超聲實(shí)時(shí)組織彈性成像定量分析對(duì)慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度的診斷價(jià)值*

高秀芳，王 一，劉玉珍，樂嘉芳

超聲實(shí)時(shí)組織彈性成像定量分析對(duì)慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度的診斷價(jià)值*

高秀芳，王 一，劉玉珍，樂嘉芳

目的分析超聲實(shí)時(shí)組織彈性成像（RTE）定量分析對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化程度的診斷價(jià)值。方法2015年7月～2016年12月在我院就診的175例慢性乙型肝炎患者和同期門診體檢無異常的100例健康人，行肝活檢和彩色多普勒超聲檢查。應(yīng)用受試者工作特征曲線（ROC）分析指標(biāo)的診斷效能。結(jié)果健康人平均相對(duì)應(yīng)變值（ARV）為（128.3±8.1），顯著高于慢性乙型肝炎患者【（106.3±5.2），P<0.05】，健康人藍(lán)色面積百分比（AREA）、復(fù)雜度（COMP）、偏度（SKEW）、對(duì)比度（CONT）和雜亂度（IDM）分別為（31.0±3.5）、（16.6±1.2）、（-0.1±0.0）、（91.8±9.1）、（0.1±0.0），均顯著低于慢性乙型肝炎患者【（48.9±4.8）、（29.4±3.1）、（0.3±0.1）、（173.9±17.9）、（0.2±0.1），P<0.05】；67例 S0-S1組 ARV 為（118.5±5.6），顯著高于 83例 S2-S3組的（101.6±5.3），也顯著高于 26例 S4組的【（89.7±4.9），P<0.05】；S0-S1 組 AREA、COMP、SKEW、CONT 和 IDM 分別為、（9.4±1.7）、（22.4±2.4）、（0.11±0.0）、（121.0±11.2）、（0.1±0.0），顯著低于 S2-S3 組的【（23.5±2.4）、（31.8±2.7）、（0.32±0.1）、（188.2±15.2）、（0.2±0.1），均 P<0.05】；S2-S3 組AREA、COMP、SKEW 和 CONT 均顯著低于 S4 組的【（36.2±2.6）、（40.1±2.9）、（0.46±0.1）、（265.3±16.1），均 P<0.05】；ROC曲線分析顯示，ARV、AREA和SKEW均對(duì)S0-S1、S2-S3和S4有診斷價(jià)值，AUC面積均大于0.5。結(jié)論超聲實(shí)時(shí)組織彈性成像定量分析無創(chuàng)診斷慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度有一定的判斷意義，可作為肝纖維化檢查的方法之一應(yīng)用于臨床。

慢性乙型肝炎；超聲實(shí)時(shí)組織彈性成像；肝纖維化；無創(chuàng)診斷

慢性乙型肝炎病程超過半年或發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎的表現(xiàn)，通過母嬰傳播、應(yīng)用血和血液制品、破損的皮膚黏膜和性接觸等多種途徑傳播。我國每年因乙型肝炎及其相關(guān)疾病死亡患者可達(dá)數(shù)十萬人，慢性乙型肝炎仍然是一個(gè)公共健康問題。肝纖維化是乙型肝炎的基本病理學(xué)變化之一，肝內(nèi)結(jié)締組織增生和細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積是其主要的病理學(xué)特點(diǎn)[1]。有研究顯示55%～85%肝纖維化患者最后發(fā)展為肝硬化。一旦發(fā)展為肝硬化階段，則治療十分棘手，但早期肝纖維化病變具有一定程度的可逆性。因此，準(zhǔn)確評(píng)價(jià)乙型肝炎肝纖維化程度對(duì)改善患者預(yù)后意義重大[2，3]。目前，組織病理學(xué)檢查仍為檢測(cè)肝纖維化程度的金標(biāo)準(zhǔn)，但該檢查具有一定的局限性，因其屬于有創(chuàng)檢查，不利于患者的長(zhǎng)期追蹤隨訪[4，5]。有研究發(fā)現(xiàn)超聲實(shí)時(shí)組織彈性成像（real-time tissue elastography，RTE）在乙型肝炎患者肝纖維化程度的判斷上具有一定的優(yōu)勢(shì)[6]，但RTE技術(shù)診斷肝纖維化的價(jià)值研究尚少。本研究在接受肝組織病理學(xué)檢查的慢性乙型肝炎患者，研究了RTE對(duì)肝纖維化程度的診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年7月～2016年12月在我院就診的慢性乙型肝炎患者175例，男119例，女56例；年齡30～65歲，平均年齡（49.2±6.4）歲。體質(zhì)指數(shù)（BMI）為（23.1±3.0）kg/m2。診斷參照《慢性乙型肝炎防治指南》[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他嗜肝病毒感染、脂肪肝、器官移植、精神異常、孕產(chǎn)婦、自身免疫性肝病、肝癌患者。另選健康人100例，男71例，女29例；年齡 30～65歲，平均年齡（48.4±6.1）歲。BMI為（23.3±3.1）kg/m2。兩組人群基礎(chǔ)資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入者均簽署知情同意書。

1.2 超聲檢查 使用飛利浦公司生產(chǎn)的HD5彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行檢查，配置探頭為L(zhǎng)12-3，頻率15 Hz?；颊呷⊙雠P位，將超聲探頭置于患者腋前線至腋中線第5～8肋間位置，觀察肝右葉圖像，注意避開較粗大的管道結(jié)構(gòu)和肋骨陰影。開啟彈性成像，感興趣區(qū)與肝表面距離1 cm左右，面積約為2.5×2.5 cm。檢測(cè)時(shí)，囑患者屏住呼吸，在彈性應(yīng)變曲線隨心血管搏動(dòng)呈現(xiàn)穩(wěn)定波形后凍結(jié)彈性圖像（綠色：感興趣區(qū)平均硬度；藍(lán)色：較硬；紅色：較軟）。在進(jìn)行組織彌散定量分析時(shí)，甄選至少3個(gè)波形，取結(jié)果的平均值，參數(shù)分別為平均相對(duì)應(yīng)變值（average relative value，ARV）、藍(lán)色面積百分比（area ratio of low-strain region，%AREA）、 復(fù) 雜 度（complexity，COMP）、峰度 （kurtosis，KURT）、偏度（skewness，SKEW）、對(duì)比度（contrast，CONT）、均等性（entropy，ENT）、雜亂度（inverse different moment，IDM）、二階距（angular second moment，ASM）和相關(guān)性（correlation，CORR）。

1.3 肝活檢 常規(guī)肝穿刺活檢，取肝組織置于10%甲醛溶液中固定、石蠟包埋，切片5 μm，行蘇木精-伊紅染色和天狼星紅染色，在顯微鏡下觀察膠原纖維變化，并對(duì)組織進(jìn)行病理學(xué)診斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，應(yīng)用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析指標(biāo)的診斷效能。當(dāng)曲線下面積（area under curve，AUC）大于0.5時(shí)，表示有診斷價(jià)值。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組RTE參數(shù)比較 健康人ARV顯著高于慢性乙型肝炎患者（P＜0.05），AREA、COMP、SKEW、CONT和IDM均低于乙型肝炎患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均 P＜0.05），兩組間 KURT、ENT、ASM 和CORR 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1、表 2）。

表1 兩組RTE參數(shù)（±s）比較

表1 兩組RTE參數(shù)（±s）比較

與健康人比，①P<0.05

例數(shù) ARV AREA COMP KURT SKEW健康人 100 128.3±8.1 3.7±0.5 16.6±1.2 2.4±0.3 -0.1±0.0乙型肝炎 175 106.3±5.2① 19.9±2.6① 29.4±3.1① 2.5±0.5 0.3±0.1①

表2 兩組RTE參數(shù)（±s）比較

表2 兩組RTE參數(shù)（±s）比較

與健康人比，①P＜0.05

例數(shù) CONT ENT IDM ASM CORR健康人 100 91.8±9.1 3.4±0.7 0.1±0.0 0.0±0.0 1.0±0.0乙型肝炎 175 173.9±17.9① 3.4±0.9 0.2±0.1① 0.0±0.0 1.0±0.0

2.2 不同肝纖維化分期慢性乙型肝炎患者RTE參數(shù)比較 S0-S1組ARV顯著高于S2-S3組和S4組（P＜0.05），SD、AREA、COMP、SKEW、CONT 和 IDM均低于 S2-S3組（均 P＜0.05），S2-S3組 SD、AREA、COMP、SKEW和CONT均低于S4組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05），各組間 KURT、ENT、ASM 和CORR 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表 3、表 4）。

2.3 ARV、AREA和SKEW的診斷價(jià)值分析ROC曲線分析顯示，ARV、AREA和 SKEW 均 對(duì)S0-S1、S2-S3和S4有診斷價(jià)值，AUC面積均大于0.5（表5）。

表3 不同肝纖維化分期患者RTE參數(shù)（±s）比較

表3 不同肝纖維化分期患者RTE參數(shù)（±s）比較

與 S0-S1 組比，①P＜0.05；與 S2-S3 組比，②P＜0.05

例數(shù) ARV AREA COMP KURT SKEW S0-S1 67 118.5±5.6 9.4±1.7 22.4±2.4 2.4±0.4 0.11±0.0 S2-S3 82 101.6±5.3① 23.5±2.4① 31.8±2.7① 2.5±0.4 0.32±0.1①S4 26 89.7±4.9①② 36.2±2.6①② 40.1±2.9①② 2.5±0.5 0.46±0.1①②

表4 不同肝纖維化分期患者RTE參數(shù)（±s）比較

表4 不同肝纖維化分期患者RTE參數(shù)（±s）比較

與 S0-S1 組比，①P＜0.05；與 S2-S3 組比，②P＜0.05

例數(shù) CONT ENT IDM ASM CORR S0-S1 67 121.0±11.2 3.5±0.8 0.1±0.0 0.0±0.0 1.0±0.0 S2-S3 82 188.2±15.2① 3.4±0.9 0.2±0.1① 0.0±0.0 1.0±0.0 S4 26 265.3±16.1①② 3.4±0.9 0.2±0.1① 0.0±0.0 1.0±0.0

表5 ARV、AREA和SKEW的診斷價(jià)值分析

3 討論

肝纖維化是慢性乙型肝炎自然病程中的表現(xiàn)，以肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，持續(xù)肝纖維化將最終發(fā)展成肝硬化。乙型肝炎病毒導(dǎo)致的肝臟炎癥在免疫機(jī)制的作用下可造成肝細(xì)胞的損傷，進(jìn)而刺激肝細(xì)胞啟動(dòng)自身修復(fù)反應(yīng)，但異常的肝組織修復(fù)易引起肝臟間質(zhì)成分的過度增生及沉積，最后導(dǎo)致乙型肝炎肝纖維化的發(fā)生[8，9]。研究證實(shí)肝纖維化是肝硬化的必經(jīng)階段，在肝纖維化發(fā)生5年內(nèi)將有25%～55%患者發(fā)展為肝硬化[10]，但有研究顯示在肝纖維化的早期既給予患者抗纖維化治療能顯著減少肝硬化的發(fā)生，甚至有逆轉(zhuǎn)早期肝硬化的可能[11]。目前，肝纖維化的早期診斷已經(jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)，以組織病理學(xué)檢查為主的檢查能準(zhǔn)確確定患者肝纖維化程度，但也存在著組織損傷、不易反復(fù)操作等問題[12，13]。傳統(tǒng)二維超聲雖然能敏感提示肝臟形態(tài)學(xué)改變，但在肝纖維化早期肝臟形態(tài)并無明顯改變時(shí)診斷較難。因此，二維超聲檢查僅適用于中、晚期肝硬化患者，尋找診斷敏感性特異性高、重復(fù)性好的早期肝纖維化檢查手段十分必要[14，15]。

近年來，隨著超聲影像學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，RTE技術(shù)被認(rèn)為是診斷肝纖維化的首選方法之一。該超聲技術(shù)利用心臟自然跳動(dòng)產(chǎn)生的肝臟震動(dòng)來定量評(píng)價(jià)肝臟彈性[16]。既往研究顯示RTE能敏感、準(zhǔn)確地捕捉到肝臟彈性變化且不受心臟施加于肝臟的壓力變化的影響，而其對(duì)早期肝硬化診斷的敏感度、特異度均在80%以上[17，18]。我們發(fā)現(xiàn)健康人RTE指標(biāo)中的ARV顯著高于慢性乙型肝炎患者，SD、AREA、COMP、SKEW、CONT 和 IDM 均低于慢性乙型肝炎患者（P＜0.05），而兩組 KURT、ENT、ASM 和CORR等指標(biāo)差異無顯著性，說明慢性乙型肝炎患者RTE檢查結(jié)果與健康人群有較大的差異。既往研究發(fā)現(xiàn)，低ARV值高SD、AREA、COMP、SKEW值提示肝臟彈性減弱[19]。因此，本研究結(jié)果證實(shí)了肝炎患者普遍存在肝纖維化情況。肝臟病理學(xué)檢查是評(píng)價(jià)肝臟纖維化程度的金標(biāo)準(zhǔn)[20]。本研究發(fā)現(xiàn)RTE檢查與病理學(xué)檢查結(jié)果具有高度的一致性。經(jīng)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn) ARV、AREA和 SKEW 對(duì) S0-S1、S2-S3和S4診斷價(jià)值較大，提示利用RTE技術(shù)診斷肝纖維化具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究尚有一定的局限性，因納入樣本量較小，結(jié)果可能存在一定的選擇偏倚。另本研究納入對(duì)象排除了不能接受病理學(xué)檢查的慢性乙型肝炎患者，因此更準(zhǔn)確的研究結(jié)果有待于大樣本的進(jìn)一步研究。

綜上所述，超聲實(shí)時(shí)組織彈性成像定量分析具有無創(chuàng)、準(zhǔn)確、廉價(jià)、易重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，在肝炎患者肝纖維化程度判斷中具有重要的價(jià)值，尤其適用于需要定期隨訪的慢性乙型肝炎肝纖維化患者。

[1]陸偉，張占卿，沈芳，等.血清HBsAg和HBV DNA定量水平預(yù)測(cè)慢性乙型肝炎患者肝組織炎癥活動(dòng)度和纖維化程度的評(píng)價(jià).實(shí)用肝臟病雜志，2016，19（1）:20-25.

[2]徐列明.如何正視肝纖維化與肝硬化的危害.肝博士，2013，8（2）:7-8.

[3]Campsen J，Zimmerman M，Trotter J，et al.Liver transplantation for hepatitis B liver disease and concomitant hepatocellular carcinoma in the United States with hepatitis B immunoglobulin and nucleoside/nucleotide analogues.Liver Transpl，2013，19（9）:1020-1029.

[4]張軍，朱陽軍，李林法，等.聯(lián)合血清纖維化指標(biāo)與門靜脈灌注指數(shù)評(píng)估慢性乙型肝炎及肝硬化患者病情.中華傳染病雜志，2012，30（6）:374-377.

[5]Vieira D，Gauthier M，Nicolete LDDF，et al.Chronic hepatitis B liver disease in patients living in the Amazon region:S gene mutations and genotypes characterization.World J Cardiovasc Dis，2013，3（8）:506-511.

[6]申志揚(yáng)，郭琦，秦志平，等.肝纖維化超聲實(shí)時(shí)組織彈性成像定量分析研究. 中國超聲醫(yī)學(xué)雜志，2014，30（3）:235-238.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.實(shí)用肝臟病雜志，2016，19（3）：Ⅴ-ⅩⅩⅢ.

[8]Castera L.Noninvasive methods to assess liver disease in patients with hepatitis B or C.Gastroenterology，2012，142（6）:1293.

[9]薛樂洋.阿德福韋酯聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化的療效觀察.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2015，19（17）:121-122.

[10]張?jiān)?，郭津?乙型肝炎病毒促進(jìn)肝細(xì)胞性肝癌發(fā)生的機(jī)制. 中華肝臟病雜志，2016，24（2）:152-156.

[11]龐素秋，吳雙，王國權(quán)，等.恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化50例.中國藥業(yè)，2013，22（8）:120-121.

[12]Maida I，Soriano V，Castellares C，et al.Liver fibrosis in HIV-infected patients with chronic hepatitis B extensively exposed to antiretroviral therapy with anti-HBV activity.HIV Clin Trials，2014，7（5）:246-247.

[13]岳曉粉，陸偉，侯偉，等.肝臟炎癥及膽紅素對(duì)FibroScan診斷慢乙型肝炎肝纖維化的影響.天津醫(yī)藥，2013，41（5）:426-429.

[14]蘇培燕.二維超聲和彩色多普勒血流顯像對(duì)乙型肝炎肝纖維化的診斷價(jià)值. 中國醫(yī)藥，2012，7（9）:1115-1116.

[15]Yada N，Kudo M，Morikawa H，et al.Assessment of liver fibrosis with real-time tissueelastography in chronicviral hepatitis.Oncology，2013，39（5）:13-15.

[16]李容，周琦，姜玨，等.實(shí)時(shí)組織彈性成像定量診斷肝纖維化的初步探討.臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志，2012，14（1）:29-32.

[17]方群，晉軍，賈學(xué)明.超聲實(shí)時(shí)組織彈性成像評(píng)估慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床應(yīng)用價(jià)值.河北醫(yī)學(xué)，2014，9（3）:473-476.

[18]Schenk JP，Selmi B，F(xiàn)lechtenmacher C，et al.Real-time tissue elastography （RTE） for noninvasive evaluation of fibrosis in liver diseases in children in comparison to liver biopsy.J Med Ultrason，2014，41（4）:455-462.

[19]鞏海燕，胡彧，葉新華，等.實(shí)時(shí)組織彈性成像對(duì)肝纖維化的診斷效能分析.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)自然科學(xué)版，2013，9（1）:131-134.

[20]蔣長(zhǎng)秀，楊紅，何云，等.實(shí)時(shí)組織彈性成像彈性特征量在肝纖維化診斷中的應(yīng)用.中華超聲影像學(xué)雜志，2012，21（1）:84-85.

（收稿：2017-02-24）

（本文編輯：陳從新）

Diagnostic value of quantitative analysis of liver fibrosis by real time tissue elastography in patients with hepatitis B

Gao Xiufang，Wang Yi，Liu Yuzhen，et al.Department of Ultrasound，Jiaozhou Psychological Rehabilitation Hospital，Shandong 266308，China

ObjectiveTo analyze the diagnostic value of quantitative analysis of liver fibrosis by real time tissue elastography in patients with hepatitis B.Methods175 patients with hepatitis B and 100 healthy persons between July 2015 and December 2016 were recruited in our hospital，and liver biopsies were performed in patients with hepatitis B.Real-time tissue elastography（RTE）was conducted in the two groups.The receiver operating characteristic curve （ROC）was used to analyze the efficacy of diagnostic value of each parameter.When the area under curve（AUC）of ROC was greater than 0.5，the diagnosis was set up.ResultsThe average relative value（ARV）in health group was（128.3±8.1），much higher than（106.3±5.2）in CHB patients（P<0.05）；the area ratio of low-strain region（AREA），complexity（COMP），skewness（SKEW），contrast（CONT）and inverse different moment（IDM）in health group were （3.7±0.5），（16.6±1.2），（-0.1±0.0），（91.8±9.1），（0.1±0.0），much lower than[（19.9±2.6），（29.4±3.1），（0.3±0.1），（173.9±17.9），（0.2±0.1），all P<0.05） in patients with CHB；the ARV in 67 patients with S0-S1 staging was（118.5±5.6），much higher than[（101.6±5.3），P<0.05]in 82 with S2-S3，and also much higher than[（89.7±4.9），P<0.05]in 26 with S4 staging；the AREA，COMP，SKEW，CONT and IDM in S0-S1 group were （9.4 ±1.7），（22.4 ±2.4），（0.11 ±0.0），（121.0±11.2），（0.1±0.0），much lower than[（23.5±2.4），（31.8±2.7），（0.32±0.1），（188.2±15.2），（0.2±0.1），all P<0.05）in S2-S3 group，and the AREA，COMP，SKEW，CONT in S2-S3 group were also much lower than[（36.2±2.6），（40.1±2.9），（0.46±0.1），（265.3±16.1），all P<0.05） in S4 group；ROC curve analysis showed that the ARV，AREA and SKEW had diagnostic value for diagnosis ofS0-S1，S2-S3 and S4 as the AUC were greater than 0.5.ConclusionNon invasive diagnosis of quantitative analysis by real time tissue elastography has diagnostic significance for liver fibrosis in patients with hepatitis B，and it might be used as one of the alternative methods for liver fibrosis.

Hepatitis B；Real time tissue elastography；Liver fibrosis；Non-invasive diagnosis

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.013

山東省衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)科研基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：SW-2010B-027）

266308山東省膠州市心理康復(fù)醫(yī)院超聲科（高秀芳，劉玉珍）；青島市市立醫(yī)院肝膽外科（王一 ）；青島市市立醫(yī)院超聲科（樂嘉芳）

高秀芳，女，47歲，大學(xué)本科，主治醫(yī)師。研究方向：肝膽胰脾腎臟疾病超聲診斷。E-mail：13156428103@163.com

樂嘉芳，E-mail：lejf.happy@163.com