小劑量氟康唑預防早產兒侵襲性真菌感染的效果觀察

楊慶南

(上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院新生兒科,上海 200092)

小劑量氟康唑預防早產兒侵襲性真菌感染的效果觀察

楊慶南

(上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院新生兒科,上海 200092)

目的探討小劑量氟康唑預防早產兒真菌性敗血癥的臨床療效和安全性。方法將2015年1月至2017年1月在上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院產科出生胎齡在28～34周的早產兒160例收入新生兒重癥監(jiān)護室(NICU)，隨機分為實驗組(80例)和對照組(80例)，均給予兩組早產兒常規(guī)治療和護理；在此基礎上對實驗組患兒進行小劑量(3.0mg/kg)氟康唑靜滴，靜滴4周后比較兩組預防真菌感染的效果以及肝功能異常的發(fā)生率。結果兩組早產兒在性別、胎齡、體重、5分鐘Apgar評分、運用廣譜抗生素、激素、經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導管(PICC)、腸外營養(yǎng)、機械通氣等方面均無顯著性差異(均Pgt;0.05)。實驗組的真菌性敗血癥確診率顯著低于對照組(χ2=12.68，Plt;0.05)；兩組的病死率及支氣管肺發(fā)育不良(BPD)、視網(wǎng)膜屏(ROP)、新生兒壞死性小腸結腸炎(NEC)等患病率比較均無顯著性差異(均Pgt;0.05)；實驗組的住院時間、住院費用、出院時患兒體重均稍高于對照組，但兩組間比較均無顯著性差異(均Pgt;0.05)。兩組患兒治療后的直接膽紅素、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶水平分別低于治療前(t值分別為3.25、4.36、5.22，均Plt;0.05)，處于正常水平，兩組治療后的直接膽紅素、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶水平比較均無顯著性差異(均Pgt;0.05)。實驗組的鵝口瘡、紅臀及真菌性眼炎的患病率和真菌性敗血癥確診例數(shù)顯著低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為4.53、6.11，均Plt;0.05)。結論小劑量氟康唑運用于早產兒，可顯著降低其真菌敗血癥的感染率，且安全性較高。

小劑量氟康唑；早產兒；真菌性敗血癥；預防效果

早產兒由于在子宮內生長發(fā)育時間不足，全身較多臟器均發(fā)育不全，對外界刺激及真菌的抵抗能力較低，且常進行靜脈置管、腸外營養(yǎng)、廣譜抗生素等，故非常容易罹患真菌性感染，若控制不及時，可嚴重影響新生兒生命健康[1]。早產兒的真菌性感染主要是以念珠菌感染為主，最常用且副作用較少的藥物為氟康唑[2]。以往的文獻多研究氟康唑對新生兒的預防感染作用，而對新生兒的研究較少，故本研究擬著重探討小劑量氟康唑在預防早產兒真菌性敗血癥中的臨床療效及對早產兒健康的影響，為早產兒真菌性敗血癥的預防提供理論基礎。

1資料與方法

1.1一般資料

隨機挑選2015年1月至2017年1月在上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院產科出生的早產兒160例，胎齡在28～34周之間，平均胎齡為(31.2±5.6)周，將160例新生兒隨機分為實驗組和對照組，各80例。

1.2納入及排除標準

①所有新生兒的胎齡小于34周或體重均低于1 500g；②具有高危感染因素，如靜脈置管、氣管插管、采血、吸痰、腸外營養(yǎng)者；③運用廣譜抗生素1周以上；④外周靜脈或中心靜脈置針時間超過1周者；⑤新生兒家屬知情且同意本研究的目的及內容，并簽署知情同意書；⑥排除伴有凝血功能障礙、肝腎功能不全等嚴重疾病者。

1.3實驗方法

所有的患兒都入暖箱保溫，并給予營養(yǎng)支持，同時積極治療原發(fā)疾病，并均給予?？谱o理和對癥治療。實驗組新生兒在此基礎上于出生后5天予氟康唑(規(guī)格：玻璃安瓿，6支/盒，國藥準字H20020370)3mg·kg-1·d-1，每周2天，靜脈滴注，直至患兒出生后4周。密切觀察所有新生兒的生命指證及炎癥反應的癥狀。兩組新生兒在住院過程中每2周查血常規(guī)檢查及血培養(yǎng)，觀察是否有真菌性感染。每2周查血肝、腎功能。在住院過程中如果出現(xiàn)感染癥狀，如發(fā)熱或低體溫、反應差、呼吸暫?；虿灰?guī)則、心率增快或減低、嘔吐、腹脹等，血常規(guī)檢查白細胞增高或減少，血小板減少，C反應蛋白(C-reactionprotein，CRP)增高，立即查血培養(yǎng)。

1.4觀察指標

確診侵襲性真菌感染：患兒身體深部組織、封閉體腔或器官中真菌微生物學檢測陽性；血液真菌培養(yǎng)陽性；深靜脈留置的導管體外培養(yǎng)，且排除其他部位感染后，導管尖(長度5cm)菌落半定量培養(yǎng)計數(shù)大于15CFU。臨床診斷侵襲性真菌感染：具有可能感染部位的1項主要臨床特征或2項次要臨床特征，并具備1項陽性的衛(wèi)生學檢測結果。擬診侵襲性真菌感染：具備1項陽性的微生物檢測結果，或具備有可能感染部位的1項主要或2項次要臨床特征，并且患兒使用廣譜抗生素無效，而使用抗真菌類藥物有效者。

血液檢測指標：治療2周后對所有患兒進行抽血、離心，提取上清液，通過肝功能檢測儀進行肝功能的檢測。新生兒的直接膽紅素在34μmol/L以下屬正常，谷丙轉氨酶(ALT)的正常范圍：0～40IU/L，谷草轉氨酶(AST)的正常范圍：0～40IU/L。記錄所有患兒的肝功能各項指標數(shù)值。

1.5統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件對本次研究所取得的數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采取t檢驗，以Plt;0.05為有顯著性差異。

2結果

2.1兩組早產兒的一般情況的比較

實驗組和對照組早產兒在性別、胎齡、體重、5分鐘Apgar評分、運用廣譜抗生素、激素、經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導管(peripherally inserted central catheter，PICC)置管、腸外營養(yǎng)、機械通氣方面比較均無顯著性差異(均Pgt;0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組早產兒一般情況的比較結果

2.2兩組早產兒預防真菌感染療效的比較

實驗組的真菌性敗血癥確診率顯著低于對照組，兩組相比有顯著性差異(Plt;0.05)；兩組的病死率及支氣管肺發(fā)育不良(BPD)、視網(wǎng)膜屏(ROP)、新生兒壞死性小腸結腸炎(NEC)等患病率比較均無顯著性差異(均Pgt;0.05)；實驗組的住院時間、住院費用、出院時患兒體重均稍高于對照組，但兩組間比較均無顯著性差異(均Pgt;0.05),見表2。

表2 兩組早產兒真菌感染情況的比較結果

注：*精確概率法。

2.3兩組早產兒治療前后肝功能指標的比較

治療前、治療后兩組間的直接膽紅素、ALT和AST水平比較均無顯著性差異(均Pgt;0.05)；兩組組內治療后的直接膽紅素、ALT和AST水平較治療前均有降低，經(jīng)比較均有顯著性差異(均Plt;0.05)，見表3。

表3 兩組早產兒治療前后肝功能指標的比較結果

2.4不良反應

實驗組僅出現(xiàn)了1例紅臀(1.25%)，對照組出現(xiàn)了紅臀、鵝口瘡、真菌性眼炎各2例，合計占7.50%(6/80)，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.53，Plt;0.05)；實驗組僅出現(xiàn)了2例真菌性敗血癥，占2.50%(2/80)，對照組出現(xiàn)了5例真菌性敗血癥，占6.25%(5/80)，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=6.11，Plt;0.05)。

3討論

3.1早產兒真菌性敗血癥發(fā)生原因

由于在子宮內的發(fā)育時間不足，早產兒的體重多小于2.5kg，身體多器官及系統(tǒng)發(fā)育不全，身體抵抗力較弱[3]。同時，部分早產兒患有多種疾病，需進行機械通氣或留置管道、使用廣譜抗生素等，加大了早產兒真菌感染率，若控制不及時，易造成體內深部組織及器官的感染或真菌性敗血癥，嚴重影響早產兒的生命健康及日后發(fā)育[4]。真菌性敗血癥在新生兒重癥監(jiān)護室(NICU)中的感染率已經(jīng)上升為第三位，尤其是在極低出生體重的早產兒中，其發(fā)病率達到9.0%左右[5-6]。早產兒真菌感染的臨床表現(xiàn)在初期常不明顯，也不具有顯著的典型特點，故常發(fā)現(xiàn)及明確診斷時已處于嚴重感染階段[7]。

3.2小劑量氟康唑預防早產兒真菌性敗血癥的作用效果

氟康唑是新型的三唑類藥物，具有較強的抗真菌作用，其抗菌機制主要是通過抑制真菌麥角固醇的產生，從而控制細胞膜上的通透性，使得真菌活性下降，增殖能力減弱[7]。本研究中，實驗組的早產兒使用小劑量氟康唑4周后，真菌感染的臨床癥狀顯著減少。結合以往文獻分析，氟康唑是廣譜抗真菌藥物，對較為常見的白色念珠菌、近平滑念珠菌等具有顯著的抑制作用，故在臨床上可減少多種真菌感染[8-9]。氟康唑的抗菌能力也與其藥理流動學有關，它可隨體液的流動滲入到全身組織和器官，甚至可通過血-腦脊液屏障，有效抑制腦脊液中的真菌活性。氟康唑屬于新型抗真菌藥物，安全性較高，主要是以原形經(jīng)腎臟排出在臨床上偶爾有患者會出現(xiàn)惡心、腹脹、嘔吐等不良反應，嚴重者可出現(xiàn)肝功能的損傷，故在臨床運用時，應嚴格監(jiān)控患兒肝功能的變化。有文獻顯示，在轉氨酶大于150IU/L，直接膽紅素大于5mg/dL時應停用氟康唑[10]。同時在體重小于1.5kg的早產兒中，多處文獻顯示建議使用小劑量的氟康唑(lt;5.0mg/kg)，以在保證預防效果的同時減少不良反應[11]。結合本次研究結果顯示，實驗組的鵝口瘡、紅臀及真菌性眼炎的患病率和真菌性敗血癥確診例數(shù)均顯著低于對照組，且治療后肝功能指標雖有所降低，但仍處于正常范圍內，證實了小劑量氟康唑具有突出的預防治療效果，同時具有較高的安全性。

綜上所述，小劑量氟康唑運用于早產兒具有一定的預防真菌性感染作用，且安全較高，一般不會對早產兒造成顯著影響，可考慮在臨床推廣使用，但關于其耐藥性仍需進一步研究。同時由于樣本量有限，未收集到患兒使用氟康唑后腎功能的變化，需在下一步研究中著重研究。

[1]趙智,雷宏濤,劉合芳,等.新生兒敗血癥病原菌分布特點及耐藥分析[J].中國婦幼健康研究,2016,27(3):386-388.

[2]Austin N, McGuire W.Prophylactic systemic antifungal agents to prevent mortality and morbidity in very low birth weight infants[J].Cochrane Database Syst Rev,2013,(4):CD003850.

[3]袁珺,黃郁波,黃濤,等.靜脈小劑量氟康唑預防早產兒PICC導管真菌感染臨床療效及安全性分析[J].當代醫(yī)學,2015,21(35):125-126.

[4]王娟,林梅芳.氟康唑預防極低出生體重兒侵襲性真菌感染臨床觀察[J].中國新生兒科雜志,2016,31(2):136-138.

[5]Manzoni P, Mostert M, Castagnola E.Update on the management of Candida infections in preterm neonates[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed,2015,100(5):F454-F459.

[6]王之羽,劉卿青,徐進.新生兒預防性使用氟康唑用藥方法分析[J].實用藥物與臨床,2015,18(6):712-716.

[7]王麗,錢繼紅,何振娟,等.新生兒侵襲性真菌感染27例臨床特征[J]．實用兒科臨床雜志,2012,27(22):1720-1722,1776.

[8]Porcelli P J, Weaver R G Jr.The influence of early postnatal nutrition on retinopathy of prematurity in extremely low birth weight infants[J].Early Hum Dev,2010,86(6):391-396．

[9]Healy C M, Campbell J R, Zaccaria E,etal.Fluconazole prophylaxis in extremely low birth weight neonates reduces invasive candidiasis mortality rates without emergence of fluconazole-resistant Candida species[J].Pediatrics,2008,121(4):703-710.

[10]孟憲惠,王玉玲,高雪梅,等.導致早產兒侵襲性真菌感染的相關性分析及預防[J].醫(yī)學臨床研究,2016,33(3):605-607.

[11]吳琦梁.小劑量氟康唑在預防早產兒真菌性感染中應用的臨床觀察[J].臨床合理用藥雜志,2014,7(6):17-19.

[專業(yè)責任編輯：艾 婷]

Effectofsmalldoseoffluconazoleonpreventinginvasivefungalinfectioninprematureinfants

YANG Qing-nan

(NeonatalDepartment,XinhuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200092,China)

ObjectiveTo explore the clinical efficacy and safety of small dose of fluconazole on preventing fungal septicemia in premature infants.MethodsA total of 160 premature infants with gestational age of 28-34 weeks delivered in obstetrics department of Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine and admitted in neonatal intensive care unit (NICU) from January 2015 to January 2017 were selected and divided randomly into experimental group (80 cases) and control group (80 cases). Infants in two groups were given routine treatment and nursing, and infants in the experimental group were treated with intravenous infusion of small dose of fluconazole (3.0mg/kg) additionally. Effect on fungal infection prevention and incidence of liver function abnormality were compared between two groups after 4 weeks of fluconazole intravenous infusion.ResultsThere was no significant difference in gender, gestational age, weight, 5min Apgar score, use of broad-spectrum antibiotics and hormone, peripherally inserted central catheter (PICC), parenteral nutrition and mechanical ventilation between two groups (allPgt;0.05). Diagnosis rate of fungal septicemia in the experimental group was significantly lower than that in the control group (χ2=12.68,Plt;0.05). Difference in fatality rate, incidences of bronchopulmonary dysplasia (BPD), retina screen (ROP), neonatal necrotizing enterocolitis (NEC) between two groups was not significant (allPgt;0.05). Hospital stay, hospital expenses, and weight of infants at discharge in the experimental group were slightly lower than those in the control group, but the differences had no statistical significance (allPgt;0.05). Levels of direct bilirubin, alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase in two groups after treatment were lower than thsoe before treatment (tvalue was 3.25, 4.36 and 5.22, respectively, allPlt;0.05), and they were in normal range. Levels of direct bilirubin, alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase in two groups after treatment were not significantly different (allPgt;0.05). Incidences of thrush, red buttock and fungal ophthalmia and diagnosed cases of fungal septicemia in the experimental group were significantly lower than those in the control group, and the differences were statistically significant (χ2value was 4.53 and 6.11, respectively, bothPlt;0.05).ConclusionApplication of small dose of fluconazole in premature infants can significantly reduce incidence of fungal septicemia.infection with high safety.

small dose of fluconazole; premature infants; fungal septicemia; protective effect

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.11.022

R722.6

A

1673-5293(2017)11-1384-03

2017-03-07

楊慶南(1966—)，男，副主任醫(yī)師，主要從事新生兒急救工作。