多項(xiàng)無創(chuàng)診斷指數(shù)評估慢性乙型肝炎肝纖維化的準(zhǔn)確性比較*

張志僑，黃麗雯，陳永鵬

多項(xiàng)無創(chuàng)診斷指數(shù)評估慢性乙型肝炎肝纖維化的準(zhǔn)確性比較*

張志僑，黃麗雯，陳永鵬

目的探討10種無創(chuàng)診斷肝纖維化指數(shù)對慢性乙型肝炎患者肝纖維化診斷的準(zhǔn)確性。方法回顧性分析2008年1月～2014年12月期間行肝穿刺活檢術(shù)診斷的1362例CHB患者的臨床資料，分別計算不同的指數(shù)得分。以受試者工作特征曲線下面積（AUROC）評價各指數(shù)的準(zhǔn)確性，采用DeLong法對各指數(shù)診斷的準(zhǔn)確性進(jìn)行比較。結(jié)果本組資料顯示，診斷顯著肝纖維化（≥S2）的AUROC依次為：S指數(shù)（0.745）、GPRI（0.736）和APRI（0.681）；診斷肝硬化（S4）的 AUROC 依次為：S指數(shù)（0.716）、FIB-4（0.708）和 GPRI（0.707）；S指數(shù)診斷肝硬化時，其截斷點(diǎn)為0.03，敏感度為98.8%，陰性預(yù)測值為97.0%，陰性似然比為0.14；截斷點(diǎn)為1.5的特異度為99.5%，陽性預(yù)測值為70.0%，陽性似然比為10.1；S指數(shù)診斷顯著肝纖維化時，其截斷點(diǎn)為0.89，特異度為99.5%，陽性預(yù)測值為98.5%，陽性似然比為11.5；截斷點(diǎn)為0.02的敏感度為97.7%，陰性預(yù)測值為40.0%，陰性似然比為0.26。結(jié)論在10個無創(chuàng)診斷指數(shù)中，S指數(shù)的診斷性能相對最佳，值得進(jìn)一步研究。

乙型肝炎；肝纖維化；常規(guī)血清指標(biāo)；無創(chuàng)診斷指數(shù)

評估慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者肝纖維化程度的意義在于篩選顯著肝纖維化，確定抗病毒治療指征，以阻止肝硬化的發(fā)生，或篩選肝硬化以確定監(jiān)測肝硬化并發(fā)癥及肝癌的發(fā)生。肝活檢是評價肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但其臨床應(yīng)用受限于有創(chuàng)性和采樣誤差[1，2]。瞬時彈性成像對肝纖維化有較好的診斷價值，然而，其臨床應(yīng)用也存在局限性，如肝組織壞死性炎癥和膽汁淤積可能增加肝臟硬度值而導(dǎo)致假陽性[3，4]，腹水、肥胖和肋間隙過于狹窄容易導(dǎo)致檢測失敗[5]。目前，國內(nèi)外已有多個無創(chuàng)診斷指數(shù)用于CHB患者肝纖維化的診斷，如γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶/血小板比值（γ-glutamyltranspeptidase to platelet ratio index，GPRI）[6]、Pohl 評分[7]、肝纖維化4因子指數(shù)（fibrosis index based on the four factors，F(xiàn)IB-4）[8]、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 /血小板比值（aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI）[9]、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶比值（aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase ratio，AAR）[10]、S 指數(shù)[11]、Mohamadnejad指數(shù)[12]、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板/γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶/甲胎蛋白指數(shù)（aspartate aminotransferase/platelet/GGT/AFP，APGA）[13]、年齡 /血小板指數(shù)（age to platelet index，API）[14]和 AAR/血小板評分（AAR/platelet score，AARP）等[15]。然而，這些無創(chuàng)診斷指數(shù)在CHB患者中的診斷準(zhǔn)確性尚未明確。本研究旨在比較分析上述指數(shù)對CHB患者肝纖維化診斷的準(zhǔn)確性。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2008年1月～2014年12月在南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院感染性疾病科住院行肝穿刺活檢術(shù)的CHB患者，CHB診斷參照2010年中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)[16]。納入標(biāo)準(zhǔn)：有乙型肝炎或HBsAg陽性史超過6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：1、合并丙型肝炎病毒感染、人類免疫缺陷病毒感染、酒精性肝病、自身免疫性肝病和肝癌；2、標(biāo)本長度＜1.5cm或匯管區(qū)＜7個。

1.2 肝活檢 采用Menghini針雙人法一秒鐘快速負(fù)壓抽吸法取材。肝組織用10%甲醛溶液固定，常規(guī)石蠟切片，行HE、Gorden-Sweet法、Masson三色和膠原纖維（VG）染色。病理學(xué)診斷參照Scheuer診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]，由1名病理學(xué)醫(yī)師獨(dú)立復(fù)核診斷。合格肝組織定義為標(biāo)本長度≥1.5 cm，且匯管區(qū)≥7個。肝組織炎癥分為 G0、G1、G2、G3、G4，纖維化程度分為S0、S1、S2、S3、S4。

1.3 各指數(shù)的計算 按照原始文獻(xiàn)中給出的方程式[6-15]，計算各個指數(shù)得分。

1.4 統(tǒng)計分析 應(yīng)用SPSS l9.0分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。對正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；對非正態(tài)分布的計量資料以M（IQR）表示，兩組間比較采用兩組獨(dú)立樣本非參數(shù)秩和（Mann-Whitney U）檢驗(yàn)。以受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）下面積（AUROC）評價各指數(shù)診斷的準(zhǔn)確性。采用DeLong法對各指數(shù)診斷的準(zhǔn)確性進(jìn)行比較[18]。采用進(jìn)展性與非進(jìn)展性肝纖維化發(fā)生率差異（difference between advanced and nonadvanced fibrosis，DANA）法校正不同肝纖維化分期發(fā)生率對AUROC的影響[19]。校正AUROC=原始AUROC+0.1056×（2.5-DANA）。診斷顯著肝纖維化（S≥2）時，DANA=（S2發(fā)生率×2+S3發(fā)生率×3+S4發(fā)生率×4）（S2發(fā)生率+S3發(fā)生率+S4發(fā)生率）[S1發(fā)生率（S0發(fā)生率+S1發(fā)生率）]，診斷肝硬化（S≥4）時，DANA=S4發(fā)生率×4/S4發(fā)生率-[（S1發(fā)生率+S2發(fā)生率×2+S3發(fā)生率×3）/（S0發(fā)生率+S1發(fā)生率+S2發(fā)生率+S3發(fā)生率）]。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 在入組的1362例CHB患者中，男性1063例（78.0%），女性299例（22.0%）；血清HBeAg陽性849例（62.3%）；肝纖維化S1期204例（15.0%），S2期 530例 （38.9%），S3期 372例（27.3%），S4期256例（18.8%）。不同肝纖維化分期患者臨床特征和各指數(shù)得分見表1和表2。

2.2 各指數(shù)診斷肝纖維化的效能情況 在統(tǒng)計學(xué)上，一般認(rèn)為AUROC低于0.7的診斷方法準(zhǔn)確性較差[20]。各指數(shù)診斷肝纖維化的效能見表3（限于篇幅,僅列出AUROC≥0.7的診斷指數(shù)）。采用DeLong法對AUROC≥0.7的診斷指數(shù)進(jìn)行比較，結(jié)果表明診斷顯著肝纖維化時，S指數(shù)和GPRI優(yōu)于其他指數(shù)（P＜0.05）；診斷肝硬化時，S 指數(shù)與 FIB-4、GPRI和API的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。在診斷顯著肝纖維化和肝硬化時，S指數(shù)DANA校正后的AUROC分別為0.823和0.785，其約登指數(shù)分別為0.408和0.339，其準(zhǔn)確率分別為67.3%和69.3%，高于其他9個指數(shù)，提示在10個指數(shù)中其診斷性能最佳。

2.3 S指數(shù)診斷界值的應(yīng)用 見表4。

3 討論

在診斷顯著肝纖維化和肝硬化時，S指數(shù)DANA校正后AUROC分別為 0.823和 0.785，其AUROC、約登指數(shù)和準(zhǔn)確率在10個指數(shù)中最高。盡管如此，S指數(shù)診斷顯著肝纖維化和肝硬化的臨床價值仍有限，因?yàn)镾指數(shù)＞0.89確定顯著肝纖維化的患者僅67例（6.3%），S指數(shù)＜0.03排除肝硬化及S指數(shù)≥1.5確定肝硬化的患者也僅93例（8.7%）。

表1 1362例CHB 患者臨床特征【%，（±s）,M（IQR）】

表1 1362例CHB 患者臨床特征【%，（±s）,M（IQR）】

非顯著肝纖維化（n=204）顯著肝纖維化（n=1158） P值 非肝硬化（n=1106）肝硬化（n=256） P值男性 158（77.5） 905（78.2） 0.824 849（76.7） 214（83.6） 0.017年齡（歲） 31.7±9.1 33.9±9.7 0.003 32.7±9.4 37.2±9.9 ＜0.001谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L） 52（4，316） 68（2，380） ＜0.001 68（4，400） 57（2，416） 0.014谷草轉(zhuǎn)氨酶（U/L） 41（14，380） 53（10，399） ＜0.001 51（8，410） 51（18，399） 0.317谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（U/L） 26（5，330） 55（5，760） ＜0.001 45（5，649） 77（11，760） ＜0.001白蛋白（G/L） 45.7±4.5 44.0±5.1 ＜0.001 44.6±5.0 42.5±5.0 ＜0.001球蛋白（G/L） 26.0±4.9 27.9±4.1 ＜0.001 27.2±4.5 29.3±5.3 ＜0.001總膽紅素（μmol/L） 14（4.9，43.1） 15（3，134.0） 0.068 14.6（3，134.0） 16.7（4.0，84.0） ＜0.001白細(xì)胞（×109/L） 5.7±1.5 5.6±1.7 0.133 5.6±1.6 5.5±1.9 0.350血紅蛋白（G/L） 142.6±21.3 143.0±16.3 0.803 143.5±17.3 140.5±16.0 0.012血小板（×109/L） 196.0±49.7 178.4±57.6 ＜0.001 188.2±55.2 150.0±53.4 ＜0.001尿素氮（μmol/L） 4.4±1.3 4.3±1.2 0.115 4.3±1.2 4.2±1.2 0.165肌酐（μmol/L） 77.4±18.3 76.1±24.4 0.447 76.1±18.3 77.2±39.0 0.506血糖（mmol/L） 4.6±0.9 4.8±1.4 0.113 4.7±1.2 5.0±1.8 0.025總膽固醇（mmol/L） 4.4±1.0 4.3±1.0 0.096 4.3±1.0 4.2±0.9 0.033甘油三酯（mmol/L） 1.0±0.7 1.1±0.7 0.052 1.1±0.7 1.1±0.7 0.304 HBV DNA（lg copies/ml） 4.4±3.0 4.5±2.8 0.884 4.7±2.7 3.6±2.8 ＜0.001 HBeAg陽性 124（60.8） 725（62.6） 0.6207 17（64.8） 132（51.6） ＜0.001抗病毒治療 47（23.0） 256（22.1） 0.9752 34（21.2） 69（27.0） 0.045

表2 不同肝纖維化分期患者無創(chuàng)診斷指數(shù)得分【（±s）,M(IQR)】比較

表2 不同肝纖維化分期患者無創(chuàng)診斷指數(shù)得分【（±s）,M(IQR)】比較

非顯著肝纖維化（n=204）顯著肝纖維化（n=1158） P值 非肝硬化（n=1106）肝硬化（n=256） P值S 指數(shù) 0.07（0.01，1.08） 0.17（0.01，4.35） ＜0.001 0.13（0.01，2.37） 0.30（0.03，4.35） ＜0.001 API 2.7±1.8 3.4±2.2 ＜0.001 3.0±2.0 4.6±2.1 ＜0.001 FIB-4 0.91（0.21，5.12） 1.34（0.06，27.8） ＜0.001 0.12（0.06，18.8） 2.0（0.41，27.8） ＜0.001 APRI 0.52（0.17，6.32） 0.84（0.03，15.6） ＜0.001 0.72（0.03，9.17） 0.97（0.20，15.63） ＜0.001 AAR 0.79（0.15，6.75） 0.79（0.05，34.6） 0.993 0.75（0.05，34.6） 0.94（0.23，16.5） ＜0.001 Mohamadnejad指數(shù) 5.0±2.4 5.6±2.4 ＜0.001 5.5±2.4 5.6±2.6 0.779 APGA 3.6±0.1 3.7±0.2 ＜0.001 3.7±0.2 3.7±0.2 0.306 GPRI 0.13（0.03，1.73） 0.34（0.02，7.45） ＜0.001 0.25（0.02，3.51） 0.55（0.05，7.45） ＜0.001 AARP 1.4±0.5 1.6±0.5 0.002 1.5±0.5 1.7±0.4 ＜0.001 Pohl評分 1.1±0.3 1.1±0.4 0.015 1.1±0.3 1.3±0.4 ＜0.001

表3 不同無創(chuàng)診斷指數(shù)診斷肝纖維化的效能比較

表4 S指數(shù)診斷肝纖維化的效能評價

Zhou K[11]報道，在診斷顯著肝纖維化和肝硬化時，S指數(shù)和 APRI的 AUROC分別為 0.812對0.717、0.890對 0.790，S指數(shù)的診斷準(zhǔn)確性優(yōu)于APRI。Basar O[22]報道，在診斷顯著肝纖維化時，S指數(shù)、FIB-4和 APRI的 AUROC分別為 0.669、0.741和0.669，診斷肝硬化時的AUROC分別為0.792、0.768 和 0.741。Zeng XH[23]報道，在診斷顯著肝 纖 維 化 時 ，S 指 數(shù) 、GPRI、FIB-4、APRI、API 和AAR 的 AUROC 依次為 0.726、0.726、0.621、0.619、0.580和0.495。本研究發(fā)現(xiàn)在診斷顯著肝纖維化和肝硬化時，S指數(shù)DANA校正后AUROC、約登指數(shù)和準(zhǔn)確率高于其他9個無創(chuàng)指數(shù)。本研究和既往多個研究中S指數(shù)診斷肝纖維化的AUROC存在一定的差異，可能與下列因素有關(guān)：不同研究人群肝纖維化發(fā)生率不同可能影響了準(zhǔn)確性的評價以及不同研究人群的基線特征存在差異。由于不同肝纖維化分期發(fā)生率可能影響診斷指數(shù)診斷準(zhǔn)確性的評價，各研究的結(jié)果不宜進(jìn)行簡單的橫向比較，考慮應(yīng)對不同肝纖維化分期進(jìn)行校正后再進(jìn)行橫向比較分析。

本研究對S指數(shù)診斷顯著肝纖維化和肝硬化的截斷點(diǎn)作了初步探討。然而，其診斷效能差強(qiáng)人意。既往診斷試驗(yàn)研究多采用約登指數(shù)確定診斷界值。Jaeschke R et al[21]指出，在評價診斷試驗(yàn)性能時，診斷界值似然比對確定診斷結(jié)果很重要：一方面，似然比不受研究人群病例的影響，有利于不同研究之間橫向比較；另一方面，PLR接近10或NLR接近0.1常常可結(jié)論性地作出確定或排除診斷，而PLR 2～5或NLR 0.5～0.2確定或排除診斷的可能性小。本文根據(jù)約登指數(shù)確定的S指數(shù)診斷界值，確定診斷的PLR 1.91～2.70，排除診斷的NLR 0.46～0.53，作出結(jié)論性診斷的可能性均較低，而根據(jù)PLR接近于10或NLR接近0.1可作出結(jié)論性診斷的比例則低于10%。

本研究為單中心研究，研究樣本量高達(dá)1362例，研究結(jié)果可信度高。雖然S指數(shù)是上述10個無創(chuàng)指數(shù)中診斷性能最高的指數(shù)，但其對不同程度肝纖維化的診斷價值仍較低。聯(lián)合多個無創(chuàng)指數(shù)可提高無創(chuàng)指數(shù)對肝纖維化診斷的準(zhǔn)確性，與病理診斷價值趨近，提示不同診斷指數(shù)之間的聯(lián)合應(yīng)用有助于提高診斷效能。我們近期研究顯示，在診斷界值PLR接近10或NLR接近0.1情況下，逐步應(yīng)用不同無創(chuàng)診斷方法可提高診斷性能[24]，進(jìn)一步研究可嘗試構(gòu)建新的診斷指數(shù)或采用多個指數(shù)逐步聯(lián)合應(yīng)用，以期提高診斷效能。

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（收稿：2017-04-21）

（本文編輯：陳從新）

Evaluation of liver fibrosis by non-invasive diagnostic indexes in patients with chronic hepatitis B

Zhang Zhiqiao，Huang Liwen，Chen Yongpeng. Department of Infectious Disease&Hepatology Unit，Nanfang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou 510515，Guangdong Province

Chen Yongpeng，E-mail:cyp@smu.edu.cn

ObjectiveTo evaluate the diagnostic efficacy of ten noninvasive indexes for liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B.MethodsThe data of 1362 patients with chronic hepatitis B between January 2008 and December 2014 were collected and statistically analyzed.ResultsFor significant fibrosis diagnosis，the best AUROCs of S index，GPRI and APRI were 0.745，0.736 and 0.681，respectively；For cirrhosis diagnosis，the best AUROCs were S index（0.716），F(xiàn)IB-4 （0.708）and GPRI 0.707，respectively；In diagnosing liver cirrhosis，the cut-off value of S index was 0.03，with a sensitivity of 98.8%，a negative predictive value of 97.0% and a negative likelihood ratio of 0.14；and the cut-off value 1.5 showed a specificity of 99.5%，a positive predictive value of 70.0%and a positive likelihood ratio of 10.1；For significant fibrosis diagnosis，the cut-off value of S index was 0.89，with a specificity of 99.5%，a positive predictive value of 98.5%and a positive likelihood ratio of 11.5；the cut-off value 0.02 showed a sensitivity of 97.7%，a negative predictive value of 40.0%and a negative likelihood ratio of 0.26.Conclusions S index has a relatively good accuracy and is superior to other nine noninvasive diagnostic indexes in diagnosing significant liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B.

Hepatitis B；Liver fibrosis；Routine serum biomarker；Noninvasive indexes

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.014

廣東省衛(wèi)生與計劃生育委員會科研資助項(xiàng)目（編號：A2016450/A2013695）

510515廣州市 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科

張志僑，男，37歲，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師。主要從事乙型肝炎和肝硬化臨床研究。E-mail:sdgrxjbk@163.com

陳永鵬，E-mail:cyp@smu.edu.cn