恩替卡韋聯(lián)合自擬中藥治療慢性乙型肝炎患者療效初步評(píng)價(jià)

龔 旭，張 玲

恩替卡韋聯(lián)合自擬中藥治療慢性乙型肝炎患者療效初步評(píng)價(jià)

龔 旭，張 玲

目的研究自擬中藥聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者的療效以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。方法2015年1月～2016年12月我科收治的69例慢性乙型肝炎患者，34例接受自擬中藥（黨參20 g，醋柴胡10 g，郁金10 g，鱉甲 30 g，丹參 20 g，龍葵 10 g，白花蛇舌草 15 g，絞股藍(lán) 15 g，三七 10 g，片姜黃 10 g，赤芍 15 g，炙甘草 6 g，水煎 400 ml，每日1劑，分早晚溫服）聯(lián)合恩替卡韋治療，35例只接受恩替卡韋治療。應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件完成數(shù)據(jù)分析處理。結(jié)果在治療前和治療24 w末,觀察組與對(duì)照組血清ALB水平差別未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但治療后觀察組血清TBIL水平為（20.1±4.7）μmol/L，顯著低于對(duì)照組的（28.7±4.8）μmol/L（P＜0.05）；觀察組血清 ALT水平為（40.9±6.8）U/L，顯著低于對(duì)照組的（50.2±6.7）U/L（P＜0.05）;觀察組血清 AST水平為（39.6±8.4）U/L，顯著低于對(duì)照組的（52.5±8.1）U/L（P＜0.05）；治療后，觀察組和對(duì)照組血清透明質(zhì)酸（HA）、層連蛋白（LN）、4型膠原（IV-C）和3型前膠原（PC-Ⅲ）水平均有所下降，其中觀察組血清HA水平由[（256.3±9.3）μg/L下降至（98.3±9.1）μg/L，對(duì)照組血清HA水平由[（255.3±9.8）μg/L下降至（140.3±9.6）μg/L，觀察組血清LN水平由[（241.3±7.8）μg/L下降至（110.3±7.7）μg/L，對(duì)照組血清LN 水平由[（240.4±7.8）μg/L下降至（170.5±7.9）μg/L，觀察組血清IV-C水平由 [（98.4±6.8）μg/L降至（53.6±6.7）μg/L，對(duì)照組血清IV-C水平由[（98.00±6.5）μg/L 下降至（70.9±6.6）μg/L，觀察組血清 PC-Ⅲ水平由[（193.6±13.2）μg/L 下降至（98.3±9.9）μg/L，對(duì)照組血清PC-Ⅲ水平由[（193.5±13.4）μg/L下降至（120.3±9.7）μg/L，顯示出治療后觀察組肝纖四項(xiàng)指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。另外，治療后觀察組與對(duì)照組血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而消化道癥狀，如腹瀉、腹痛以及嘔吐的發(fā)生率在觀察組和對(duì)照組分別為2.9%和8.6%，差別也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論自擬中藥聯(lián)合恩替卡韋聯(lián)合治療慢性乙型肝炎患者，兩者結(jié)合一方面可以迅速抑制HBV復(fù)制，在另一方面可以發(fā)揮祖國醫(yī)學(xué)治本的優(yōu)勢(shì)，扶正而固本，增強(qiáng)了療效。

慢性乙型肝炎；中藥；恩替卡韋；肝纖維化指標(biāo)

肝纖維化是慢性肝損傷的一種修復(fù)反應(yīng),因?yàn)榧?xì)胞外基質(zhì)在肝內(nèi)過量沉積,最終導(dǎo)致疤痕組織形成和肝硬化，甚至發(fā)生肝衰竭或者肝細(xì)胞癌[1,2]。臨床上，抗病毒是目前治療慢性乙型肝炎的主要方法[3,4]，常用藥物恩替卡韋的臨床療效已經(jīng)得到了認(rèn)可,恩替卡韋特別適用于病毒復(fù)制活躍，血清ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性乙型肝炎患者的治療[5,6]，但如何進(jìn)行干預(yù)慢性乙型肝炎患者肝纖維化的問題，仍然是臨床工作中的重點(diǎn)和難點(diǎn)。中醫(yī)將本病歸為“脅痛”、“積聚”、“痞塊”等范疇，依據(jù)病因病機(jī)分析多具有“瘀血”、“積滯”等中醫(yī)辯證特征，治療多采用黨參、柴胡、丹參、龍葵、絞股藍(lán)、姜黃、鱉甲等[5,7,8]，特別是在肝郁脾虛和瘀血阻絡(luò)型病例更為合適。中醫(yī)認(rèn)為對(duì)于肝郁脾虛證型的患者治療上要注重健脾疏肝，而對(duì)于瘀血阻絡(luò)的患者治療上則要重視活血通絡(luò)，逐瘀瀉熱。這些治療理念都可以通過中醫(yī)辯證組方來完成。本研究觀察并評(píng)價(jià)了恩替卡韋聯(lián)合自擬中藥治療慢性乙型肝炎患者的療效以及不良反應(yīng)情況，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料 2015年1月～2016年12月我科診治的慢性乙型肝炎患者69例，男性37例，女性32例；平均年齡（42.1±4.0）歲。診斷參照2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)以及中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)制訂的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》的標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。排除合并其他證候和重疊其他類型肝炎病毒感染患者，排除已接受其他治療并可能影響本研究療效的患者，排除合并肝癌以及其他嚴(yán)重的心腦血管、腎臟原發(fā)性疾病患者，排除嚴(yán)重的精神疾病患者。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，全部患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 將69例患者分成觀察組和對(duì)照組。34例觀察組患者接受恩替卡韋分散片（江蘇正大天晴公司）0.5 mg口服，1次/d,同時(shí)給予自擬中藥：黨參 20 g，醋柴胡 10 g，郁金 10 g，鱉甲 30 g，丹參 20 g，龍葵 10 g，白花蛇舌草 15 g，絞股藍(lán) 15 g，三七10 g，片姜黃 10 g，赤芍 15 g，炙甘草 6 g，水煎 400 mL，每日1劑，分早晚溫服；35例對(duì)照組只接受恩替卡韋分散片治療。兩組觀察24 w。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 采用放射免疫分析法檢測血清HA、Ⅳ－C、LN 和PCⅢ（試劑購自北京利得曼生化股份有限公司）；使用日立7180全自動(dòng)生化分析儀檢測肝功能指標(biāo)（試劑購自溫州東甌津瑪生物科技有限公司）；采用FQ-PCR法檢測HBV DNA（試劑購自上?？迫A生物工程股份有限公司和采用美國ABI公司SLAN Real-Time PCR Detection System 7300熒光定量檢測儀）；采用ELISA法測定血清HBV標(biāo)志物（試劑購自北京萬泰生物藥業(yè)有限公司）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用x2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)變化的比較 在治療24 w末，兩組患者ALB水平變化未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），觀察組其他肝功能指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05，表 1）。

表1 兩組肝功能指標(biāo)（±s）變化的比較

表1 兩組肝功能指標(biāo)（±s）變化的比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

觀察組對(duì)照組治療前治療后治療前治療后例數(shù) TBIL（μmol/L） ALB（g/L） ALT（U/L） AST（U/L）34 56.6±4.5 36.7±3.1 198.7±11.5 178.8±12.1 34 20.1±4.7① 38.3±5.6 40.9±6.8① 39.6±8.4①35 55.3±4.3 36.9±3.3 200.1±11.7 178.9±12.3 35 28.7±4.8 39.3±5.0 50.2±6.7 52.5±8.1

2.2 兩組血清肝纖維化指標(biāo)變化的比較 在治療24 w末，觀察組血清HA、LN、IV-C和PC-Ⅲ水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05，表2）。

2.3 兩組血清學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答情況比較 治療后，觀察組血清HBeAg轉(zhuǎn)陰11例（32.4%），對(duì)照組轉(zhuǎn)陰9例（25.71%）；觀察組HBV DNA轉(zhuǎn)陰31例（91.2%），對(duì)照組轉(zhuǎn)陰30例（85.71%），未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。

表2 兩組血清肝纖維化指標(biāo)（±s）變化的比較

表2 兩組血清肝纖維化指標(biāo)（±s）變化的比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

觀察組對(duì)照組例數(shù) HA（μg/L） LN（μg/L） IV-C（μg/L） PC-Ⅲ（μg/L）治療前 34 256.3±9.3 241.3±7.8 98.4±6.8 193.6±13.2治療后 34 98.3±9.1① 110.3±7.7① 53.6±6.7① 98.3±9.9①治療前 35 255.3±9.8 240.4±7.8 98.00±6.5 193.5±13.4治療后 35 140.3±9.6 170.5±7.9 70.9±6.6 120.3±9.7

2.4 不良反應(yīng)情況 隨訪發(fā)現(xiàn)，消化道不良反應(yīng)如腹痛、腹瀉、嘔吐等的總發(fā)生率在觀察組為2.9%，對(duì)照組為8.6%，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

慢性乙型肝炎是臨床常見病，慢性乙型肝炎患者多伴發(fā)肝纖維化的發(fā)生[9-11]。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的肝纖維化等病變，從中醫(yī)辨證角度來說，大多屬于濕熱疫毒侵?jǐn)_肝脾所致。所以，主要病機(jī)為正氣不足，同時(shí)因?yàn)闈駸岫拘傲b留，久病入絡(luò)而引起了肝血瘀阻[12，13]。有研究提示慢性乙型肝炎肝纖維化常見證型為本虛標(biāo)實(shí)證，患者多見肝脾不調(diào)以及肝腎陰虛的表現(xiàn)，同時(shí)濕熱瘀毒郁結(jié)于肝，因此治療過程中應(yīng)該以扶正攻邪并重為佳[12,13]。本研究根據(jù)辨證結(jié)果，對(duì)肝郁脾虛、瘀血阻絡(luò)型慢性乙型肝炎肝纖維化進(jìn)行了臨床治療研究，并收到了良好的效果。本研究觀察組和對(duì)照組治療后除了ALB水平未見顯著變化外，兩組血清膽紅素、ALT水平以及AST水平均可見顯著下降，且觀察組下降更多，顯著低于對(duì)照組。而且兩組治療后各項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)水平均有所下降，提示肝纖維化水平有所改善，而觀察組血清肝纖維化指標(biāo)下降更明顯，顯著低于對(duì)照組，提示聯(lián)合中藥治療，抗肝纖維化的療效更佳。本研究使用中西醫(yī)結(jié)合的治療方案，其中自擬中藥由黨參、柴胡、丹參、龍葵、絞股藍(lán)、姜黃、鱉甲等藥物組成，本方的君藥黨參起統(tǒng)帥性藥理作用，中藥藥理學(xué)提示黨參可以健脾益氣，扶正培本?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究則發(fā)現(xiàn)黨參能增強(qiáng)網(wǎng)狀細(xì)胞吞噬功能,具有促進(jìn)膠原組織降解的功效。與此同時(shí)，方中的柴胡、郁金疏肝理氣；丹參養(yǎng)血活血；赤芍和三七能夠活血化瘀，而丹參則起到行肝脾血，散結(jié)通絡(luò)，去瘀血生新血的作用[13-15]。慢性乙型肝炎以及肝纖維化患者最常見的兩種中醫(yī)證型為肝郁脾虛以及血瘀阻絡(luò)型，其中的肝郁脾虛患者肝失疏泄，脾失健運(yùn)而表現(xiàn)以胸脅脹痛、腹脹、便溏等為主癥的證候，臨床上也稱之為肝脾不和，因?yàn)楦沃魇栊?，肝氣郁結(jié)則疏泄不利，脾氣亦因之運(yùn)化失職，所以出現(xiàn)以消化功能減弱為主的證候，包括食少納呆，脘腹脹悶，四肢倦怠，腸鳴失氣等。治療上宜健脾疏肝，以健脾為主。另外一種證型瘀血阻絡(luò)的患者往往因?yàn)闅庑胁粫?，氣滯在血絡(luò)而非滯留腸內(nèi)，同時(shí)生熱上擾心神，故可見患者心煩意亂。如果熱在血分不在氣分，患者則常常并見自覺身熱而體溫不高，治療宜活血通絡(luò)，逐瘀瀉熱[14,15]。國內(nèi)外眾多研究提示，對(duì)于慢性乙型肝炎的治療，抗病毒干預(yù)的作用不容置疑[16-20],而中醫(yī)中藥也在臨床治療領(lǐng)域發(fā)揮重要的作用[12-15]。本研究使用中藥方劑和抗病毒的西醫(yī)藥物聯(lián)合治療，兩者結(jié)合，一方面可以迅速抑制HBV復(fù)制，同時(shí)發(fā)揮祖國醫(yī)學(xué)治本的優(yōu)勢(shì)，扶正而固本，增強(qiáng)了抗肝纖維化療效。

同時(shí)，在本研究報(bào)道的不良反應(yīng)方面，如嘔吐、腹痛以及腹瀉的發(fā)生率差別在兩組間也未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明服用中藥煎制方便，服用安全，沒有明顯的不良反應(yīng)。在這方面的相關(guān)研究尚不多，本研究受樣本量和觀察時(shí)間短等條件所限，得出的結(jié)論尚不足以說明問題，還需今后繼續(xù)對(duì)其進(jìn)行深入的研究和探索。

總之，中藥方劑與抗病毒的西醫(yī)恩替卡韋聯(lián)合治療慢性乙型肝炎患者可以迅速抑制HBV復(fù)制，改善肝功能損傷，同時(shí)發(fā)揮祖國醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì)，扶正而固本，在抗肝纖維化的療效方面效果優(yōu)良。

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（收稿：2017-04-07）

（本文編輯：陳從新）

Efficacy of combination of entecavir and herbal medicine in treatment of patients with hepatitis B

Gong Xu，Zhang Ling.Department of Internal Medicine，Affiliated Lianyungang Hospital，Nanjing University of Chinese Traditional Medicine，Lianyungang 222004，Jiangsu Province，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy of combination of entecavir and Chinese herbal medicine in treatment of patients with hepatitis B.Methods69 patients with hepatitis B were enrolled between January 2015 and December 2016 in this study.34 patients with hepatitis B received combination of entecavir and herbal medicine，and 35 patients with hepatitis B received entecavir alone for 24 weeks.The data of liver function index and serum liver fibrosis markers were compared.SPSS 19.0 statistical software was applied to complete the data processing and analysis.ResultsThere was no significant difference in serum albumin level between the two groups before and after the treatment（P＞0.05），while there were significant differences as respect to serum bilirubin，alanine aminotransferase，and aspartate aminotransferase levels between the two groups（P＜0.05），e.g.serum bilirubin level in the combination group at the end of 24 weeks was（20.1±4.7）μmol/L，much lower than（28.7±4.8）μmol/L in the controls（P＜0.05），serum ALT leves was（40.9±6.8）U/L，much lower than （50.2±6.7） U/L in the control（P＜0.05），and serum AST level was（39.6±8.4）U/L，much lower than（52.5±8.1）U/L in the control（P＜0.05）；at the end of observation，serum HA，LN，IV-C and PC-Ⅲ levels decreased both in the two groups，e.g.serum HA level in the combination group decreased from [（256.3±9.3） μg/L to（98.3±9.1）μg/L，while serum HA levels in the control decreased from （255.3±9.8） μg/L to（140.3±9.6） μg/L，serum LN level in the combination decreased from [（241.3±7.8） μg/L to（110.3±7.7） μg/L，seerum LN level in the control decreased from[（240.4±7.8）μg/L to（170.5±7.9）μg/L，serum IV-C levels in the combination decreased from [（98.4±6.8） μg/L to（53.6±6.7）μg/L，serum IV-C level in the control decreased from[（98.00±6.5）μg/L to（70.9±6.6）μg/L，serum PC-Ⅲ level in the combination decreased from[（193.6±13.2）μg/L to（98.3±9.9）μg/L，while serum PC-Ⅲ levels in the control decreased from[（193.5±13.4）μg/L to（120.3±9.7）μg/L（P＜0.05）；there was no significant differences as respect to serum HBeAg and/or HBV DNA negativity in the two groups（P＞0.05）.ConclusionCombination of entecavir and Chinese herbal medicine can quickly inhibit HBV replication，and enhance the efficacy of anti-liver fibrosis.

Hepatitis B；Entecavir；Herbal medicine；Hepatic fibrotic markers

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.011

222004 江蘇省連云港市 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬連云港醫(yī)院脾胃肝膽科

龔旭，女，32歲，大學(xué)本科，主治中醫(yī)師。E-mail:gongxu5690@163.com