運(yùn)動(dòng)過程中單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MCTs)作用的研究進(jìn)展

程澤鵬，馮鈺，史仍飛

(上海體育學(xué)院 運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院，上海 200438)

運(yùn)動(dòng)過程中單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MCTs)作用的研究進(jìn)展

程澤鵬，馮鈺，史仍飛*

(上海體育學(xué)院 運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院，上海 200438)

乳酸是運(yùn)動(dòng)過程中糖酵解的產(chǎn)物，乳酸的消除通過多種途徑的乳酸穿梭得以完成，乳酸穿梭是在單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的幫助下進(jìn)行的乳酸跨膜運(yùn)輸，有助于乳酸的消除。研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)中起主要調(diào)節(jié)作用的是MCT1和MCT4，主要對(duì)MCTs的結(jié)構(gòu)、功能、分布、調(diào)控以及抑制劑進(jìn)行綜述，并進(jìn)一步探討MCT1和MCT4在不同運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下對(duì)乳酸代謝調(diào)控的重要作用。

單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；乳酸；運(yùn)動(dòng)；糖酵解

乳酸是機(jī)體糖酵解代謝的終產(chǎn)物，在正常生理pH狀態(tài)下主要以離子形式存在。大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)糖酵解生成的乳酸，使細(xì)胞內(nèi)H+濃度上升，pH值降低，乳酸的消除首先是通過乳酸的穿梭過程，而后進(jìn)一步氧化分解、糖異生等途徑。其中乳酸的穿梭依賴于單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Monocarboxylate transporters，MCTs)。MCTs是一種跨膜蛋白，可使乳酸順著跨膜蛋白彌散到細(xì)胞外液進(jìn)而擴(kuò)散到全身。機(jī)體的乳酸穿梭主要有細(xì)胞間乳酸穿梭、細(xì)胞內(nèi)乳酸穿梭以及星形膠質(zhì)細(xì)胞—神經(jīng)元乳酸穿梭等。目前已知MCTs有14個(gè)亞型，分布在不同的組織細(xì)胞，并與輔助蛋白結(jié)合，發(fā)揮作用。其中，運(yùn)動(dòng)時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)乳酸主要依賴MCT1和MCT4。此外，MCTs的抑制劑也是近年來研究的熱點(diǎn)。因此，本文主要針對(duì)以上幾點(diǎn)對(duì)MCTs的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 MCTs的結(jié)構(gòu)

研究表明，MCTs有14個(gè)亞型，根據(jù)其家族基因，又編碼為SLC16A[1]。從蛋白質(zhì)的水解與拓?fù)鋵W(xué)分析，MCTs家族全部成員的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)都是由N-端、C-端和12個(gè)跨膜域(Transmembrane domain,TM域)組成(圖1)。TM域中，TM1和TM5有兩個(gè)高度保守的序列[2],MCTs各成員間的序列恒定性在疏水區(qū)最大，在親水區(qū)最小，C-端序列保守性比N-端低，這可能與MCTs家族各成員不同的生物學(xué)功能有關(guān)。目前為止，在對(duì)于MCTs研究中，還沒有關(guān)于MCTs晶體的報(bào)道，但是Halestrap等人基于分子模型、大腸桿菌甘油磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體GlpT結(jié)構(gòu)、定點(diǎn)誘變以及DIDS結(jié)合位點(diǎn)，提出了MCTs的3D模型[3]。這意味著質(zhì)膜上MCT1的結(jié)構(gòu)可能在兩種狀態(tài)下擺動(dòng)：一個(gè)底物結(jié)合位點(diǎn)的封閉式構(gòu)象和一個(gè)細(xì)胞外的開放式構(gòu)象。

MCTs的功能各不相同，需要輔助蛋白幫助它們精確運(yùn)輸并定位到質(zhì)膜。與MCTs有關(guān)的輔助蛋白主要是basigin(又稱為CD147)與embigin(又稱為gp-70)，MCT1和MCT4需要與basigin結(jié)合才能發(fā)揮正常的生物學(xué)功能。因此，MCTs在機(jī)體內(nèi)的生物學(xué)功能也受其分子伴侶的調(diào)控[4]。

圖1 單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族和輔助蛋白CD147的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)

2 乳酸穿梭

2.1細(xì)胞間乳酸穿梭

Brooks在1985年首次提出“細(xì)胞間乳酸穿梭”理論，隨后發(fā)現(xiàn)，MCT1、MCT4在細(xì)胞間乳酸穿梭的功能顯著不同。MCT1存在氧化型慢肌細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)部，控制乳酸的攝取和內(nèi)流，與乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)和氧化有關(guān)。MCT4在酵解型快肌中高表達(dá)，在氧化型慢肌中低表達(dá)，與乳酸排出和外流有關(guān)。高強(qiáng)度訓(xùn)練下生成的乳酸，一部分?jǐn)U散到鄰近具有氧化特性的肌纖維，利用乳酸進(jìn)行氧化供能，一部分進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)被其他肌纖維氧化利用。因此，乳酸作為代謝中間產(chǎn)物，無論在休息或運(yùn)動(dòng)時(shí)都是一個(gè)動(dòng)態(tài)攝取和釋放的過程。[5]

2.2星形膠質(zhì)細(xì)胞—神經(jīng)元乳酸穿梭

中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)元膠質(zhì)細(xì)胞之間存在乳酸穿梭，膠質(zhì)細(xì)胞通過依賴谷氨酸介導(dǎo)的方式產(chǎn)生乳酸，作為神經(jīng)元供能底物。神經(jīng)元的能量物質(zhì)來源于周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的乳酸，由此推出“星形膠質(zhì)細(xì)胞—神經(jīng)元乳酸穿梭”理論(圖2)。

圖2 星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元乳酸穿梭機(jī)制

但就上述理論也存在不同觀點(diǎn)，有研究在成熟小鼠海馬腦片的突觸活動(dòng)過程中同時(shí)測(cè)量電生理和代謝參數(shù)，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞均進(jìn)行糖酵解和氧化磷酸化以滿足其能源需求。隨后又用丙酮酸或乳酸補(bǔ)充或替代人造腦脊液中的葡萄糖，發(fā)現(xiàn)可顯著改變與突觸活動(dòng)相關(guān)能量代謝的參數(shù)，這些改變與ATP含量、pH、Ca2+或ROS累積無關(guān)。

因此，研究不認(rèn)為神經(jīng)元優(yōu)先利用星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放乳酸，而是認(rèn)為葡萄糖是神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的有效能量底物[6]。最近研究中，Mlody等人發(fā)現(xiàn)，多功能干細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致糖酵解水平降低，其作用于神經(jīng)元前體細(xì)胞，使神經(jīng)元氧化磷酸化水平增加，膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解水平增加[7]。

3 運(yùn)動(dòng)過程中MCTs的功能

MCT1和MCT4在乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)和調(diào)節(jié)H+方面具有重要作用。乳酸生成來源于糖酵解，而糖酵解又是劇烈運(yùn)動(dòng)的主要供能方式，所以運(yùn)動(dòng)中肌肉是產(chǎn)生乳酸最多的部位[8]。運(yùn)動(dòng)中乳酸過量生成，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)境酸化，細(xì)胞生長(zhǎng)受抑制，對(duì)糖酵解有抑制作用。若在運(yùn)動(dòng)中獲得較高糖酵解率，使細(xì)胞快速生長(zhǎng)，必須將乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞。因此，MCT1和MCT4對(duì)于運(yùn)動(dòng)中乳酸穿梭意義重大。

3.1急性運(yùn)動(dòng)

短時(shí)間的低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，MCT1增加，MCT4無顯著變化。長(zhǎng)時(shí)間的低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，MCT1和MCT4含量均增加，且MCT1含量變化幾乎是MCT4的兩倍，這表明了適度運(yùn)動(dòng)無法提高M(jìn)CT4的表達(dá)[9]，同時(shí)在蛋白表達(dá)上，MCT1比MCT4更為敏感[10]。還有研究發(fā)現(xiàn)，大強(qiáng)度力竭運(yùn)動(dòng)，MCT1和MCT4含量均上升[11]。于是認(rèn)為，骨骼肌收縮是刺激MCTs含量增加的重要手段，其中MCT4含量的增加依賴于高強(qiáng)度的骨骼肌收縮運(yùn)動(dòng)[12]，而運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的變化則是引起MCTs含量改變的重要因素。

3.2長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)

研究發(fā)現(xiàn)，只有在運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度不過小且維持較長(zhǎng)時(shí)間的長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)中，MCT1含量才能顯著增加[13]。且在運(yùn)動(dòng)中，MCT1含量越高，生成的乳酸越少，這表明肌肉中的MCT1含量與血乳酸濃度呈負(fù)相關(guān)。此外，MCT1還受運(yùn)動(dòng)量累積與運(yùn)動(dòng)階段的影響。長(zhǎng)期中低強(qiáng)度的耐力運(yùn)動(dòng)有利于骨髓幼紅細(xì)胞MCT1增加，這是由于幼紅細(xì)胞與總紅細(xì)胞比值的升高。而長(zhǎng)期較大強(qiáng)度的耐力運(yùn)動(dòng)則提高了細(xì)胞膜上MCTs的Na+/H+轉(zhuǎn)運(yùn)泵含量，在增加血流量的同時(shí)也增加了乳酸和H+的清除能力。于是認(rèn)為，長(zhǎng)期耐力運(yùn)動(dòng)改變了乳酸在血漿和紅細(xì)胞之間的分布。

3.3低氧

高海拔運(yùn)動(dòng)時(shí)，肌肉氧含量下降進(jìn)而刺激了相關(guān)基因的表達(dá)，導(dǎo)致肌肉低氧適應(yīng)[14]。目前研究發(fā)現(xiàn)，4100 m海拔時(shí)，MCT1和MCT4的含量沒有變化，但肌纖維膜上碳酸酐酶濃度的改變，可能是通過調(diào)控pH值提高了乳酸和質(zhì)子通過肌纖維膜的能力。4300 m海拔時(shí)，MCT1和MCT4含量增加。隨后進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期低氧條件下的MCTs含量顯著大于常氧條件下，但乳酸運(yùn)輸能力沒有改變[15]。然而，5500 m海拔時(shí)，乳酸運(yùn)輸能力提高，MCT4含量增加，MCT1沒有增加[16]。這些研究表明，不同水平的海拔對(duì)于MCTs的影響存在差異。

4 MCTs的分布、調(diào)控以及抑制劑

4.1 MCTs的分布

MCTs廣泛表達(dá)于組織中，如腦、骨骼肌、心、腸和腎。MCTs已被確認(rèn)存在于所有真核生物，可運(yùn)輸多種底物。(表1)。

表1 MCT家族轉(zhuǎn)運(yùn)體

MCT1尤其集中于氧化型肌纖維(type I)。同時(shí)，MCT1還在大腦內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞[23]和小角質(zhì)細(xì)胞[24]被發(fā)現(xiàn)。還包括特定大腦區(qū)域的一些神經(jīng)元亞群，如下丘腦[12]。此外，在周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)膜，MCT1在雪旺細(xì)胞和背根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元中也被發(fā)現(xiàn)[18]。MCT4主要表達(dá)于高度糖酵解細(xì)胞，用于排出糖酵解產(chǎn)生的乳酸。而在周圍神經(jīng)系統(tǒng)，MCT4表達(dá)于雪旺細(xì)胞[18]。

4.2 MCTs的調(diào)控

SLC16A1/MCT1 基因表達(dá)能夠通過細(xì)胞和組織類型以及代謝需求來調(diào)控不同的通路。 在骨骼肌中，增加的Ca2+和AMP水平是由于長(zhǎng)期慢性刺激或運(yùn)動(dòng)，其增加了鈣調(diào)磷酸酶(Calcienuirn,CN)和AMP依賴的蛋白激酶(Adenosine 5'-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK)。肌肉運(yùn)動(dòng)控制MCT1的表達(dá)是取決于激活活化T細(xì)胞核因子蛋白(Nucleus Factor of Activated T cell，NFAT)基因啟動(dòng)子的結(jié)合。當(dāng)AMP水平上升，AMPK刺激了轉(zhuǎn)錄共激活因子PGC-1α，上調(diào)了MCT1表達(dá)以及促進(jìn)高度氧化肌纖維的形成。據(jù)此，研究還發(fā)現(xiàn)，小鼠運(yùn)動(dòng)刺激導(dǎo)致MCT1和MCT4的mRNA水平瞬間增加，這是由于AMPK參與了上游信號(hào)的調(diào)控[25]。

在其他的報(bào)道中，AMPK被AICAR直接激活已被證實(shí)，是由于AICAR刺激MCT1基因啟動(dòng)子上L6成肌細(xì)胞和HepG2肝癌細(xì)胞的活性，但MCT4啟動(dòng)子活性卻明顯降低[3]。AICAR被報(bào)道在支持細(xì)胞上減少了MCT1基因啟動(dòng)子的活性，盡管骨骼肌中僅有MCT4蛋白表達(dá)增加，而甲狀腺素T3也可能增加MCT1和MCT4的mRNA水平。SLC16A3/MCT4啟動(dòng)子活性通過缺氧刺激，其缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1結(jié)合了兩個(gè)位于上游轉(zhuǎn)錄起始處的缺氧反應(yīng)元件HRE[3]。因此，低氧在許多類型的細(xì)胞中上調(diào)了MCT4的表達(dá)，這可以進(jìn)一步聯(lián)系到運(yùn)動(dòng)過程中。

運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致MCT1和MCT4增加，是由于運(yùn)動(dòng)引起的肌肉收縮機(jī)制導(dǎo)致其含量變化。AMPK可以調(diào)節(jié)各種蛋白的相關(guān)代謝，運(yùn)動(dòng)中主要調(diào)控MCT1和MCT4的表達(dá)。目前研究發(fā)現(xiàn)，MCT1表達(dá)受PGC-1+調(diào)控，乳酸濃度和線粒體氧化消耗的瞬間增加產(chǎn)生了ROS，這可能激活了轉(zhuǎn)錄信號(hào)網(wǎng)。ROS磷酸化了p38MAPK和AMPK，二者通過能量變化被激活，隨著反應(yīng)發(fā)生進(jìn)一步激活PGC-1+。這證明了在PGC-1+和CD147蛋白表達(dá)上，經(jīng)PGC-1+轉(zhuǎn)染和慢性肌肉刺激后，與肌肉氧化能力增加有密切關(guān)系[26]。

此外，乳酸還可能作為一個(gè)細(xì)胞信號(hào)分子“l(fā)actormone”，涉及到ROS生成，上調(diào)了基因和蛋白的表達(dá)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)在AICAR干預(yù)下，MCT1和MCT4水平在受神經(jīng)支配的肌肉中有顯著增加。AICAR在特異性肌纖維中增加MCT4的mRNA和蛋白水平，誘導(dǎo)的MCT4的表達(dá)可被Compound C和AMPK抑制劑阻隔，這表明AMPK在骨骼肌中激活了葡萄糖和乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)的重大意義[27]。而在此前報(bào)道中，AMPK在紅白腓腸肌中激活了MCT4,使其含量增加，推測(cè)肌纖維類型對(duì)MCT4含量變化幾乎沒有影響。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)磷酸化的AMPK蛋白水平?jīng)]有改變時(shí)，AMPK蛋白水平在去神經(jīng)肌肉中下降。在通過急性運(yùn)動(dòng)或AICAR注射后，AMPK在幾小時(shí)后恢復(fù)到一個(gè)基礎(chǔ)的水平。因此，證明了在休息時(shí)不能改變AMPK的活動(dòng)，運(yùn)動(dòng)若要激活A(yù)MPK可能需要增加或維持下游目標(biāo)。

4.3 MCTs的抑制劑

MCTs存在多種抑制劑，不同亞型所對(duì)應(yīng)的抑制劑各不相同。pCMBS作為MCT1的抑制劑，其抑制機(jī)制通過結(jié)合MCT1輔助蛋白basigin。而MCT1與basigin的共同作用是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵，因此可以通過阻止MCT1與輔助蛋白結(jié)合來抑制糖酵解進(jìn)而治愈癌癥[28]。最近的研究發(fā)現(xiàn)[29]，7ACC在腫瘤細(xì)胞中能調(diào)控MCT1和MCT4表達(dá)，但7ACC只能抑制乳酸流入，不能抑制乳酸流出。與此同時(shí)，MCT1還有一種抑制劑AZD3965[30]，作用于缺乏MCT4的腫瘤細(xì)胞，用于治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤。AZD3965治療是在MCT4蛋白低表達(dá)時(shí)，使細(xì)胞內(nèi)乳酸水平的迅速上升，并抑制淋巴瘤細(xì)胞增殖，隨后在淋巴瘤細(xì)胞誘導(dǎo)代謝變化，對(duì)糖酵解產(chǎn)生反饋抑制。此外，研究還發(fā)現(xiàn)AR-C155858在非洲爪蟾細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，對(duì)MCT1和MCT2都有抑制效應(yīng)[31]，其抑制MCT1介導(dǎo)L-乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)且與MCT1結(jié)合發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，結(jié)合位點(diǎn)是MCT1的C-末端，不涉及TM域的7—10片段。

5 小結(jié)與展望

作為乳酸運(yùn)載體的MCTs，在乳酸的清除中發(fā)揮重要作用。運(yùn)動(dòng)中，MCT1和MCT4是調(diào)控糖酵解水平的關(guān)鍵因素，MCT1調(diào)控乳酸的攝取與內(nèi)流，MCT4調(diào)控乳酸的排出與外流。在二者共同作用下，乳酸完成跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)現(xiàn)乳酸消除，但其轉(zhuǎn)運(yùn)乳酸能力在不同運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下存在差異。此外，與其他載體類似，MCTs也存在抑制劑，影響機(jī)體正?；顒?dòng)或劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)糖酵解的代謝狀況。

目前關(guān)于MCTs在運(yùn)動(dòng)過程的研究，盡管證實(shí)了MCTs在調(diào)控肌肉PH和促進(jìn)乳酸穿梭中發(fā)揮重要作用，但急性運(yùn)動(dòng)和長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)對(duì)MCTs兩種亞型的影響仍不詳盡。需進(jìn)一步研究闡明運(yùn)動(dòng)中MCTs存在的潛在機(jī)制和蛋白表達(dá)的轉(zhuǎn)錄，探索促進(jìn)MCTs含量提高和乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)能力增加的最佳訓(xùn)練強(qiáng)度和間歇時(shí)間。同時(shí)，深入研究并證實(shí)引起MCTs含量和乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)能力增加的其他代謝參數(shù)。在病理因素方面，MCTs在2型糖尿病和腫瘤細(xì)胞代謝中發(fā)揮重要作用，關(guān)于其抑制劑的相關(guān)研究已應(yīng)用于臨床，尤其是腫瘤患者。因此，對(duì)于MCTs抑制劑的深層次研究，在今后的監(jiān)測(cè)、預(yù)防和治療腫瘤層面有重大意義。

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ResearchonMCTsFunctionduringtheExercise

CHENG Ze-peng，F(xiàn)ENG Yu，SHI Reng-fei

(School of Kinesiology, Shanghai University of Sport, Shanghai 200438,China)

Lactic acid is a product of glycolysis during the exercise,and the elimination of lactic acid through lactate shuttle has a variety of ways, and with the help of monocarboxylate transporters(MCTs),lactate shuttle is carried out lactic acid transmembrane transport, which is beneficial to eliminate of lactic acid. It is found that MCTs has multiple isoforms, and MCT1 and M4 CTplay a major role in lactact shuttle, this paper mainly reviews the structure, function, distribution, regulation and inhibitors of MCTs. And it further explored the role of MCT1 and MCT4 in the regulation of lactic acid metabolism during different exercises.

MCTs; lactic acid; exercise; glycolysis

G804.7

A

1671-1300(2017)03-0089-06

1.上海市教育委員會(huì)科研創(chuàng)新項(xiàng)目“運(yùn)動(dòng)和維生素D對(duì)衰老骨骼肌維生素D受體的影響及機(jī)制探討”(13YZ100)；2.上海市人類運(yùn)動(dòng)能力開發(fā)與保障重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目(11DZ2261100)

2017-05-05

程澤鵬(1993—)，男，安徽蕪湖人，在讀碩士研究生。研究方向：運(yùn)動(dòng)營(yíng)養(yǎng)。*通信作者：史仍飛(1976—)，男，安徽碭山人，博士，副教授。研究方向：運(yùn)動(dòng)營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)與骨骼肌適應(yīng)。