權(quán)重基因共表達網(wǎng)絡(luò)分析在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

劉偉，李立，葉樺，屠偉

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權(quán)重基因共表達網(wǎng)絡(luò)分析在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

劉偉1，李立2，葉樺3，屠偉4

1 福建農(nóng)林大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，福建福州 350002 2 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生勤務(wù)與醫(yī)學(xué)情報研究所，北京 100850 3 寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江寧波 315040 4 德州A&M健康醫(yī)學(xué)中心，美國德州 77843-1114

劉偉, 李立, 葉樺, 等.權(quán)重基因共表達網(wǎng)絡(luò)分析在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用. 生物工程學(xué)報, 2017, 33(11): 1791–1801.Liu W, Li L, Ye H, et al. Weighted gene co-expression network analysis in biomedicine research. Chin J Biotech, 2017, 33(11): 1791–1801.

高通量生物監(jiān)測方法可以同時檢測同一樣本的上千個參數(shù)，其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用越來越廣泛，但如何系統(tǒng)地分析并從高通量數(shù)據(jù)中挖掘有用信息，仍是一項重要的課題。網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)的出現(xiàn)使人們對復(fù)雜生物系統(tǒng)有了更深刻的理解，組織/細胞功能執(zhí)行具有模塊化特點。目前，相關(guān)網(wǎng)絡(luò) (Correlation network) 被越來越多地應(yīng)用于生物信息學(xué)，權(quán)重基因共表達網(wǎng)絡(luò)分析 (Weighted gene co-expression network analysis，WGCNA) 是描述樣品基因表達相關(guān)模式的一種系統(tǒng)生物學(xué)工具。在此，對WGCNA在疾病分型及預(yù)后、發(fā)病機制和其他相關(guān)領(lǐng)域研究進展作一個較為系統(tǒng)的綜述。首先，對WGCNA的原理、分析流程和優(yōu)勢缺點進行總結(jié)。其次，介紹如何用WGCNA研究疾病、正常組織、藥物、進化和基因組注釋。最后，結(jié)合新高通量技術(shù)展望WGCNA應(yīng)用新空間。以期科研工作者能夠?qū)GCNA的應(yīng)用有所了解。

權(quán)重基因共表達網(wǎng)絡(luò)分析，高通量技術(shù)，疾病，正常組織，藥物，進化，基因組注釋

隨著高通量研究方法的出現(xiàn)和發(fā)展，系統(tǒng)地描述和分析這些高通量數(shù)據(jù)，篩選出重要信息是進行后續(xù)研究的基礎(chǔ)。生物醫(yī)學(xué)研究中各種組學(xué)數(shù)據(jù)的不斷增多，使得從這些海量數(shù)據(jù)提取關(guān)鍵信息成為人們一項重要的研究課題。至今，由于人們對功能網(wǎng)絡(luò)的忽視，單個分子研究仍然是人們關(guān)注的重點。但是癌癥系統(tǒng)生物學(xué)的進展，使人們認(rèn)識到功能網(wǎng)絡(luò)在癌癥的發(fā)生發(fā)展中的重要性。權(quán)重基因共表達網(wǎng)絡(luò)分析 (Weighted gene co-expression network analysis，WGCNA) 方法基于表達模式類似的分子可能參與特定生物學(xué)功能的理論，最初由Zhang和Horvath[1]提出，因其強大的分析效能，在生物醫(yī)學(xué)研究中得到廣泛應(yīng)用。本文主要對WGCNA在疾病、進化和臨床醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用進行綜述。

1 WGCNA的原理和分析流程

1.1 原理

WGCNA利用分子間的表達相關(guān)系數(shù)來衡量它們的共表達關(guān)系，同一模塊中的分子表達模式相似，而和其他模塊分子表達模式差別較大。表達模式相似的分子可能參與同一生物學(xué)過程或通路。因而，可將復(fù)雜的組學(xué)數(shù)據(jù)簡化為若干個功能模塊，這些模塊和表型信息關(guān)聯(lián)，可發(fā)現(xiàn)有生物學(xué)意義的模塊。

1.2 分析流程

WGCNA分析轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的流程大致如下 (圖1)。首先，為了構(gòu)建可信的基因共表達網(wǎng)絡(luò)，基因表達譜數(shù)據(jù)應(yīng)進行適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)歸一化，保證樣品間基因表達譜的可比性。第二，計算基因表達相關(guān)矩陣即所有基因之間兩兩相關(guān)系數(shù)，基因和基因的相關(guān)系數(shù)為s=|(,)|，則基因表達相關(guān)矩陣為S=[s]。通過冪指數(shù)a=|s|加權(quán)將S轉(zhuǎn)化為鄰接矩陣 (Adjacency matrix) A=[a]。構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)不具方向性，A是非負(fù)對稱矩陣，是所有后繼分析的基礎(chǔ)。第三，A被轉(zhuǎn)換為拓?fù)渚仃嚘?[ω]，拓?fù)渚仃囋谏飳W(xué)網(wǎng)絡(luò)中很有用。1-ω用來定義節(jié)點相異度 (Dissimilarity)，對節(jié)點相異度進行聚類分析來鑒定網(wǎng)絡(luò)模塊。然后，對模塊內(nèi)基因的連接度 (Intramodular connectivity) 進行計算，連接度高的基因可能是模塊關(guān)鍵基因。最后，對模塊或關(guān)鍵基因和外部信息進行關(guān)聯(lián)，如臨床信息，挖掘出有生物學(xué)意義的模塊或關(guān)鍵基因。

1.3 優(yōu)勢與缺點

和非權(quán)重基因網(wǎng)絡(luò)相比，WGCNA具有多種優(yōu)點[2]。首先，它保留了網(wǎng)絡(luò)節(jié)點連接度具有連續(xù)性的特性。非權(quán)重基因網(wǎng)絡(luò)中2個節(jié)點間的關(guān)系是通過有或無來表示，導(dǎo)致信息丟失。其次，它具有強大的分析效能。非權(quán)重網(wǎng)絡(luò)中2個節(jié)點間的關(guān)系受閥值選擇影響。它還能被分解或近似為更簡單的網(wǎng)絡(luò)。網(wǎng)絡(luò)參數(shù)間的關(guān)系可以很簡單地表示出來。最后，標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)挖掘方法如聚類分析結(jié)果可以轉(zhuǎn)化為權(quán)重網(wǎng)絡(luò)。算法開發(fā)者認(rèn)為最少要15個樣本才適合此分析。

WGCNA的缺點是相關(guān)網(wǎng)絡(luò)基于相關(guān)系數(shù)，必須整合其他數(shù)據(jù)如蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用和甲基化才能提供基因調(diào)控信息。樣品異質(zhì)性會影響模塊鑒定，如果數(shù)據(jù)來自多個組織或多種條件，組織特異性/條件特異性模塊信號可能會被稀釋，導(dǎo)致無法有效鑒定。因而，要根據(jù)研究目的設(shè)計分析，如研究看家或者組織共享的模塊時，可用不同組織來源的數(shù)據(jù)，而要尋找條件特異性模塊，需用不同條件下的實驗數(shù)據(jù)。組織中占少數(shù)比例的細胞其基因共表達信號可能受其他細胞掩蓋，最好的方法就是使用細胞基因表達數(shù)據(jù)進行WGCNA。另外，不同的數(shù)據(jù)預(yù)處理和分析參數(shù)選擇也會引起不同的結(jié)果，如不同的基因表達歸一化方式、相關(guān)系數(shù)計算方式、聚類方法等。最后，樣本數(shù)越多，得到的結(jié)果越好；但是，隨著樣本數(shù)和基因數(shù)目增多，需要更多的計算資源。

圖1 WGCNA分析的流程圖(根據(jù)文獻[1]修改)

2 WGCNA在生物醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用

2.1 WGCNA與疾病研究

WGCNA被應(yīng)用到疾病的機制、疾病分型和預(yù)后等研究中 (表1)。網(wǎng)絡(luò)模塊中的節(jié)點分子往往是模塊功能發(fā)揮的關(guān)鍵分子，在疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。比如，Wang等[3]利用WGCNA和miRNA差異表達分析，發(fā)現(xiàn)在人前列腺癌中2個差異表達miRNA可能調(diào)控3個和細胞周期調(diào)控相關(guān)的關(guān)鍵節(jié)點基因。過表達驗證實驗表明這兩個miRNA可以抑制細胞生長和促進凋亡。因此，細胞周期異?？赡苁菍?dǎo)致惡性前列腺癌的一個分子通路。這些結(jié)果為惡性前列腺癌發(fā)病機制提供了重要線索。

腫瘤細胞基因組不穩(wěn)定，具有異質(zhì)性。即使組織病理學(xué)類似的腫瘤也可能有截然不同的預(yù)后?；诰W(wǎng)絡(luò)的轉(zhuǎn)錄組分析可以有效對復(fù)雜數(shù)據(jù)進行降維，系統(tǒng)描述腫瘤基因表達異質(zhì)性，并進行腫瘤分型和預(yù)后。Ivliev等[4]對5個已發(fā)表的共790例膠質(zhì)瘤轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進行WGCNA分析，鑒定得到20個共同模塊，模塊則進一步形成更高級的組織結(jié)構(gòu)，分別和間充質(zhì)分化、增殖、前星形膠質(zhì)細胞分化和神經(jīng)元生成等亞型相關(guān)。該研究發(fā)現(xiàn)前星形膠質(zhì)細胞特異的185個基因和病人長生存期相關(guān)，并可定義前神經(jīng)元亞型。

人和小鼠疾病模型之間的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)并不能直接進行比較。如何充分挖掘利用數(shù)據(jù)庫中已有大量數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)動物模型和人類疾病之間的保守性和差異性，為科學(xué)合理使用動物模型研究人類疾病提供信息？傳統(tǒng)的差異基因比較由于樣本批次差異和統(tǒng)計分析方法差異，不同研究得到的基因標(biāo)記物往往不同，并不能滿足這種數(shù)據(jù)分析需求。WGCNA則克服了這些缺陷，可以為跨物種比較提供定性 (模塊成員) 和定量 (模塊成員連接度) 信息。Hu等[5]的研究表明，跨物種網(wǎng)絡(luò)分析是鑒定腫瘤轉(zhuǎn)移中關(guān)鍵生物學(xué)過程的有力工具。

為了克服不同研究結(jié)果間的不一致性，Giotti等[6]提取了4個不同正常和腫瘤細胞株中的細胞周期基因轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)細胞周期模塊在不同細胞間具有較大的保守性，其可分為G1/S-S和G2-M兩個不同的模塊。這表明整合不同數(shù)據(jù)集，對特定的亞轉(zhuǎn)錄組進行分析，也能獲得有效信息。

2.2 WGCNA與正常組織研究

正常組織功能的發(fā)揮依賴于不同類型的細胞、細胞器和不同分子間相互協(xié)調(diào)。對正常組織基因表達網(wǎng)絡(luò)的研究有助于理解疾病發(fā)生的機制。WGCNA能夠?qū)⒏咄拷M學(xué)數(shù)據(jù)降維到數(shù)十個功能模塊，通過研究模塊間關(guān)系揭示正常狀態(tài)下個體、組織或者細胞的功能網(wǎng)絡(luò)組織圖譜 (表2)。

表1 WGCNA在疾病研究中的應(yīng)用

miRNA: microRNA; Cdca5: cell division cycle associated 5; Kif23: kinesin family member 23; EGFR: epidermal growth factor receptor; ER: estrogen receptor; Tpx2: targeting protein for Xk1p2; GWAS: genome-wide association study; BACHD: bacterial artificial chromosome expressing Huntington’s disease protein; LC-MS/MS: liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry; Htt: Huntingtin; WGCNA: weighted gene co-expression network analysis; Defa: defensin α; ATP1B1: ATPase, Na+/K+transporting beta1; Tgfbr2: transforming growth factor receptor type2.

表2 WGCNA在正常組織研究中的應(yīng)用

Mrpl15: mitochondrial ribosomal protein L15; Msh6: mutS homolog 6; Nrf1: nuclear respiratory factor 1; Nup133: nucleoporin 133 kDa; Ppif: peptidylprolyl Isomerase F; RbpJ: recombination signal binding protein for immunoglobulin kappa J region; Sh3gl2: SH3-domain GRB2-like 2; Zfp39: zinc finger protein 39; HMDP: hybrid mouse diversity panel; GWAS: genome-wide association study; eQTL: expression quantitative trait loci; CHO: Chinese hamster ovary; MAGED1: melanoma antigen family D, 1; Wnt: wingless-type MMTV integration site family; Sfrp1: secreted frizzled-related protein 1;: ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat gene, Y-linked; Kdm6a: lysine (K)-specific demethylase 6A; NMR: nuclear magnetic resonance.

2.3 WGCNA與藥物研究

理解藥物對人體的作用及這些影響在模式生物中的重現(xiàn)是藥理學(xué)研究的重要內(nèi)容之一。Fortney等[22]對藥物-藥物相似性矩陣進行WGCNA分析，將具有類似作用模式的藥物歸為模塊，通過這些模塊可以預(yù)測已知藥物的新功能。Iskar等[23]對經(jīng)藥物處理的人細胞株和大鼠肝臟的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進行WGCNA分析，發(fā)現(xiàn)70%的模塊是各種細胞株共有的，15%的模塊在人體外和大鼠體內(nèi)是保守的。他們以此為基礎(chǔ)進一步驗證基因功能，并研究已有藥物的作用新機制，為藥物重定位 (Drug repositioning) 提供線索，如新的細胞周期抑制物、α-腎上腺素能受體、過氧化物酶體增殖物激活受體和雌激素受體調(diào)節(jié)劑。鑒定到的模塊揭示了藥物作用在不同細胞株和物種間的保守性，改進了人們對藥物作用機制的理解。Delahaye-Duriez等[24]利用WGCNA發(fā)現(xiàn)癲癇病人共有的關(guān)鍵基因共表達模塊M30，結(jié)合藥物作用數(shù)據(jù)庫Connectivity Map，挖掘出丙戊酸可以下調(diào)M30表達，是有效治療癲癇的候選藥物。

2.4 WGCNA與進化研究

為更全面系統(tǒng)地表征人和小鼠間基因表達差異，Miller等[25]利用WGCNA對1 066多例大腦芯片數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)人和小鼠間腦基因表達網(wǎng)絡(luò)總體上是保守的。小鼠中所有共表達的基因模塊在人腦中也得到鑒定。當(dāng)然，在人腦中鑒定到了人類特異的模塊，包括和老年癡呆癥發(fā)展相關(guān)的小膠質(zhì)細胞模塊，該模塊中富集了神經(jīng)退行性疾病基因。該研究發(fā)現(xiàn)了人和小鼠腦基因表達的保守性和差異性，為人類腦病小鼠模型應(yīng)用研究提供思路。Oldham等[26]利用基因連接度對人和猩猩進行比較，發(fā)現(xiàn)大腦皮層不如皮層下區(qū)域保守。Filteau等[27]對湖白魚回交后代的肌肉和腦組織的基因表達進行WGCNA分析，鑒定到在底棲和湖沼生態(tài)型生態(tài)化過程中適應(yīng)性性狀相關(guān)的模塊；骨形態(tài)發(fā)生蛋白和鈣信號是參與營養(yǎng)行為、營養(yǎng)形態(tài) (鰓耙) 和繁殖協(xié)同進化的共有通路；血紅蛋白和組成型應(yīng)激蛋白 (Hsp70) 調(diào)控著湖白魚的生長。在植物中，Buckberry等[28]比較了二倍體和異源多倍體棉花種子的基因共表達網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)二者不只是基因表達譜不同，共表達網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)也有差異，提示轉(zhuǎn)錄組結(jié)構(gòu)在馴化過程中發(fā)揮作用。

2.5 WGCNA與基因功能注釋

很多物種的基因組注釋程度有限，特別是功能注釋。整合多個基因表達數(shù)據(jù)集，構(gòu)建基因共表達網(wǎng)絡(luò)，能發(fā)現(xiàn)無功能注釋信息基因的潛在功能[29]。Stanley等[30]分析來自不同雞組織和實驗條件的1 043個芯片數(shù)據(jù)，共鑒定到15個模塊，10個模塊具有特定生物學(xué)過程的富集。類似的，Childs等[31]分析了大規(guī)模水稻轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，共鑒定到71個共表達模塊，并對水稻部分功能未知基因進行功能注釋。這些研究表明基因共表達網(wǎng)絡(luò)可以為基因組注釋不全的物種提供功能信息。Walley等[32]利用WGCNA構(gòu)建了玉米各發(fā)育階段基因表達和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并和蛋白質(zhì)組共表達網(wǎng)絡(luò)比較，發(fā)現(xiàn)二者的重疊率不高，也就是二者具有一定互補性，因此整合mRNA、蛋白質(zhì)和磷酸化蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)可以改進基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測效能。

3 展望

隨著全基因組水平檢測技術(shù)，如GWAS、表觀遺傳學(xué)、第二代測序技術(shù)、高精度高通量質(zhì)譜儀和代謝組學(xué)等的發(fā)展，檢測成本不斷降低，海量組學(xué)數(shù)據(jù)不斷增多，傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)分析方法不能滿足分析需求。生物學(xué)過程并非簡單的通路或單個分子的加和，而是多層次的具有高度組織結(jié)構(gòu)的分子網(wǎng)絡(luò)。繪制網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)對理解生物學(xué)過程非常重要，并有助于理解疾病發(fā)生機制、評估疾病風(fēng)險和進行疾病干預(yù)與治療[33]。WGCNA自問世以來一直在優(yōu)化和更新，在多個研究領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。有人將其應(yīng)用到腦不同區(qū)域腦電圖數(shù)據(jù)的分析，將復(fù)雜的圖像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為較為清晰簡潔的網(wǎng)絡(luò)，以發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)記物[12]。此外，基因組水平的數(shù)據(jù)很復(fù)雜，WGCNA能對數(shù)據(jù)進行降維，將其簡化為若干個模塊。因此，基因模塊相關(guān)性研究 (Gene module association study，GMAS) 可以補充GWAS結(jié)果[34]，它通過研究多個基因如何以模塊形式一起發(fā)揮作用來幫助理解復(fù)雜疾病。GMAS首先檢測同一物種不同遺傳背景個體的表型；利用基因表達譜數(shù)據(jù)構(gòu)建基因共表達網(wǎng)絡(luò)；上萬個基因降維到十幾個模塊，將模塊和表型關(guān)聯(lián)，而GWAS中是將SNPs和表型關(guān)聯(lián)。GMAS的目標(biāo)就是尋找共表達基因來解釋復(fù)雜性狀。此外，Iancu等[35]首次將WGCNA應(yīng)用于RNA-Seq數(shù)據(jù)，Shirasaki等[8]首次將其應(yīng)用于蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，Yepes等[36]用其分析胃癌miRNA表達數(shù)據(jù)。我們也構(gòu)建了腫瘤細胞株的基因共表達網(wǎng)絡(luò)，鑒定出的模塊在腫瘤組織中具有保守性，能將病人分為預(yù)后好壞的2類[37]。隨著單細胞測序技術(shù)的發(fā)展普及，WGCNA也將在單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析中發(fā)揮作用[38]。甚至有人將其應(yīng)用于大氣PM2.5的分析[39]?？梢灶A(yù)見，WGCNA在生物醫(yī)學(xué)及相關(guān)數(shù)據(jù)分析中的應(yīng)用將越來越廣泛。

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(本文責(zé)編 郝麗芳)

Weighted gene co-expression network analysis in biomedicine research

Wei Liu1, Li Li2, Hua Ye3, and Wei Tu4

1School of Life Sciences, Fujian Agriculture and Forestry University, Fuzhou 350002, Fujian, China 2Institute of Health Service and Medical Information, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100850, China 3 Department of Gastroenterology, Ningbo Medical Treatment Center Lihuili Hospital, Ningbo 315040, Zhejiang, China 4 Department of Molecular and Cellular Medicine, Texas A&M Health Sciences Center, 77843-1114, Texas, USA

High-throughput biological technologies are now widely applied in biology and medicine, allowing scientists to monitor thousands of parameters simultaneously in a specific sample. However, it is still an enormous challenge to mine useful information from high-throughput data. The emergence of network biology provides deeper insights into complex bio-system and reveals the modularity in tissue/cellular networks. Correlation networks are increasingly used in bioinformatics applications. Weighted gene co-expression network analysis (WGCNA) tool can detect clusters of highly correlated genes. Therefore, we systematically reviewed the application of WGCNA in the study of disease diagnosis, pathogenesis and other related fields. First, we introduced principle, workflow, advantages and disadvantages of WGCNA. Second, we presented the application of WGCNA in disease, physiology, drug, evolution and genome annotation. Then, we indicated the application of WGCNA in newly developed high-throughput methods. We hope this review will help to promote the application of WGCNA in biomedicine research.

weighted gene co-expression network analysis, high-throughput technology, disease, physiology, drug, evolution, genome annotation

January 6, 2017;

March 6, 2017

Wei Liu. Tel/Fax: +86-591-83703791; E-mail: antibodyliu@gmail.com

Supported by:National Natural Science Foundation of China (No. 81502091), Zhejiang Provincial Natural Science Foundation of China (No. LQ14H030001), Ningbo Natural Science Foundation Grant (No. 2013A610232).

國家自然科學(xué)基金 (No.81502091)，浙江省自然科學(xué)基金 (No. LQ14H030001)，寧波市自然科學(xué)基金(No. 2013A610232) 資助。

2017-04-11

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