經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者臨床初步研究*

王保信，邢宏建

經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者臨床初步研究*

王保信，邢宏建

目的探討肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床效果。方法2013年11月～2014年11月于中國(guó)石油天然氣集團(tuán)公司中心醫(yī)院診治的結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者90例，被隨機(jī)等分為觀察組45例和對(duì)照組45例。兩組均接受TACE治療，只是觀察組在治療過程中應(yīng)用雷替曲塞灌注。常規(guī)檢測(cè)血清CA19-9和CEA水平。結(jié)果觀察組近期臨床治療總有效率為51.1%，顯著高于對(duì)照組的22.2%（P＜0.05）；兩組患者治療前血清CA19-9和CEA水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后3月兩組上述腫瘤指標(biāo)均有明顯降低，觀察組血清 CA19-9和 CEA 水平分別為（18.46±7.59）U/ml和（3.52±2.58）ng/ml，明顯低于對(duì)照組的【（27.65±11.85）U/ml和（9.86±3.47）ng/ml，P＜0.05】；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為22.2%，顯著低于對(duì)照組的46.7%（P＜0.05）；觀察組1 a、2 a、3 a生存率分別為88.9%、73.3%、57.8%，明顯高于對(duì)照組的66.7%、42.2%、33.3%（P＜0.05）。結(jié)論TACE 術(shù)中應(yīng)用雷替曲塞灌注治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者可有效提高近期和遠(yuǎn)期臨床治療效果，在臨床治療上具有一定的參考意義。

肝轉(zhuǎn)移癌；肝動(dòng)脈栓塞化療；雷替曲塞；治療

臨床上，結(jié)腸癌較為常見，年齡、不良的飲食習(xí)慣、遺傳因素、吸煙和飲酒等均是其常見的發(fā)病原因[1]。相關(guān)研究顯示[2，3]，結(jié)腸癌多發(fā)于中老年人，發(fā)病率與年齡密切相關(guān)。在我國(guó)，本病發(fā)病率位于消化道惡性腫瘤的第二位，受生活習(xí)慣以及生活節(jié)奏變快的影響，其發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)。一般采取手術(shù)治療，效果良好，但容易因復(fù)發(fā)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移導(dǎo)致治療失敗。肝臟是結(jié)腸癌血行轉(zhuǎn)移的主要靶器官，轉(zhuǎn)移率較高，是臨床治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）被廣泛應(yīng)用于臨床治療肝腫瘤，是目前治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的主要方法，效果良好，臨床應(yīng)用較多，但相關(guān)研究顯示[4]，單獨(dú)使用TACE治療效果仍差，而雷替曲塞作為新一代抗腫瘤藥物，毒性較小，在TACE時(shí)應(yīng)用其治療對(duì)病情的控制較好。本研究在行TACE治療時(shí)選用雷替曲塞灌注治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者90例，以期控制病情，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2013年11月～2014年11月我科診治的結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者90例，經(jīng)腸鏡檢查以及組織病理學(xué)檢查診斷為結(jié)腸癌，經(jīng)MRI或/和CT檢查診斷為肝轉(zhuǎn)移。納入患者病灶直徑≥10 mm、無法行手術(shù)切除、年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重要臟器功能損傷或造血功能異常者；②對(duì)本研究相關(guān)藥物過敏者；③骨髓抑制者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組45例和對(duì)照組45例，兩組患者一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表1）。所有患者簽署知情同意書。

表1 兩組基線資料（n，±s）比較

表1 兩組基線資料（n，±s）比較

例數(shù) 年齡（歲） 性別（男/女） 結(jié)腸/直腸腫瘤 病理分型（中低/高分化）觀察組 45 64.2±7.3 24/21 18/27 30/15對(duì)照組 45 65.1±7.7 23/21 16/29 28/17

1.2 TACE治療方法 在對(duì)照組，常規(guī)行TACE治療，給予奧沙利鉑【費(fèi)森尤斯卡比（武漢）醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093892】70 ml、超液化碘油15 ml、氟尿嘧啶注射液（通化茂祥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22023469）60 mg混合，充分乳化后備用?；颊呷⊙雠P位，于股動(dòng)脈處進(jìn)行穿刺插管，置入動(dòng)脈鞘管、導(dǎo)管、導(dǎo)絲等，經(jīng)腹腔動(dòng)脈至肝動(dòng)脈，行動(dòng)脈造影，觀察腫瘤血供以及腫瘤情況，結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果找出腫瘤供血血管。選擇性插管至腫瘤供血?jiǎng)用}，將乳化栓塞劑沿腫瘤供血?jiǎng)用}緩慢注入腫瘤，觀察腫瘤形態(tài)，直至栓塞劑停滯，再用明膠海綿顆粒（天龍醫(yī)療器械有限公司）栓塞；在觀察組，在行TACE時(shí)，給予注射用雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090325）3 mg/m2加入0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 ml，經(jīng)肝動(dòng)脈緩慢灌注，注入時(shí)間大于30 min，其他用藥同前。兩組患者術(shù)后均給予常規(guī)對(duì)癥治療、維持水、電解質(zhì)平衡以及營(yíng)養(yǎng)支持，間隔4周進(jìn)行1次，共2～3次。隨訪3年。

1.3 觀察指標(biāo) 采用微粒子酶免疫分析法檢測(cè)血清CEA和CA19-9水平；使用東芝120全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)。

1.4 臨床療效判斷 在治療3個(gè)月，行影像學(xué)檢查。完全緩解（complete response，CR）:所有病灶完全消失并至少維持4周以上；部分緩解（partial response，PR）:病灶直徑縮小 30%及以上；穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶直徑縮小30%以下或增大在20%以內(nèi)；進(jìn)展（progressive disease，PD）：病灶直徑增大 20%及以上。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.05時(shí)表示差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效情況 觀察組臨床治療總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05，表2）。

表2 兩組臨床療效 [n（%)]比較

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平比較 兩組治療前血清CA19-9和CEA水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后3月兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平明顯降低，其中觀察組血清CA19-9和CEA水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05，表3）。

2.3 兩組肝功能指標(biāo)比較 兩組患者治療前谷草轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后3月兩組患者肝功能指標(biāo)均比治療前有明顯降低（表4）。

表3 兩組腫瘤標(biāo)記物水平（±s）比較

表3 兩組腫瘤標(biāo)記物水平（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

例數(shù) CA19-9（U/ml） CEA（ng/ml）觀察組 治療前 45 52.58±16.89 27.65±16.83治療后 45 18.46±7.59① 3.52±2.58①對(duì)照組 治療前 45 53.71±15.21 28.05±15.56治療后 45 27.65±11.85 9.86±3.47

表4 兩種肝功能指標(biāo)（±s）比較

表4 兩種肝功能指標(biāo)（±s）比較

總膽紅素（μmol/L）觀察組 治療前 45 79.03±8.80 26.31±6.09治療后 45 29.30±7.18 15.58±2.01對(duì)照組 治療前 45 86.53±8.56 25.86±5.53治療后 45 35.26±8.06 17.89±3.15例數(shù) 谷草轉(zhuǎn)氨酶（U/L）

2.4 不良反應(yīng) 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05，表 5）。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率（%)比較

2.5 遠(yuǎn)期生存率情況 觀察組1 a、2 a、3 a生存率分別為 88.9%（40/45）、73.3%（33/45）、57.8%（26/45），明顯高于對(duì)照組的 66.7%（30/45）、42.2%（19/45）、33.3%（15/45），兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖 1）。

圖1 兩組生存率比較

3 討論

結(jié)腸癌多表現(xiàn)為不明原因的消瘦、貧血、腹部壓痛等癥狀，一般通過外科手術(shù)切除治療。但本病前期無典型和特異性癥狀，進(jìn)展迅速，臨床發(fā)現(xiàn)后通常已無法將轉(zhuǎn)移灶完全切除，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，預(yù)后差，患者病死率較高，以肝臟轉(zhuǎn)移較為常見[5，6]。肝臟受雙重供血影響，血流豐富，結(jié)腸癌細(xì)胞通過門靜脈轉(zhuǎn)移至肝臟。相關(guān)研究顯示[7-9]，結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移是此病最主要的死亡原因，無法切除病灶的患者5 a病死率約為100%，切除病灶的患者病死率約為50%～70%。肝轉(zhuǎn)移影響了患者遠(yuǎn)期生存時(shí)間和生活質(zhì)量。通過化療可有效延緩患者病情發(fā)展，提高患者遠(yuǎn)期生存率，是目前治療此病的常用方案。

TACE是動(dòng)脈栓塞以及肝動(dòng)脈灌注化療藥物的總稱，其主要通過增加病灶內(nèi)化療藥物濃度，以達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的效果。有研究提出[10，11]，化療藥物濃度與腫瘤細(xì)胞被殺傷力度密切相關(guān)，藥物濃度增加1倍，則對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力增加10倍。TACE將含有化療藥物的栓塞劑注入腫瘤，閉塞靶動(dòng)脈，阻斷腫瘤組織血供，同時(shí)減少對(duì)肝臟的影響，抑制核有絲分裂，增加NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的敏感性，對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)部進(jìn)行破壞，還能保證化療藥物在腫瘤組織內(nèi)的濃度得到有效保持，提高治療效果，是目前公認(rèn)治療此病的有效方法[12，13]。

雷替曲塞是新型抗腫瘤藥物。有研究顯示[14-16]，相對(duì)于常用的5-FU或其他藥物，此藥臨床療效更高，毒性更小。研究提出，5-FU為目前治療本病的臨床一線藥物，化療方案主要為伊立替康、亞葉酸鈣、5-FU，奧沙利鉑、亞葉酸鈣等，臨床有一定的效果，但總有效率較低。5-FU作為一種胸苷酸合成酶抑制劑，可通過抑制脫氧胸苷酸合成酶，從而干擾腫瘤細(xì)胞DNA以及RNA的合成，但此藥對(duì)骨髓以及消化道毒性較大，副作用較多，半衰期較短，只有5～10 min，對(duì)腫瘤抑制力不夠，不能有效控制病情發(fā)展。雷替曲塞可有效彌補(bǔ)5-FU的不足，作為新一代胸腺合成酶抑制劑，藥代動(dòng)力學(xué)特性良好，細(xì)胞可主動(dòng)進(jìn)行攝取，其在體內(nèi)被細(xì)胞代謝為一系列的聚谷氨酸，從而有效抑制胸腺合成酶活性。且其半衰期較長(zhǎng)，作用時(shí)間持久，可在細(xì)胞內(nèi)潴留，長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮作用。一項(xiàng)研究顯示[13]，雷替曲塞臨床治療效果較常規(guī)治療效果更好，毒副作用更小，治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)、惡心、發(fā)熱、骨髓抑制以及口腔黏膜炎等較輕，患者臨床治療依從性更高。另有研究提出[17-20]，此藥對(duì)心臟毒性較小，相對(duì)于常規(guī)治療應(yīng)用范圍更廣，對(duì)于一些耐受較差以及具有心臟疾病患者也可有效進(jìn)行治療。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床治療效果明顯高于對(duì)照組，治療后血清CA19-9和CEA水平明顯低于對(duì)照組，不良反應(yīng)低于對(duì)照組，同時(shí)對(duì)肝功能指標(biāo)谷草轉(zhuǎn)氨酶以及總膽紅素也影響較小，而遠(yuǎn)期生存率明顯高于對(duì)照組，提示肝動(dòng)脈灌注雷替曲塞治療本病效果顯著，不僅可有效提高臨床療效，穩(wěn)定患者病情發(fā)展，提高遠(yuǎn)期生存機(jī)率，且惡心、發(fā)熱以及疼痛等不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)率更低，更易于被患者接受。

綜上所述，在行TACE治療時(shí)應(yīng)用雷替曲塞灌注治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者效果顯著，可有效控制病情，延長(zhǎng)患者遠(yuǎn)期生存時(shí)間，在臨床治療方面具有一定的參考價(jià)值。本研究仍存在不足之處，比如研究例數(shù)少、隨訪時(shí)間較短，還需更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿：2017-03-23）

（本文編輯：陳從新）

Preliminary clinical study on transcatheter arterial chemoembolization in patients with liver metastasis from colon-rectal cancer

Wang Baoxin，Xing Hongjian.Department of Oncology，Central Hospital，Oil and Gas Group Co.，LTD，China，Langfang 065000，Hebei Province

ObjectiveTo explore the clinical efficacy of transcatheter hepatic arterial embolization （TACE）in treatment of patients with liver metastasis from colon-rectal cancer.Methods90 patients with liver metastasis from colon-rectal cancer in our hospital between November 2013 and November 2014 were recruited，and they were randomly divided into observation group and control group.The patients in both groups were treated with TACE，and the only difference was arterial infusion of raltitrexed in the observation group.Clinical efficacy，serum CA19-9 and CEA levels，adverse events and long-term survival rates were observed and recorded in the two groups.ResultsThe total effective rate in the observation group was 51.1%，significantly higher than 22.2%in the control group （P<0.05）；before treatment，there were no significant differences as respect to serum CA19-9 and CEA levels between the two groups （P>0.05），while three months after treatment，serum CA19-9 and CEA levels in the observation group were（18.46±7.59）U/ml and （3.52±2.58） ng/ml，significantly lower than[（27.65±11.85）U/ml and （9.86±3.47） ng/ml，respectively，in the control group，P<0.05]；the incidence of adverse reactions was 22.2%in the observation group，significantly lower than 46.7%in the control group （P<0.05）；the 1 a，2 a and 3 a survival rates in the observation group was 88.9%，73.3%and 57.8%，respectively，obviously higher than 66.7%，42.2%and 33.3%in the control group （P<0.05）.ConclusionThe application of raltitrexed in TACE treatment of patients with liver metastasis from colon-rectal cancer can effectively improve patients'clinical efficacy，prolong the long-term survivals.

Liver metastasis；Transcatheter hepatic arterial embolization；Raltitrexed；Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.026

廊坊市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：2014013021）

065000河北省廊坊市 中國(guó)石油天然氣集團(tuán)公司中心醫(yī)院腫瘤科

王保信，男，41歲，醫(yī)學(xué)碩士，主治醫(yī)師。E-mail:xhjxing@163.com

邢宏建，E-mail:erbaowang@sina.com