替比夫定聯(lián)合復(fù)方牛胎肝提取物治療慢性乙型肝炎患者療效及安全性評(píng)價(jià)*

張宿榮，葉曉光，陳志偉

替比夫定聯(lián)合復(fù)方牛胎肝提取物治療慢性乙型肝炎患者療效及安全性評(píng)價(jià)*

張宿榮，葉曉光，陳志偉

目的評(píng)價(jià)替比夫定聯(lián)合復(fù)方牛胎肝提取物治療慢性乙型肝炎（CHB）患者的療效及安全性。方法將87例CHB患者隨機(jī)分為對(duì)照組44例和觀察組43例。給予對(duì)照組口服替比夫定600 mg，1次/d，觀察24 w；觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，給予口服復(fù)方牛胎肝提取物片80 mg，3次/d，觀察24 w。比較兩組患者治療前后肝功能、腎功能、透明質(zhì)酸（HA）、層粘蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原氨端肽（PⅢNP）和肌酸激酶（CK）變化情況，以及HBV DNA和HBeAg轉(zhuǎn)陰率和不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果在治療24 w末，觀察組血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平分別（25.4±8.5）U/L、（23.8±6.5）U/L，顯著低于對(duì)照組的【（46.3±9.3）U/L、（49.0±7.3）U/L，P＜0.05】；觀察組血清 HA、LN、Ⅳ-C、PⅢNP 水平分別為（128.4±83.2）μg/L、（88.4±64.3）μg/L、（64.4±49.0）μg/L、（112.3±73.8）μg/L，顯著低于對(duì)照組的【（249.3±82.1）μg/L、（163.1±55.1）μg/L、（98.2±50.3）μg/L、（183.2±63.2）μg/L，P＜0.01】；兩組血清HBV DNA和HBeAg轉(zhuǎn)陰率和不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。結(jié)論替比夫定聯(lián)合復(fù)方牛胎肝提取物片治療CHB患者，可顯著改善肝功能和肝纖維化指標(biāo)，且安全性良好。

慢性乙型肝炎；替比夫定；復(fù)方牛胎肝提取物；治療

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道[1]，全球約有20億人曾感染過乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），占全球人口的 1/3，其中慢性 HBV感染者約2.4億。我國(guó)作為HBV感染的高流行地區(qū)，在2006年有慢性HBV感染者約9300萬人，其中CHB患者約2000萬例[2]。2012年3月，歐洲肝病學(xué)會(huì)發(fā)布的《慢性乙型肝炎病毒感染管理臨床應(yīng)用指南》指出[3]：在未經(jīng)治療的CHB患者中，5年累計(jì)肝硬化發(fā)生率為8%～20%；代償期肝硬化患者5年累計(jì)失代償期肝硬化發(fā)生率約20%；失代償期肝硬化患者5 a生存率為14%～35%，肝硬化患者中，每年肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)生率為2%～5%。肝纖維化是CHB患者從最初的肝臟輕微炎癥發(fā)展成肝硬化的必經(jīng)階段，也是引起門靜脈高壓、肝衰竭、肝癌甚至死亡等一系列終末期肝病的誘因[4]。迄今為止，尚無特效治療CHB患者的方法，臨床對(duì)于CHB患者的治療，需依據(jù)患者具體病情判斷其是否需進(jìn)行針對(duì)性的藥物治療，但以抗病毒治療為主。研究表明[5]，通過有效的治療，CHB患者肝纖維化及早期肝硬化是可以逆轉(zhuǎn)的。因此，在有效抗病毒治療的基礎(chǔ)上，積極抗肝纖維化治療，能最大程度地改善CHB患者的預(yù)后。復(fù)方牛胎肝提取物是已獲國(guó)家藥品與食品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市使用的抗肝纖維化藥物。既往大量研究表明，聯(lián)合應(yīng)用核苷（酸）類似物，如阿德福韋[6]、拉米夫定[7]、恩替卡韋[8]等和復(fù)方牛胎肝提取物治療CHB患者療效確切。本研究采用替比夫定聯(lián)合復(fù)方牛胎肝提取物治療慢性乙型肝炎患者，觀察了其療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2014年9月～2016年7月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染病科門診或住院診治的CHB患者87例，男50例，女37例；年齡 18～56歲，平均年齡為（34.60±11.32）歲。診斷符合慢性乙型肝炎防治指南（2010版）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且HBeAg均為陽性。納入患者1年內(nèi)未接受過免疫調(diào)節(jié)劑或抗病毒藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：重疊其它嗜肝病毒或合并人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者、肝衰竭、肝硬化、肝癌及其他惡性腫瘤患者、妊娠婦女，合并嚴(yán)重的心、肺、腎功能不全或伴有其他全身系統(tǒng)疾病患者。

1.2 治療方法 將87例患者隨機(jī)分為對(duì)照組44例和觀察組43例。 給予對(duì)照組替比夫定（素比伏，北京諾華制藥有限公司）600 mg口服，1次/d；觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，給予復(fù)方牛胎肝提取物片（安琺特，黑龍江江世藥業(yè)有限公司）80 mg口服，3次/d。兩組均觀察24 w。

1.3 觀察指標(biāo) 使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能、腎功能、肌酸激酶等指標(biāo)【羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司】；采用放射免疫分析法（RIA）檢測(cè)透明質(zhì)酸（HA）、層粘蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原氨端肽（PⅢNP，北京北方生物技術(shù)研究所有限公司）；采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)HBV DNA【羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司】；采用化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法（CLIA）檢測(cè)HBeAg（美國(guó)Abbott公司）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。對(duì)方差齊性的計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，對(duì)方差不齊的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用x2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)的比較 在治療24 w末，觀察組血清ALT和AST水平與對(duì)照組比，改善更顯著（P＜0.05，表 1）。

表1 兩組血清肝功能指標(biāo)（±s）比較

表1 兩組血清肝功能指標(biāo)（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

例數(shù) ALT（U/L） AST（U/L）觀察組 治療前 43 182.0±98.1 177.4±96.7治療后 25.4±8.5① 23.8±6.5①對(duì)照組 治療前 44 174.4±88.3 182.5±73.9治療后 46.3±9.3 49.0±7.3

2.2 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)的比較 在治療24 w末，觀察組血清HA、LN、Ⅳ-C、PⅢNP水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.01，表 2）。

2.3 兩組患者治療前后腎功能和血清肌酸激酶（CK）水平的比較 在治療24 w末，兩組患者血清肌酐（Cr）、尿素（UREA）、CK 水平無明顯變化（P＞0.05，表 3）。

表2 兩組血清肝纖維化指標(biāo)（μg/L，±s）比較

表2 兩組血清肝纖維化指標(biāo)（μg/L，±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.01

例數(shù) HA LN Ⅳ-C P ⅢNP觀察組 治療前 43 349.3±109.2 254.5±91.6 184.3±72.2 288.8±84.1治療后 128.4±83.2① 88.4±64.3① 64.4±49.0① 112.3±73.8①對(duì)照組 治療前 44 327.7±110.3 268.7±70.2 169.7±62.1 271.3±90.3治療后 249.3±82.1 163.1±55.1 98.2±50.3 183.2±63.2

表3 兩組血清腎功能指標(biāo)和肌酸激酶水平（±s）比較

表3 兩組血清腎功能指標(biāo)和肌酸激酶水平（±s）比較

例數(shù)Cr（μmol/L）UREA（mmol/L）CK（U/L）觀察組 治療前 43 67.3±20.3 3.7±2.2 214.7±80.3治療后 69.4±24.0 3.5±1.9 251.8±83.9對(duì)照組 治療前 44 63.0±22.5 4.2±3.1 201.0±84.7治療后 59.4±25.8 4.1±2.9 265.3±99.4

2.4 兩組治療前后血清HBV DNA和HBeAg轉(zhuǎn)陰情況 在治療24 w末，觀察組血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)35例（81.4%），與對(duì)照組陰轉(zhuǎn)37例（84.1%）比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組血清HBeAg陰轉(zhuǎn)10例（23.3%），與對(duì)照組陰轉(zhuǎn)9例（20.5%）比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 不良反應(yīng)情況 在治療過程中，觀察組有3例（7%）出現(xiàn)一過性惡心、納差，對(duì)照組有1例（2.3%）出現(xiàn)惡心，1例（2.3%）出現(xiàn)腹瀉，但均能耐受。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組患者不適癥狀消失，無特殊不適報(bào)告。

3 討論

目前，很多學(xué)者認(rèn)為肝纖維化的主要發(fā)病機(jī)制是在肝臟持續(xù)損傷過程中，肝星狀細(xì)胞（Hepatic stellate cells，HSCs）被大量活化增殖，并轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞（MFB），從而分泌大量膠原并合成細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），促使其生成與降解失衡，最終導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生[9]。持續(xù)的肝纖維化會(huì)導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)的破壞和假小葉的形成，繼而發(fā)展為肝硬化，最終引發(fā)多種晚期并發(fā)癥，如門靜脈高壓、肝性腦病、肝臟合成機(jī)能障礙和代謝功能受損等，甚至發(fā)生肝癌[10]。美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（American Association for the Studv of Liver Diseases，AASLD）多次會(huì)議提出肝纖維化是未來肝病領(lǐng)域的巨大挑戰(zhàn)，抗肝纖維化治療是肝病治療研究的焦點(diǎn)[11]。理想的抗肝纖維化治療應(yīng)具有以下特點(diǎn)：對(duì)HSCs具有高度的特異性；對(duì)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞及其他非實(shí)質(zhì)細(xì)胞無毒性；能有效逆轉(zhuǎn)進(jìn)展性肝纖維化，而不僅僅是阻止新的膠原的沉積。而針對(duì)CHB患者肝纖維化的治療，大多數(shù)臨床報(bào)道是在抗病毒病因治療的基礎(chǔ)上加用其他化學(xué)藥物綜合治療[10-12]或者中藥傳統(tǒng)治療[13-17]的聯(lián)合用藥方案。

復(fù)方牛胎肝提取物（安琺特）其主要成分為牛胎肝提取物，含有多種肝源性肽類細(xì)胞因子，如胰島素樣生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、維生素B12、肌醇等。復(fù)方牛胎肝提取物通過IGF1、FGF等細(xì)胞因子及肌醇的作用，誘導(dǎo)干細(xì)胞及線粒體膜的聚糖蛋白受體，提高ATP合成酶的活性，抑制肝損傷及肝纖維化進(jìn)展，臨床上已被批準(zhǔn)用于脂肪肝、慢性肝炎、肝纖維化等疾病的輔助治療。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示[18]，復(fù)方牛胎肝提取物可以調(diào)控肝纖維化細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，重建肝臟局部免疫系統(tǒng)，以抑制血小板轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子等促纖維化因子的過度表達(dá)，進(jìn)而抑制肝星狀細(xì)胞的增殖和活化，從而降低細(xì)胞外基質(zhì)的合成和分泌，逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化。同時(shí)，大量的臨床研究證實(shí)[19-21]，復(fù)方牛胎肝提取物具有改善肝功能、抗肝纖維化作用。本研究顯示，兩組治療后肝功能指標(biāo)（ALT、AST）和肝纖維化指標(biāo)（HA、LN、Ⅳ-C、PⅢNP）均有明顯改善，與對(duì)照組相比，觀察組肝功能指標(biāo)（P＜0.05）和肝纖維化指標(biāo)（P＜0.01）變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步證實(shí)了復(fù)方牛胎肝提取物治療肝炎肝纖維化的作用。

慢性乙型肝炎防治指南[22]（2015版）指出慢性乙型肝炎治療的目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、原發(fā)性肝癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。針對(duì)CHB患者的治療，抑制HBV復(fù)制是前提，抗病毒治療是重中之重?，F(xiàn)有的抗病毒治療藥物有核苷（酸）類似物及干擾素，均能有效地抑制HBV復(fù)制，有效的抗病毒治療，可明顯改善患者肝組織學(xué)改變，并可減少肝硬化、肝癌的發(fā)生[23，24]。本組單用替比夫定抗病毒治療患者血清肝纖維化指標(biāo)也得到了明顯的改善，與既往研究結(jié)果一致。但觀察組與對(duì)照組比，肝纖維化指標(biāo)改善更明顯，結(jié)果表明替比夫定聯(lián)合復(fù)方牛胎肝提取物更有利于CHB患者肝纖維化的改善。同時(shí)，本研究無論是單用替比夫定，還是替比夫定聯(lián)用復(fù)方牛胎肝提取物治療患者腎功能、肌酸激酶水平均未見異常升高，表現(xiàn)出良好的耐受性，未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

[1]Ott JJ，Stevens GA，Groeger J，et al.Global epidemiology of hepatitis B virus infection:new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity. Vaccine，2012，30 （12）:2212-2219.

[2]Lu FM，Zhuang H.Management of hepatitis B in China.Chin Med J（Engl），2009，122（1）:3-4.

[3]EASL clinical practice guidelines:Management of chronic hepatitis B virus infection.J Hepatol，2012，57（1）:167-185.

[4]葉俊釗，王偉，廖冰，等.實(shí)時(shí)剪切波彈性成像診斷慢性乙型肝炎肝纖維化的影響因素. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2016，32（15）:2454-2458.

[5]Bedossa P.Reversibility of hepatitis B virus cirrhosis after therapy:who and why Liver Int，2015，35（Suppl 1）:78-81.

[6]王自林，蔣智勇，牛作銘，等.阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方牛胎肝提取物治療慢性乙型肝炎患者臨床觀察.實(shí)用肝臟病雜志，2012，15（1）:42-43.

[7]趙乾，吳新慈.拉米夫定聯(lián)合復(fù)方牛胎肝提取物治療肝纖維化的臨床療效及安全性評(píng)價(jià).中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2015，23（12）:1088-1090.

[8]黃紅麗，胡志文，聶玉強(qiáng)，等.復(fù)方牛胎肝提取物聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎療效分析.實(shí)用肝臟病雜志，2014，17（1）:41-44.

[9]Mallat A，Lotersztajn S.Cellular mechanisms of tissue fibrosis.5.Novel insights into liver fibrosis.Am J Physiol Cell Physiol，2013，305（8）:C789-799.

[10]Lim YS，Kim WR.The global impact of hepatic fibrosis and end-stage liver disease.Clin Liver Dis，2008，12（4）:733-746，vii.[11]張佩婷，張文潔，左長(zhǎng)京，等.促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素治療肝纖維化的臨床應(yīng)用進(jìn)展.中國(guó)生化藥物雜志，2016，21（7）:209-212.

[12]楊瑞華，李芹，陳瑋.扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化療效的 Meta分析. 中華肝臟病雜志，2015，23（4）:295-296.

[13]楊年歡，袁國(guó)盛，周宇辰，等.恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎肝纖維化96周的臨床療效.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，36（6）:775-779.

[14]Hayasaka A，Saisho H.Serum markers as tools to monitor liver fibrosis.Digestion，1998，59（4）:381-384.

[15]李新月，孫燕，向德棟.血清Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、透明質(zhì)酸及層粘蛋白對(duì)肝纖維化的評(píng)估價(jià)值.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2002，12（4）:235-236.

[16]余曉紅，曹軍平，王平，等.乙肝患者血清肝纖維化檢測(cè)與肝穿病理結(jié)果的相關(guān)性. 河北醫(yī)藥，2016，32（1）:106-107.

[17]Li F，Zhu CL，Zhang H，et al.Role of hyaluronic acid and laminin as serum markers for predicting significant fibrosis in patients with chronic hepatitis B.Braz J Infect Dis，2012，16（1）:9-14.

[18]Gressner OA，Weiskirchen R，Gressner AM.Biomarkers of liver fibrosis:clinical translation of molecular pathogenesis or based on liver-dependent malfunction tests.Clin Chim Acta，2007，381（2）:107-113.

[19]李謙，張玉杰，施光峰，等.復(fù)方牛胎肝提取物片治療肝纖維化的多中心研究.中華肝臟病雜志，2007，15（10）:749-752.

[20]王牡丹，曹海軍，李善高，等.復(fù)方牛胎肝提取物聯(lián)合抗病毒治療對(duì)肝硬化患者肝纖維化指標(biāo)的影響分析.中國(guó)生化藥物雜志，2015，21（11）:147-148，151.

[21]何杰雄，王鵬，李靜.復(fù)方牛胎肝提取物治療非酒精性脂肪性肝炎臨床觀察. 實(shí)用肝臟病雜志，2016，19（5）:557-560.

[22]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.實(shí)用肝臟病雜志，2016，19（3）：Ⅴ-ⅩⅩⅢ.

[23]俞萍，黃利華，丁虹，等.恩替卡韋治療前后慢性乙型肝炎患者的肝組織學(xué)變化.中華傳染病雜志，2010，28（2）:120-122.

[24]金清龍，王崇，閆紅青，等.乙型肝炎抗病毒治療中拉米夫定及替比夫定對(duì)血清生化學(xué)和病毒學(xué)及肝臟組織學(xué)的影響.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2010，13（36）:4069-4071.

（收稿：2017-05-20）

（本文編輯：陳從新）

Clinical efficacy and safety of combination therapy of telbivudine and compound embryonic bovine liver extract in patients with chronic hepatitis B

Zhang Surong，Ye Xiaoguang，Chen Zhiwei. Department of Infectious Diseases，Second Affiliated Hospital，Guangzhou Medical University，Guangzhou 510260，Guangdong Province，China

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of combined therapy oftelbivudine and compound embryonic bovine liver extract in patients with chronic hepatitis B （CHB）.MethodsEighty-seven patients with chronic hepatitis B were randomly divided into combination treatment group （n=43） and control group（n=44）. Patients in combination treatment group were treated with compound embryonic bovine liver extract plus telbivudine，and those in control group were treated with telbivudine alone.The data of liver function index，renal function index，serum hyaluronic acid（HA），laminin（LN），type IV collagen（IV-C），type III procollagen，N-terminal peptide （P IIINP），creatine kinase （CK），HBV DNA undetectable rates，HBeAg loss rates and adverse reaction rates were compared between the two groups.ResultsAt the end of 24 weeks of treatment，serum alanine transaminase（ALT），aspartate aminotransferase （AST） levels in combination treatment group were（25.4±8.5）U/L，（23.8±6.5）U/L，respectively，significantly lower than those in control group [（46.3±9.3）U/L，（49.0±7.3）U/L，P<0.05]；serum HA，LN，Ⅳ-C，PⅢNP levels in combination treatment group were（128.4±83.2）μg/L，（88.4±64.3） μg/L，（64.4 ±49.0） μg/L，（112.3 ±73.8） μg/L，respectively，significantly lower than those in control group[（249.3 ±82.1） μg/L，（163.1 ±55.1） μg/L，（98.2 ±50.3） μg/L，（183.2 ±63.2） μg/L，P<0.01]；serum HBV DNA undetectable，HBeAg loss and adverse reaction rates in the two groups were not significantly different（P>0.05）.Conclusions Telbivudine combined with compound embryonic bovine liver extract can significantly improve the liver function and liver fibrosis in patients with CHB，and have a good safety profile.

Chronic hepatitis B；Telbivudine；Compound embryonic bovine liver extract；Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.012

廣州醫(yī)科大學(xué)青年科研基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：2015A04）

510260廣州市 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染病科

張宿榮，女，33歲，碩士研究生，主治醫(yī)師。主要從事病毒性肝炎診斷與治療研究。E-mail：zsrwnyxy@163.com

葉曉光，E-mail:yexiaoguang@126.com