α-1酸性糖蛋白對(duì)多西他賽相關(guān)血液毒性的預(yù)測(cè)價(jià)值

余維納 王芳 李林 朱明智 熊有毅 陳卓 谷元廷

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 乳腺外二科 河南 鄭州 450052)

·論著·

α-1酸性糖蛋白對(duì)多西他賽相關(guān)血液毒性的預(yù)測(cè)價(jià)值

余維納 王芳 李林 朱明智 熊有毅 陳卓 谷元廷

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 乳腺外二科 河南 鄭州 450052)

目的探究早期乳腺癌患者的基線α-1酸性糖蛋白對(duì)多西他賽相關(guān)血液毒性的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法選取97例接受多西他賽化療的乳腺癌患者，每3周接受1次多西他賽注射(75 mg/m2，注射時(shí)間≥1 h)，用藥前當(dāng)日清晨抽取血樣測(cè)定基線AAG水平，在化療第6天清晨抽取血樣測(cè)定初始白細(xì)胞(WBC)及中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(ANC)水平，觀察患者基線AAG水平與多西他賽血液毒性之間的關(guān)系。結(jié)果34例(35.1%)患者發(fā)生3～4級(jí)白細(xì)胞減少，36例(37.1%)患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少。0～2級(jí)白細(xì)胞減少組AAG水平高于3～4級(jí)白細(xì)胞減少組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；0～2級(jí)中性粒細(xì)胞減少組AAG水平高于3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。0～2級(jí)血液毒性組AAG水平高于3～4級(jí)血液毒性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論早期乳腺癌患者的基線AAG水平可以預(yù)測(cè)多西他賽相關(guān)血液毒性，基線AAG水平較低者更可能發(fā)生3～4級(jí)血液毒性。

乳腺癌；多西他賽；α-1酸性糖蛋白；血液毒性

多西他賽是紫杉烷類抗腫瘤藥物，臨床應(yīng)用于多種腫瘤的治療，例如乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌等[1-3]。多西他賽與環(huán)磷酰胺聯(lián)合，多西他賽與鉑類聯(lián)合及環(huán)磷酰胺+表柔比星/多柔比星序貫多西他賽已經(jīng)成為中國(guó)早期乳腺癌化療的一線方案。多西他賽的骨髓抑制是其在臨床應(yīng)用中一個(gè)重要的劑量限制性因素，包括嚴(yán)重的白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少[3-4]?；煂?dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少常常會(huì)導(dǎo)致發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(febrile neutropenia，F(xiàn)N)，是一種需要住院治療的臨床急癥，一般情況下需要給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和(或)抗生素[4-5]。多西他賽的藥物代謝動(dòng)力學(xué)存在較大的個(gè)體間差異，藥物代謝酶及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被認(rèn)為是影響個(gè)體間差異的主要因素[6]。多西他賽在血漿中的主要載體為α-1酸性糖蛋白(AAG)和白蛋白，由于AAG是一種急性期蛋白，具有高度的個(gè)體間差異，因此，有研究認(rèn)為AAG應(yīng)該是多西他賽血漿結(jié)合的主要影響因素[7]。研究表明，多西他賽在血液中的未結(jié)合部分與其血液毒性有關(guān)[8]。因此，AAG的濃度可能是造成多西他賽血液毒性個(gè)體間差異的因素之一。本研究通過測(cè)定應(yīng)用多西他賽的早期乳腺癌患者用藥前的基線AAG水平及化療第6天外周血白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的值來觀察基線AAG水平與3～4級(jí)血液毒性之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年7月至2017年3月收治的97例接受包含多西他賽化療的乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)確診為浸潤(rùn)性乳腺癌；生存預(yù)期≥12周；年齡≥18歲；骨髓功能正常(ANC>1.5×109/L；血小板計(jì)數(shù)>100×109/L)；腎臟功能正常[血肌酐≤2×正常值上限(ULN)，總膽紅素水平<1.5×ULN]并且肝臟功能正常[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和/或谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平<1.5×ULN，堿性磷酸酶水平<2.5×ULN]；化療期間未使用任何已知的抑制或促進(jìn)CYP3A的藥物及食物。所有患者同意參加本研究且均簽署知情同意書。

1.2治療方法所有患者接受多西他賽治療75 mg/m2，注射時(shí)間≥1 h，每3周1次。其中45例患者在多西他賽使用前1 d接受環(huán)磷酰胺500 mg/m2注射；25例患者在多西他賽使用前1 d接受卡鉑350 mg/m2注射；27例患者已接受多柔比星/表柔比星+環(huán)磷酰胺治療，每3周1次，共4療程，之后序貫使用多西他賽。在化療過程中根據(jù)促白細(xì)胞生長(zhǎng)因子(G-CSF)說明書的推薦劑量進(jìn)行治療。

1.3觀察指標(biāo)①采用免疫比濁法檢測(cè)α-1酸性糖蛋白。患者開始使用多西他賽當(dāng)日清晨空腹采集血樣3 ml，以3 000 rpm轉(zhuǎn)速離心10 min，取上清液，樣本檢測(cè)在迪瑞CS-600B全自動(dòng)生化分析儀上完成，應(yīng)用α-1酸性糖蛋白檢測(cè)試劑盒。②化療第6天測(cè)定患者外周血中的白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。清晨空腹抽取血樣2 ml，加入EDTA-K2抗凝劑，2 h內(nèi)進(jìn)行血常規(guī)分析，所用儀器為Beckman-Coulter LH750全自動(dòng)血液分析儀。根據(jù)Common Terminology Criteria for Adverse Event(CTCAE) 4.0 評(píng)價(jià)患者血液毒性程度：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(2.0～4.0)×109/L為0～2級(jí)白細(xì)胞減少，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.9×109/L為3～4級(jí)白細(xì)胞減少。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(1.0～2.0)×109/L為0～2級(jí)中性粒細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.9×109/L為3～4中性粒細(xì)胞減少。

2 結(jié)果

2.1基本情況97例患者中，34例(35.1%)患者發(fā)生3～4級(jí)白細(xì)胞減少，36例(37.1%)患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少。AAG平均值為(1.005±0.227)mg/L，范圍為(0.6～1.7)mg/L。見圖1。

圖197例患者的AAG水平

2.2AAG水平差異性分析0～2級(jí)白細(xì)胞減少組AAG水平[(1.056±0.215)mg/L]高于3～4級(jí)白細(xì)胞減少組[(0.912±0.220)mg/L]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；0～2級(jí)中性粒細(xì)胞減少組AAG水平[(1.062±0.222)mg/L]高于3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少組[(0.908±0.202)mg/L]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。0～2級(jí)血液毒性組AAG水平高于3～4級(jí)血液毒性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖2、3。

圖2 不同白細(xì)胞減少分級(jí)的AAG分布及平均值

圖3 不同中性粒細(xì)胞減少分級(jí)的AAG分布及平均值

3 討論

多西他賽自1996年開始就已經(jīng)成為惡性腫瘤治療中最重要的化療藥物之一[9]。目前中國(guó)多西他賽的使用劑量為75 mg/m2，每3周1次。國(guó)外已有多個(gè)Ⅰ期[10-14]、Ⅱ期[15-18]臨床試驗(yàn)對(duì)其藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)和藥物代謝效力學(xué)(PD)進(jìn)行研究。根據(jù)BSA計(jì)算劑量，多西他賽PK具有顯著的個(gè)體間差異，導(dǎo)致在臨床應(yīng)用中無法得到最佳劑量，即達(dá)到可接受毒性下的最佳效果的劑量。血液毒性是接受多西他賽治療乳腺癌患者中的主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘苑磻?yīng)，主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的下降。該毒性反應(yīng)可能會(huì)威脅生命，并且延緩后續(xù)治療。研究指出，與非亞洲人群相比，多西他賽引起的3～4級(jí)白細(xì)胞減少更易發(fā)生在亞洲人群中[19]。

多西他賽血漿總濃度與血液毒性之間的關(guān)系并不明顯，因?yàn)樗幮W(xué)研究表明多西他賽的效果主要與血漿中的未結(jié)合多西他賽(free drag concentration in plasma，fu)的水平有關(guān)[20]，fu越高，越易發(fā)生3～4 級(jí)血液毒性。多西他賽在血液中主要與白蛋白、脂蛋白及AAG結(jié)合。AAG作為一種急性期反應(yīng)蛋白，在血漿中的濃度受眾多因素影響，在乳腺癌患者中具有高度個(gè)體間差異，而該差異可能影響多西他賽蛋白與fu結(jié)合，導(dǎo)致藥物代謝動(dòng)力學(xué)的個(gè)體間差異[21-22]。因此，AAG水平可能是多西他賽PK的一個(gè)預(yù)測(cè)因子。Bruno等[23]已經(jīng)證實(shí)AAG在人群PK模型中是總多西他賽清除率的一個(gè)顯著影響因素，AAG水平越高，CL越低。研究表明，用藥前AAG水平與fu間存在負(fù)相關(guān)，用藥前AAG水平越高，fu水平越低[24]。AAG水平增高，使得多西他賽的蛋白結(jié)合率增高，血液中未結(jié)合蛋白質(zhì)的多西他賽減少，骨髓抑制作用下降。這就解釋了為什么在兩個(gè)多西他賽血漿總濃度相等的患者中，因AAG水平低而fu高的患者更容易出現(xiàn)3～4級(jí)血液毒性。

本研究結(jié)果顯示，0～2級(jí)白細(xì)胞減少組AAG水平高于3～4級(jí)白細(xì)胞減少組，0～2級(jí)中性粒細(xì)胞減少組AAG水平高于3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少組，0～2級(jí)血液毒性組AAG水平高于與3～4級(jí)血液毒性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。該結(jié)果說明基線AAG水平越低，多西他賽相關(guān)血液毒性越高。該效應(yīng)可能導(dǎo)致血液中高AAG水平的患者體內(nèi)自由藥的分布受到限制。此藥動(dòng)學(xué)效應(yīng)可能是安全性終點(diǎn)的一個(gè)重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，特別是對(duì)于多西他賽的血液毒性。基線AAG水平可在應(yīng)用多西他賽之前對(duì)患者發(fā)生3～4級(jí)血液毒性進(jìn)行初步的預(yù)估，從而保證患者化療過程中的安全。

綜上所述，早期乳腺癌患者的基線AAG水平可以預(yù)測(cè)多西他賽相關(guān)血液毒性，基線AAG水平較低者更可能發(fā)生3～4級(jí)血液毒性?；€AAG水平與血液毒性之間的具體關(guān)系及AAG對(duì)多西他賽藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)的具體影響還有待進(jìn)一步深入研究。

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Alpha-1-acidglycoproteinasapredictorinforecastinghematologicaltoxicityofdocetaxel

Yu Weina, Wang Fang, Li Lin, Zhu Mingzhi, Xiong Youyi, Chen Zhuo, Gu Yuanting

(DepartmentofBreastSurgery2,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China)

ObjectiveTo investigate the relationship between the baseline alpha-1-acid glycoprotein (AAG) and hematological toxicity of docetaxel in early stage breast cancer patients.Methods97 patients

docetaxel infusion (75 mg/m2over 1 h) once every 3 weeks. At the first cycle, the baseline AAG was determined at the day before docetaxel infusion. White blood cell (WBC) and absolute neutrophil count (ANC) was determined at the sixth morning. The relationship of baseline AAG and the degree of hematological toxicity was analyzed.ResultsGrade 3～4 neutropenia occurred in 34(35.1%) patients, and grade 3～4 leukopenia occurred in 36 (37.1%) patients. The average AAG in grade 0～2 neutropenia and 3～4 neutropenia was(1.056±0.215)mg/L and (0.912±0.220)mg/L(P<0.05), respectively. The average AAG in grade 0～2 leukopenia and 3～4 leukopenia was (1.062±0.222)mg/L and (0.908±0.202)mg/L(P<0.01), respectively. AAG of grade 0～2 hematological toxicity and grade 3～4 hematological toxicity had a significantly statistical difference(P<0.05).ConclusionThe baseline AAG level is correlated with high grade hematological toxicity and can act as a predictor in forecasting serious hematological toxicity in early stage breast cancer patients treated with docetaxel.

breast cancer; docetaxel; alpha-1-acid glcoprotein; hematological toxicity

谷元廷，E-mail：rxwkgyt@163.com。

R 969.1

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.21.001

2017-04-02)