鼠B16 黑色素瘤血管生成擬態(tài)及內(nèi)皮依賴性新生血管的形成，從而有效地阻斷腫瘤血液供應(yīng)，可能與下調(diào)VEGF、MMP－2 的表達(dá)有關(guān)。張氏等［26］的實驗結(jié)果表明，所設(shè)計2 個實驗劑量組的腫瘤抑制率分別為48.95%、37.64%;實驗2 組腫瘤組織MVD、VEGF 陽性表達(dá)明顯降低，TIMP －2 表達(dá)水平明顯增加。三七蟲草混合粉能夠抑制小鼠乳腺腫瘤生長，抑制腫瘤新生血管形成可能是其作用機(jī)制之一。

5.7 提高機(jī)體免疫能力抗腫瘤

楊氏等［27］研究了三七粉對小鼠S180 移植腫瘤的抑制作用及免疫功能的影響，為尋找有效和低毒的抗腫瘤藥物提供有價值的實驗資料。結(jié)果表明，三七粉對小鼠S180 移植腫瘤具有抑制作用，并可增強(qiáng)荷瘤小鼠的免疫功能。

李氏等［28］通過建立移植性黑色素瘤B16 小鼠腫瘤動物模型，觀察三七蟲草混合粉天然蟲草抗腫瘤效應(yīng)及其對免疫器官影響。實驗結(jié)果表明，三七蟲草粉有明顯抗腫瘤效應(yīng)，且能改善荷瘤小鼠整體機(jī)能狀態(tài)，并有保護(hù)和恢復(fù)小鼠的免疫器官功效。李氏等［29］還通過測定小鼠黑色素瘤B16 荷瘤小鼠外周血中腫瘤壞死因子(TNF －α)、白細(xì)胞介素－2(IL－2)的活性，探討三七提取活性成分人參皂甙－Rh2、Rg3 抗腫瘤作用及對免疫功能的調(diào)節(jié)效應(yīng)。實驗結(jié)果表明，三七提取活性成分Rh2、Rg3 有一定的抗B16、提高免疫功能作用，而且聯(lián)合用藥具有協(xié)同增效作用。

5.8 節(jié)律化療抗腫瘤

化療作為癌癥治療的主要方法之一，其毒副反應(yīng)和耐藥性的產(chǎn)生嚴(yán)重影響了治療效果。采用低劑量持續(xù)給藥的方法，增加了靶向于腫瘤微血管的效果，稱為節(jié)律化療，具有毒副反應(yīng)小、不易產(chǎn)生耐藥的優(yōu)點。王氏等［30］研究了三七總皂苷聯(lián)合低劑量環(huán)磷酸胺節(jié)律化療對抑瘤、抗血管生成及對免疫功能的調(diào)節(jié)作用。實驗結(jié)果表明，三七總皂苷與低劑量聯(lián)合應(yīng)用顯示出有效地抗血管生成協(xié)同作用，減少轉(zhuǎn)移，抑瘤效果持久，毒副反應(yīng)小，能夠提高小鼠整體機(jī)能狀態(tài)與免疫水平。張氏等［31］研究了三七總皂苷(PNS)對環(huán)磷酰胺(CTX)的增效減毒作用。實驗結(jié)果表明，PNS 與CTX 合用可提高機(jī)體的免疫力，增強(qiáng)CTX 的抑瘤作用，同時減輕其毒性反應(yīng)。

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