合并慢性膽汁淤積性肝病對慢性藥物性肝損害患者臨床表現(xiàn)及對治療應(yīng)答的影響*

陳 杰，范作鵬，梁 珊，聶 巍，仇麗霞，楊海霞，林 偉，劉義榮，張 晶，胡中杰

·藥物性肝損傷·

合并慢性膽汁淤積性肝病對慢性藥物性肝損害患者臨床表現(xiàn)及對治療應(yīng)答的影響*

陳 杰，范作鵬，梁 珊，聶 巍，仇麗霞，楊海霞，林 偉，劉義榮，張 晶，胡中杰

目的探討慢性藥物性膽汁淤積性肝病的病因、臨床特點及對治療應(yīng)答的影響。方法2011年1月～2013年12月在我院住院治療的慢性藥物性肝損傷（DILl）患者87例，其中23例呈膽汁淤積性肝?。–LD）表現(xiàn)，不伴有膽汁淤積癥的慢性DILI患者64例，比較兩組臨床資料的異同。結(jié)果在23例CLD患者中，肝細胞型11例、膽汁淤積型7例、混合型5例，在64例DILI患者中，肝細胞型50例，膽汁淤積型4例，混合型10例，兩組臨床分型差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；引起兩組發(fā)病的藥物占比無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；23例CLD患者血清GGT和ALP 分別為 【430.7（156.00，1142.00)】U/L 和 （285.07±131.52） U/L，顯著高于 64 例 DILI患者的【111.5（18.00，185.60）】U/L 和（140.28±101.36）U/L（P＜0.05）；兩組血清 ALT、GGT、ALP 和 TBIL 復(fù)常時間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)論慢性藥物性膽汁淤積性肝病患者兼具肝臟炎癥和膽汁淤積的臨床表現(xiàn)，經(jīng)積極治療后近期預(yù)后好。

藥物性肝損傷；膽汁淤積性肝?。慌R床特點；預(yù)后

膽汁淤積性肝病（cholestatic liver disease，CLD）患者病情進展可出現(xiàn)高膽紅素血癥，嚴重者可導(dǎo)致肝功能衰竭，甚至死亡。如膽汁淤積持續(xù)超過6個月，則稱為慢性膽汁淤積癥。近年來，隨著藥物性肝損傷發(fā)病率的增加，由藥物引起的膽汁淤積性肝病也有所增加。國內(nèi)相關(guān)報道認為28%膽汁淤積癥由藥物性肝損害（drug induced liver injury，DILl）引起[1]，經(jīng)過積極治療，大多數(shù)藥物性肝損害引起膽汁淤積癥者預(yù)后良好，但部分患者病情遷延，反復(fù)進展為慢性藥物性膽汁淤積癥，為臨床治療帶來極大的困難[2，3]。因此，我們對我科近3年來收治的藥物性慢性膽汁淤積性肝病進行觀察，并與同期不伴有膽汁淤積癥的慢性藥物性肝損傷進行比較，觀察合并慢性膽汁淤積癥對慢性藥物性肝損傷臨床特征及治療效果的影響。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2011年1月～2013年12月在我院住院治療的慢性DILl患者87例，DILl診斷采用2015年中華醫(yī)學會肝病學分會《藥物性肝損傷診治指南》推薦的RUCAM量表計分[4，5]，超過8分為高度可能；6～8分為可能性大；3～5分為可能；1～2分為不太可能，等于或小于0分，則除外診斷。本研究納入評分≥6分、病程大于6個月的患者。排除標準：①伴有 HAV、HBV、HCV、HEV、巨細胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、或HIV等感染；②伴有自身免疫性、遺傳代謝性、脂肪性或酒精性肝??；③伴有惡性腫瘤；④吸毒者。在87例慢性DILl患者中，23例患者診斷符合2009年歐洲肝病學會（EASL）發(fā)布的《膽汁淤積性肝病的處理臨床實踐指南》[6]關(guān)于慢性膽汁淤積癥標準，即ALP超過1.5倍ULN，且GGT超過3倍ULN，病程大于6個月。本研究將這23例患者稱為慢性藥物性膽汁淤積癥（CLD），另64例為不伴有膽汁淤積癥患者。所有患者簽署知情同意書。本研究方案得到首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 DILl分型標準 采用由國際醫(yī)學組織理事會（CIOMS）建立的判斷標準將DILI分為：（1）肝細胞損傷型：ALT≥3×ULN，且 R≥5；（2）膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且 R≤2；（3）混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且 2＜R＜5。R=（ALT實測值 /ALT ULN）/（ALP實測值/ALP ULN）[5]。

1.3 檢測方法 使用日本Olympus AU 5400全自動生物化學分析儀檢測血清ALT、AST、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、白蛋白、球蛋白（上?？迫A生物制品有限公司）；采用電化學發(fā)光法檢測抗HAV（試劑盒購自德國羅氏診斷公司）；采用化學發(fā)光法檢測血清HBV標志物（試劑盒購自美國雅培公司）；采用ELISA法檢測抗HCV（試劑盒購自北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司）；采用ELISA法檢測自身抗體（購自德國歐蒙醫(yī)學實驗診斷有限公司）。

1.4 治療方法 對伴有血清轉(zhuǎn)氨酶升高的慢性藥物性肝損害患者常規(guī)給予甘草酸類、水飛薊素膠囊等常規(guī)護肝治療；對慢性膽汁淤積癥患者給予熊去氧膽酸軟膠囊（梧露灑，韓國大熊制藥公司）13～15 mg·kg-1·d-1口服，治療至患者血清生化檢查主要指標 ALT、TBIL、DBIL、GGT 和 ALP恢復(fù)正常。

1.5 統(tǒng)計方法 應(yīng)用Epidata軟件建立數(shù)據(jù)庫[7]，應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。對資料進行正態(tài)性檢驗，對符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，對非正態(tài)分布的計量資料以M（IQR）表示，組間比較采用采用Mann-Whitney U檢驗，計數(shù)資料以百分比表示，采用卡方檢驗或Fisher精確概率計算。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 在87例慢性DILI患者中，CLD 23例，女性16例，男性7例，平均年齡（49.0±17.3）歲。肝細胞型11例，膽汁淤積型7例，混合型5例；在64例DILI患者中，女性49例，男性15例，平均年齡（44.7±17.1）歲。肝細胞型50例，膽汁淤積型4例，混合型10例。兩組年齡和性別差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組臨床分型差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

2.2 引起慢性DILI的藥物 見表1。

表1 引起兩組患者的藥物情況（例，%）

2.3 兩組患者實驗室檢查指標比較 除血清GGT和ALP外，兩組各項肝功能指標和抗核抗體陽性率均無顯著性差異（P＞0.05，表2）。

表2 兩組實驗室檢查指標[（±s），M（IQR）]比較

表2 兩組實驗室檢查指標[（±s），M（IQR）]比較

①P<0.01

CLD（n=23） 對照組（n=64）ALT（U/L） 690.60（55.00，3329.00） 503.04（11.20，2771.00）AST（U/L） 541.25±476.86 445.89±386.60 TBIL（μmol/L） 145.90（19.60，338.00） 135.80（5.80，894.90）DBIL（μmol/L） 68.10（4.90，177.10） 68.50（0.60，405.30）TBA（μmol/L） 94.80（6.90，286.00） 85.50（2.30，359.80）GGT（U/L） 430.7（156.00，1142.00） 111.5（18.00，185.60）①ALP（U/L） 285.07±131.52 140.28±101.36①CHOL（mmol/L） 4.40±2.38 4.73±2.78 CHE（U/L） 4787.39±1973.69 5390.39±2395.47 TP（g/L） 66.15±6.68 65.81±8.75 ALB（g/L） 37.59±4.94 37.57±5.50 HB（g/L） 121.97±19.73 125.69±16.47 PLT（×109/L） 183.55±76.88 194.34±78.64 WBC（×109/L） 6.54±4.19 5.67±2.11 N（%） 59.39±16.83 51.31±17.83 L（%） 34.19±15.48 33.70±14.06 E（%） 1.96±1.89 3.11±2.41 ANA（+/-） （7/16） （15/49）

2.4 臨床療效 在住院治療期間每周，病情穩(wěn)定后門診每半月隨訪，檢測血生物化學指標。CLD組死亡1例，失訪1例；對照組失訪6例。其余患者肝功能均恢復(fù)正常，患者血清ALT、GGT、ALP和TBIL復(fù)常時間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表3）。

表3 兩組血清指標恢復(fù)正常時間（d，±s）比較

表3 兩組血清指標恢復(fù)正常時間（d，±s）比較

①P<0.05

CLD（n=21） 對照組（n=58）ALT 46.65±24.46 31.16±23.26 TBIL 41.90±21.35 41.14±20.65 GGT 35.81±20.22 28.23±23.79 ALP 40.29±22.58 28.67±16.59

3 討論

DILI是由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[5]。近年來，由于藥物種類的增加，新藥的不斷涌現(xiàn)及各類保健藥物的應(yīng)用，藥物性肝損害的發(fā)病率呈明顯增高趨勢[8]。在臨床上，急性DILI占絕大多數(shù)，其中6%～20%可發(fā)展為慢性藥物性肝損害[9]。在各種慢性肝病引起的膽汁淤積癥中，藥物性肝損害是其重要病因之一。曹旬旬等研究報道28%膽汁淤積癥由藥物性肝損害引起[1]。但另一方面，在慢性藥物性肝損傷中，膽汁淤積癥的發(fā)生率如何，國內(nèi)外文獻鮮有報道。在本組87例慢性藥物性肝損傷患者中，23例符合膽汁淤積癥診斷，所占比例高達26.4%。國內(nèi)賴榮陶等[10]報道在138例DILI患者中，中草藥（包括中成藥）引起的DILI占半數(shù)以上，其分析認為近年來，因中草藥及其制劑所引起的不良反應(yīng)逐年增多的原因可能是由于缺乏對某些中草藥制劑潛在肝毒性的認識，服用劑量過大，時間過久，或在中草藥的采集、加工、炮制過程中存在問題所致。在慢性DILI患者中，中草藥（包括中成藥）引起的比例也較高。國外相關(guān)研究認為，藥物所致的慢性膽汁淤積癥多見于氯丙嗪、氯磺丙脲、復(fù)方新諾明、阿莫西林/克拉維酸等藥物[11]，但朱雯靜等[12]調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)中藥引起慢性DILI可高達61.4%。我們認為中草藥（包括中成藥）不僅是引起慢性DILI的重要病因，同時也導(dǎo)致了相當大比例的慢性藥物性膽汁淤積癥，也是慢性藥物性膽汁淤積癥主要病因之一，提示在慢性膽汁淤積癥的臨床診療中應(yīng)重視中草藥（包括中成藥）在其發(fā)病中的誘發(fā)作用。

慢性DILI患者在既往超過6個月的病程中，大多有經(jīng)過常規(guī)保肝治療后病情仍不能完全恢復(fù)致使病情遷延不愈或者停藥后病情反復(fù)的經(jīng)歷[13]。從藥物性肝損傷的分類來看，合并慢性膽汁淤積癥的患者以膽汁淤積型和混合型多見，分別占30.4%和27.5%，高于不伴有膽汁淤積癥患者的6.3%和15.6%。但是，肝功能生化檢查提示膽汁淤積癥的慢性藥物性肝損傷除GGT和ALP等膽汁淤積相關(guān)指標顯著升高外，其他肝功能指標差異并無統(tǒng)計學意義。導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因，我們分析一方面是由于膽汁淤積癥的診斷標準強調(diào)GGT和ALP增加的絕對值，而藥物性肝損傷的分類是依靠R值，即ALP與ALT之間的相對比值決定的。另一方面，相關(guān)研究認為當藥物應(yīng)用過量或中毒時，內(nèi)源性解毒劑如還原型谷胱甘肽等被消耗，過量的毒性代謝產(chǎn)物直接作用，或與肝細胞內(nèi)的大分子物質(zhì)（如蛋白質(zhì)、核酸）共價結(jié)合，或者造成胞質(zhì)膜和細胞器的脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致肝細胞變性、壞死、肝內(nèi)膽汁淤積。藥物所致的淤膽主要為肝細胞水平的膽汁流障礙[14，15]。因此，我們認為合并慢性膽汁淤積癥患者也同時有相當大程度的肝細胞炎癥損傷，其臨床特征兼具膽汁淤積和肝臟炎癥改變的特征，在臨床治療過程中在改善膽汁淤積的同時，還需要注意積極護肝治療，抑制肝細胞凋亡，減輕肝細胞損害。

藥物性膽汁淤積性肝病在臨床上尚無標準特效的治療方法[16，17]。2009年歐洲肝病學會膽汁淤積性肝病診治指南建議立即停用可疑藥物并嚴密監(jiān)測臨床表現(xiàn)。本研究針對慢性藥物性膽汁淤積型肝病患者予以積極護肝、降酶及改善淤膽治療后，血清ALT、TBIL、GGT及ALP復(fù)常時間分別為46.65±24.46、41.90±21.35、35.81±20.22、40.29±22.58 天，雖然長于不伴有膽汁淤積癥的慢性藥物性肝損害患者，但差異無顯著性。有大量研究證實熊去氧膽酸對膽汁淤積癥治療的臨床療效顯著[18]。本研究的結(jié)果也提示慢性藥物性肝損傷患者合并膽汁淤積癥經(jīng)熊去氧膽酸及護肝降酶治療后患者預(yù)后與不合并膽汁淤積癥的慢性藥物性肝損傷患者相似。既往多數(shù)臨床醫(yī)師認為DILI預(yù)后較好，但多個國家的長期隨訪研究證實慢性DILl并不少見，其危害性也較嚴重[19]。有文獻報道，隨訪藥物性肝損害患者1年，約17%患者仍存在血生化指標的異常[20]，慢性DILI病情遷延反復(fù)發(fā)作，最終均可發(fā)展至肝纖維化或肝硬化[21]。慢性藥物性膽汁淤積癥是慢性DILI的重要臨床類型。從本研究的結(jié)果看，是否合并有膽汁淤積癥對慢性藥物性肝損害患者的近期療效影響不大，但受觀察病例數(shù)及觀察時間的影響，對其遠期預(yù)后的影響尚待進一步觀察。

[1]曹旬旬，高月求，張文宏，等.基于上海市住院慢性肝病患者膽汁淤積患病率的調(diào)查研究.中華肝臟病雜志，2015，23（8）:569-573.

[2]Chalasani NP，Hayashi PH，Bonkovsky HL，et al.ACG Clinical Guideline:the diagnosis and management of idiosyncratic druginduced liver injury.Am J Gastroenterol，2014，109（7）:950-966.

[4]Danan G，Beniehou C．Causality assessment of adverse reactions to drugs-A novel method based on the conclusions of internationalconsensus meetings：application to drug-induced liver injuries．J Clin Epidemiol，1993，46：1323-1330．

[5]中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組.藥物性肝損傷診治指南. 中華肝臟病雜志，2015，23（11）:810-820.

[6]European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines:Management of cholestatic liver diseases.J Hepatol，2009，51（2）:237-267.

[7]范作鵬，聶巍，梁珊，等.北京地區(qū)藥物性肝衰竭臨床特點分析.北京醫(yī)學，2015，37（9）:846-849.

[8]Hou FQ，Zeng Z，Wang GQ.Hospital admissions for drug-induced liver injury:clinical features，therapy，and outcomes.Cell Biochem Biophys，2012，64（2）:77-83.

[9]Andrade RJ，Lucena MI，Kaplowitz N，et al.Outcome of acute idiosyncratic drug-induced liver injury:Long-term follow-up in a hepatotoxicity registry.Hepatology，2006，44（6）:1581-1588.

[10]賴榮陶，王暉，桂紅蓮，等.138例藥物性肝損傷患者的臨床特征及肝臟組織學改變.中華肝臟病雜志，2012，20（3）:185-189.

[11]Andrade RJ，Lucena MI，Kaplowitz N，et a1．Outcome of acute idiosyncratic drug-induced liver injury：Long term follow up in a hepatotoxicity registry．Hepatology，2006，44（6）：1581-1588．

[12]朱雯靜，趙新顏，馬紅.慢性藥物性肝損傷的研究進展.中華肝臟病雜志，2015，23（9）:718-720.

[13]Russo MW，Galanko JA，Shrestha R，et al.Liver transplantation for acute liver failure from drug induced liver injury in the United States.Liver Transplant，2004，10（8）:1018-1023.

[14]張義紅，張義衛(wèi).熊去氧膽酸治療老年人膽汁淤積型藥物性肝損傷臨床療效分析. 肝臟，2013，18（10）：685-686.

[15]陳東風，孫文靜，熊吉.藥物性肝損傷的診斷與治療.中華肝臟病雜志，2012，20（3）:170-172.

[16]朱超慧，董迎華，艾正琳，等.藥物性膽汁淤積型肝病的治療研究. 胃腸病學和肝病學雜志，2014，23（1）:90-93.

[17]明雅南，劉曉琳，茅益民.藥物性肝損傷發(fā)病機制研究進展.實用肝臟病雜志，2014，17（6）：657-660.

[18]韓平，田德安.肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)病機制及藥物治療新進展.胃腸病學和肝病學雜志，2016，25（5）:584-588.

[19]Aithal GP，Watkins PB，Andrade RJ，et a1.Case definition and phenotypestandardization in drug-induced liverinjury．Clin Pharmacol Ther，2011，89（6）：806-815.

[20]Borraz Y，F(xiàn)ernandez MC，Garcia-Muhoz B，et al.Would it be desirable to modify the cut-off point for definition of chronicity in drug-induced liver injury（DILI）61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases:2010，A270.

[21]Ju HY，Jang JY，Jeong SW，etal.The clinicalfeaturesof drug-induced liver injury observed through liver biopsy:focus on relevancy to autoimmune hepatitis.Clin Mol Hepatol，2012，18（2）:213-218.

（收稿：2016-12-30）

（本文編輯：陳從新）

Features ofchronic cholestatic liver disease，asa kind of drug-induced liver injury

Chen Jie，F(xiàn)an Zuopeng，Liang Shan，et al.Department of Hepatitis C&Toxic Liver Diseases，You’an Hospital，Capital Medical University，Beijing 100069，China

s】ObjectiveTo summarize the features of chronic cholestatic liver disease（CLD），as a kind of drug-induced liver injury（DILI）.Methods87 patients with DILI were recruited between Jan.2011 and Dec.2013 in this study.The diagnosis was made by RUCAM score of equal to or greater than six at the base of exclusion.ResultsThe clinical classification presented as CLD in 23，and as DILI without intrahepatic cholestasis in 64 cases，and the cholestatic disease was found more common in CLD patients （P<0.01）；the triggering medicines，including Chinese herbal medicines in the two groups，was not significantly different （P>0.05）；serum gamma-glutamyl transpeptidase（GGT）and alkaline phosphates（ALP）levels in 23 patients with CLD were【430.7（156.00，1142.00）】U/L and（285.07±131.52）U/L，much higher than【111.5（18.00，185.60）】U/L and （140.28±101.36）U/L（P<0.05）in 64 patients with DILI；the recovering time for serum alanine aminotransferase，GGT，ALP and bilirubin back to normal in the two groups was not significantly different（P>0.05）.ConclusionsThe patients with chronic drug induced cholestatic liverdisease have clinicalmanifestationsofliverinflammation and cholestasis.They might get good prognosis in the short-term observation.

Drug-induced liver diseases；Cholestatic liver disease；Clinical characteristics；Prognosis

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.020

北京市科技計劃項目（編號:Z121107001012086）；中國肝炎防治基金會天晴肝病研究基金項目（編號：TQGB20140052）

100069北京市 首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院丙型肝炎與中毒性肝病科

陳杰，男，39歲，醫(yī)學博士，主治醫(yī)師。主要從事藥物性肝損傷的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail:jiechenokcat0215@126.com

胡中杰，E-mail:yfcyt@139.com