靶向腸道菌群代謝產(chǎn)物防治非酒精性脂肪性肝病*

楊蕊旭，周 達(dá)，范建高

·專家論壇·

靶向腸道菌群代謝產(chǎn)物防治非酒精性脂肪性肝病*

楊蕊旭，周 達(dá)，范建高

非酒精性脂肪性肝病；腸道菌群；益生菌；糞菌移植

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是以肝臟脂質(zhì)沉積為特點(diǎn)的慢性疾病，疾病譜包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。NASH是NAFLD的嚴(yán)重類型，NASH相關(guān)的肝臟炎癥很難自行緩解，目前尚缺乏有效的治療手段[1]。腸道菌群與宿主的代謝狀況密切相關(guān)[2]，腸道菌群紊亂在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[3，4]。除了腸道菌群本身，基于腸道菌群分泌、修飾和降解的代謝物是宿主-菌群對(duì)話的重要媒介，同時(shí)也參與宿主代謝的調(diào)節(jié)。為此，有可能通過(guò)腸道菌群代謝產(chǎn)物來(lái)治療代謝性疾病，腸菌代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的菌群-宿主對(duì)話參與了NASH的發(fā)病與緩解[5]。腸道菌群和（或）代謝產(chǎn)物有可能是治療包括NAFLD在內(nèi)的代謝性疾病的有效治療方法。

1 腸道菌群紊亂參與NAFLD的發(fā)病

腸道菌群紊亂與代謝性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。菌群失調(diào)可影響膳食能量吸收、增加腸道通透性、誘發(fā)內(nèi)毒素血癥和機(jī)體免疫功能失衡等，從而參與肥胖和 2 型糖尿病的發(fā)病[2，6，7]。近年來(lái)，多項(xiàng)基于肝活檢證實(shí)的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂也參與NAFLD的發(fā)病，NASH患者糞便中擬桿菌門的比例減少[8]。NAFLD患者腸道菌群多樣性減少且腸菌組成異常，擬桿菌門減少而厚壁菌門增多[9]。然而，在基于NAFLD兒童的研究中，NASH患者腸道擬桿菌門增多而厚壁菌門減少[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)與NAFLD的嚴(yán)重程度相關(guān)，其中擬桿菌門中擬桿菌屬與NASH的嚴(yán)重程度相關(guān)，而厚壁菌門中的瘤胃球菌屬則與纖維化程度相關(guān)[11]。此外，一項(xiàng)益生菌的隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示肝脂肪變的改善與擬桿菌門和厚壁菌門豐度的改變具有相關(guān)性[12]。這些研究結(jié)果的差異可能與樣本量小且研究對(duì)象的異質(zhì)性有關(guān)，但均提示NAFLD患者存在腸道菌群紊亂，后者通過(guò)影響能量吸收，促進(jìn)肥胖、胰島素抵抗、小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、內(nèi)源性乙醇生成以及內(nèi)毒素血癥等機(jī)制促進(jìn)NAFLD 的發(fā)生和發(fā)展[2，10，13]。為此，針對(duì)腸道菌群失調(diào)的治療方案可能為NAFLD治療提供新思路。

2 益生菌、益生元、糞菌移植

早在1910年，諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Elie Metchniko就已提出攝入酸奶中的“有益細(xì)菌”可以延年益壽，30余年前益生菌被定義為“可改善宿主腸道微生物平衡的活的微生物補(bǔ)充劑[14]。然而，益生菌的治療在多種疾病中并沒有得到預(yù)期的效果?，F(xiàn)在人們逐漸認(rèn)識(shí)到菌群-宿主相互作用具有穩(wěn)定性和可塑性，穩(wěn)定性指已經(jīng)定殖的固有菌群對(duì)外來(lái)菌種具有定殖抵抗性，而可塑性則指腸道微生物的組成和功能存在個(gè)體差異[15，16]，這種差異可使益生菌的干預(yù)在不同個(gè)體中會(huì)產(chǎn)生不同的應(yīng)答效果[17，18]。因此，“一種細(xì)菌用于治療所有患者”的益生菌治療理念的臨床應(yīng)用價(jià)值有限。有一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為口服益生菌對(duì)NAFLD患者的治療效果并不確切[19]。

整體糞便菌群移植（FMT）指將健康供體的腸道菌群移植到患者體內(nèi)，以試圖取代或糾正致病的腸道菌群，從而治療某些人類疾病的方法[20]。這種治療手段已經(jīng)初步在反復(fù)艱難梭菌感染、2型糖尿病、潰瘍性結(jié)腸炎患者的治療中有較好的效果[21-23]。通過(guò)高脂飲食誘導(dǎo)NASH小鼠模型，8周的FMT干預(yù)可有效改善NASH小鼠腸道菌群失調(diào)，可以增加腸道中克里斯滕森菌和乳酸桿菌等有益菌的豐度。在該NASH小鼠模型中，F(xiàn)MT組小鼠內(nèi)毒素血癥、肝脂肪變和炎癥壞死程度以及肝臟內(nèi)炎性細(xì)胞因子均得到有效改善[24]。該探究提示FMT可能是治療NASH的潛在方法。目前，F(xiàn)MT作為治療新方法已在多種疾病中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。但是，F(xiàn)MT亦存在相關(guān)治療風(fēng)險(xiǎn)，首先是病原體的感染以及移植微生物帶來(lái)的不相關(guān)的效果和副作用；其次，當(dāng)外來(lái)菌群引入宿主腸道時(shí)具有的穩(wěn)定性有限，可能難以在受體腸道內(nèi)長(zhǎng)期存活；第三，供體的選擇對(duì)FMT的治療效果具有潛在的影響[25]。因此，如何選擇最佳的FMT供體這一問(wèn)題至今尚未有效解決。

益生元（Prebiotic）治療可能作為益生菌和FMT的一種替代方法。任何不能吸收的經(jīng)腸道微生物代謝后能夠影響腸道微生物組的結(jié)構(gòu)和功能從而在宿主體內(nèi)產(chǎn)生有益效果的物質(zhì)都可定義為益生元[26]。數(shù)項(xiàng)Meta分析提示益生元治療代謝綜合征和腸易激綜合征的前景良好[27，28]。徐正婕等研究發(fā)現(xiàn)，口服乳果糖顯著改善高脂飲食誘導(dǎo)的NASH大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶和肝臟組織炎癥活動(dòng)積分，但對(duì)肝細(xì)胞脂肪變的改善作用不顯著，提示通過(guò)對(duì)腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)等腸道環(huán)境的干預(yù)也可能成為治療NASH的策略之一[29]。然而，口服益生元的治療效果受宿主的腸道菌群組分差異的影響，單純應(yīng)用益生元的療效，個(gè)體差異較大[30]。

3 腸菌代謝產(chǎn)物

近年來(lái)，眾多研究發(fā)現(xiàn)菌群-宿主的相互作用是由腸道菌群或宿主分泌、降解或修飾的各種代謝產(chǎn)物所介導(dǎo)的，包括短鏈和長(zhǎng)鏈脂肪酸、氨基酸、膽汁酸、維生素以及多糖等代謝產(chǎn)物構(gòu)成了一個(gè)豐富的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而影響宿主、菌群及其相互作用和功能，由此衍生了開發(fā)基于菌群代謝產(chǎn)物的治療方法，具體包括補(bǔ)充生物活性調(diào)節(jié)分子或拮抗治療。這種干預(yù)方法可以在不需要移植整個(gè)或部分菌群（FMT或益生菌）的前提下，調(diào)控與下游的疾病相關(guān)信號(hào)通路[5]?；谀c道菌群代謝物治療，一方面可能直接作用于宿主失衡的信號(hào)途徑，另一方面補(bǔ)充好的代謝產(chǎn)物也可能會(huì)阻止宿主致病菌群的形成，從而向非致病菌群轉(zhuǎn)變。

基于菌群代謝物這一治療方法的重要觀點(diǎn)是通過(guò)增強(qiáng)外源菌群在宿主的定殖能力并改變定殖抵抗，從而有助于治療由病原體介導(dǎo)的相關(guān)疾病。代謝物可誘導(dǎo)或抑制細(xì)菌的定殖抵抗，糾正腸道菌群代謝產(chǎn)物的成分可能逆轉(zhuǎn)病原菌群的定殖力，從而提高補(bǔ)充益生菌或FMT的治療效果。其中，研究最多的基于代謝產(chǎn)物治療疾病的案例是短鏈脂肪酸（SCFA）。有研究報(bào)道，補(bǔ)充SCFA的治療可能改善癌癥[31，32]、代謝性疾病[33-35]等多種疾病。作為菌群 -宿主相互作用的重要介質(zhì)之一，SCFA由腸道菌群發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生，SCFA可激活G蛋白偶聯(lián)受體和抑制組蛋白脫乙?；富钚?。同時(shí)，SCFA亦可作為腸粘膜上皮細(xì)胞能量代謝底物，從而在腸道中參與多個(gè)能量代謝通路的調(diào)節(jié)[36]。在代謝性疾病中，SCFA亦可參與免疫穩(wěn)態(tài)、腸道激素分泌、炎癥反應(yīng)、腸道屏障等功能的調(diào)節(jié)[37-41]。我們推測(cè)，NAFLD時(shí)腸道菌群產(chǎn)生的SCFA可通過(guò)作用于G蛋白偶聯(lián)受體41/43（GPR1/43），誘導(dǎo)肝臟5/15-脂加氧酶(5/15-LOX）的表達(dá)，上調(diào)促炎癥消退介質(zhì)（SPMs），恢復(fù)促炎介質(zhì)與促炎癥消退介質(zhì)的平衡，從而通過(guò)誘導(dǎo)肝臟炎癥程序性消退有效防治NASH和肝纖維化（圖 1）。

圖1 短鏈脂肪酸誘導(dǎo)非酒精性脂肪性肝炎程序性炎癥消退

針對(duì)SCFA的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充丙酸鹽可通過(guò)刺激腸道激素的釋放起到減肥、減少肝臟脂肪含量，從而改善胰島素抵抗及其相關(guān)疾病。作為另一種重要的SCFA，丁酸在NAFLD的治療中亦有很好的前景。研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食誘導(dǎo)的NASH小鼠模型，F(xiàn)MT干預(yù)組在腸道菌群紊亂得到糾正的同時(shí)，回盲部丁酸含量增多[24]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，只采用丁酸梭菌進(jìn)行移植干預(yù)亦能夠改善高脂飲食誘導(dǎo)的NASH，而丁酸梭菌移植組小鼠腸道回盲部丁酸的水平亦升高，丁酸梭菌移植改善NASH的作用機(jī)制部分可能是其產(chǎn)生的丁酸通過(guò)促進(jìn)CD4+T細(xì)胞向Th2、Th22和Treg細(xì)胞分化，抑制CD4+T細(xì)胞向Th1或Th17分化等腸肝免疫調(diào)節(jié)而實(shí)現(xiàn)的。更為重要的是，單一使用丁酸梭菌的代謝產(chǎn)物丁酸來(lái)進(jìn)行干預(yù)亦可得到改善NASH的治療效果，直接補(bǔ)充丁酸鈉即可糾正NASH小鼠的腸道菌群失調(diào)并通過(guò)改善腸粘膜屏障等途徑改善NASH。這些研究結(jié)果表明，基于腸道菌群代謝產(chǎn)物的治療尤其是短鏈脂肪酸類的代謝產(chǎn)物，通過(guò)抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能和修復(fù)腸粘膜屏障等機(jī)制而有效治療NASH。

4 靶向腸菌及代謝產(chǎn)物的治療對(duì)策

靶向腸道菌群代謝產(chǎn)物治療策略可克服益生菌和FMT定殖抵抗的缺陷，而實(shí)施該方法需要標(biāo)準(zhǔn)化的方法來(lái)鑒定與病理過(guò)程相關(guān)的代謝產(chǎn)物。目前，這一治療策略仍有許多問(wèn)題值得進(jìn)一步研究[5]。首先，宿主的腸道菌群和代謝產(chǎn)物可能發(fā)生不可預(yù)計(jì)的相互作用，可能會(huì)加重腸道菌群失調(diào)或者使菌群改變其生化特性，將代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為無(wú)效的甚至是有害的類型。其次，在腸道內(nèi)改變代謝產(chǎn)物的水平也可能會(huì)破壞反饋環(huán)路的平衡，從而干擾原有代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。長(zhǎng)期補(bǔ)充代謝產(chǎn)物可能促進(jìn)宿主或者菌群抵抗機(jī)制的形成，從而改變代謝產(chǎn)物的治療靶點(diǎn)。第三，某些代謝產(chǎn)物在糞便中水平較低，并不能反映其在上游發(fā)揮有益生理作用部位的水平。需要注意口服補(bǔ)充的代謝物不能被胃腸道近端區(qū)域所吸收，從而影響其在遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸的有效濃度。第四，研究代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)以及潛在全身的系統(tǒng)性影響也非常重要。第五，細(xì)菌產(chǎn)生的許多小分子具有非常復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)，某些代謝產(chǎn)物亦具有揮發(fā)性，給實(shí)際生產(chǎn)這些代謝產(chǎn)物帶來(lái)難度。鑒于上述原因，盡管越來(lái)越多的具有活性的有益細(xì)菌代謝產(chǎn)物具有很好的治療前景，但將其轉(zhuǎn)化為實(shí)際的臨床應(yīng)用還有很多問(wèn)題亟需解決，而這些問(wèn)題的解決需要更多的實(shí)驗(yàn)研究來(lái)探索。

為了應(yīng)對(duì)上述挑戰(zhàn)，可考慮基于腸道菌群及代謝物的整合治療策略，即將益生菌、益生元、FMT和代謝產(chǎn)物等兩種或多種治療方法優(yōu)勢(shì)組合[5]。相比于FMT，益生菌因其菌株的高度特異性導(dǎo)致其在不同個(gè)體中可能有不同的作用。在益生菌治療時(shí)，加入穩(wěn)定腸道微環(huán)境的代謝產(chǎn)物，可能改善其定殖抵抗從而維持益生菌治療的長(zhǎng)期效果。在個(gè)體化的治療方案中，益生菌治療還存在另一個(gè)問(wèn)題，那就是如何長(zhǎng)期維持新引入微生物的定殖力。為解決這一問(wèn)題，益生元的輔助治療應(yīng)與菌群移植同時(shí)進(jìn)行，從而為新引入的菌群提供持續(xù)支持。在這方面，不同個(gè)體對(duì)益生元補(bǔ)充的反應(yīng)性很大程度上取決于其本身腸道菌群的組成。在這種情況下，代謝物的補(bǔ)充也可以使移植的微生物更加穩(wěn)定，同時(shí)也可讓益生元的作用得到更好的發(fā)揮。

總之，基于腸道微生物及代謝產(chǎn)物的治療將給NAFLD及相關(guān)疾病的治療帶來(lái)希望。腸菌代謝產(chǎn)物在NAFLD治療中的應(yīng)用需要克服與概念和技術(shù)等方面的諸多障礙，需要對(duì)其活性、作用機(jī)制、相互作用等進(jìn)行進(jìn)一步的研究。通過(guò)優(yōu)化整合腸菌代謝產(chǎn)物與腸道菌群靶向治療，有可能克服現(xiàn)有的治療缺陷，從而實(shí)現(xiàn)基于腸菌的NASH精準(zhǔn)治療。

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（收稿：2017-09-05）

（本文編輯：陳從新）

Microbiome-based metabolite in the treatment of patients with non-alcoholic fatty liver diseases

Yang Ruixu，Zhou Da， Fan Jiangao.Center for Fatty Liver Study，Department of Gastroenterology，XinHua Hospital，JiaoTong University School of Medicine，Shanghai 200092，China

Fan Jiangao，E-mail:fanjiangao@xinhuamed.com.cn

Non-alcoholic fatty liverdisease；Gastrointestinalmicrobiome；Probiotics;Fecalmicrobiota transplantation

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.001

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”項(xiàng)目（編號(hào)：2017YFSF090203）；國(guó)家 973課題（編號(hào)：2012CB517501）；國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：81470840）

200092上海市 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科暨脂肪肝診治中心

楊蕊旭，女，26歲，醫(yī)學(xué)博士。主要從事脂肪肝防治研究。E-mail:ruixu.yang@hotmail.com

范建高，E-mail:fanjiangao@xinhuamed.com.cn