基質(zhì)金屬蛋白酶9、腫瘤壞死因子α與急性冠脈綜合征的關(guān)系

謝印軍，王海靜

（1.東?？h人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 連云港 222300；2.東?？h人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇 連云港 222300）

--臨床研究--

基質(zhì)金屬蛋白酶9、腫瘤壞死因子α與急性冠脈綜合征的關(guān)系

謝印軍1，王海靜2

（1.東?？h人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 連云港 222300；2.東海縣人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇 連云港 222300）

目的探討基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）及腫瘤壞死因子α（TNF-α）在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）患者血清中濃度變化及其對(duì)斑塊穩(wěn)定性的預(yù)測(cè)作用。方法檢測(cè)并比較86例ACS患者、82例穩(wěn)定型心絞痛（SAP）患者和90例正常對(duì)照者的血清MMP-9和TNF-α水平。結(jié)果①ACS組血清MMP-9水平明顯高于SAP組和對(duì)照組（P＜0.05）；血清MMP-9水平在SAP組和對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②血清TNF-α水平為ACS組＞SAP組＞對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論MMP-9和TNF-α參與ACS的發(fā)病,通過影響冠狀動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性發(fā)揮作用，檢測(cè)血清MMP-9和TNF-α水平將有助于預(yù)測(cè)ACS，并可作為ACS治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。

基質(zhì)金屬蛋白酶9；腫瘤壞死因子α；斑塊穩(wěn)定性；急性冠脈綜合征；預(yù)測(cè)作用

急性冠脈綜合征（ACS）是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊出現(xiàn)復(fù)合病變，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血管腔嚴(yán)重狹窄或閉塞而造成的臨床綜合征，是臨床上嚴(yán)重的心臟急癥，病死率高。其病理基礎(chǔ)為斑塊不穩(wěn)定出現(xiàn)繼發(fā)性改變。有研究認(rèn)為[1-2]，MMP-9和TNF-α升高可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定，在ACS的發(fā)病中起重要作用。本研究通過檢測(cè)并比較ACS患者、穩(wěn)定型心絞痛（SAP）患者和正常對(duì)照者的血清MMP-9和TNF-α水平,探討它們與ACS的關(guān)系及在發(fā)病機(jī)制中的作用，以及它們對(duì)斑塊穩(wěn)定性的影響，為ACS的診治提供新的思路和靶點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取本科室2014年2月～2017年2月住院的ACS患者86例，男51例，女35例，年齡47～80歲，平均（65.26±7.82）歲，其中AMI患者32例，UA患者54例；SAP患者82例，男49例，女33例，年齡45～82歲，平均（63.41±8.36）歲。SAP診斷符合“缺血性心臟病”診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，UAP診斷符合《不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議》[4]，AMI診斷符合《急性心肌梗死診斷和治療指南》[5]的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前4周有發(fā)熱或感染史或使用抗生素、免疫抑制劑者，嚴(yán)重肝腎損害，糖尿病、免疫性疾病、血液病，酗酒或長(zhǎng)期服用避孕藥者。并選同時(shí)期本院體檢中心體檢健康者90例作為對(duì)照組,男55例，女35例，年齡49～75歲，平均（64.52±6.86）歲，根據(jù)病史、心電圖及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查排除冠心病。ACS組、SAP組和對(duì)照組在性別、年齡等方面保持均衡，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 ACS組、SAP組和對(duì)照組的臨床臨床資料比較（n）

1.2 方法 清晨空腹取靜脈血5 mL，4℃下3000 r/min離心15 min，分離血清后采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)樣品中MMP-9濃度（試劑盒由廈門慧嘉生物科技有限公司提供）和TNF-α濃度（試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 研究數(shù)據(jù)用SPSS 19.0軟件處理，計(jì)量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，組間率（%）的比較采用Χ2檢驗(yàn)。P＜0.05判為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

ACS組血清MMP-9水平明顯高于SAP組和對(duì)照組（P＜0.05），SAP組和對(duì)照組血清MMP-9水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；ACS組血清TNF-α水平明顯高于SAP組（P＜0.05），SAP組血清TNF-α水平高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 ACS組、SAP組、對(duì)照組血清MMP-9和TNF-α水平比較（±s）

表2 ACS組、SAP組、對(duì)照組血清MMP-9和TNF-α水平比較（±s）

注：和對(duì)照組比較，aP＜0.05；和對(duì)照組比較，bP＜0.05；和SAP組比較，cP＜0.05

ACS組（n=86）5.22±7.48bc 78.45±9.21bc指標(biāo)MMP-9（ng/mL）TNF-α（ng/L）對(duì)照組（n=90）2.38±1.0745.82±8.19 SAP組（n=82）2.74±2.0660.25±7.86a

3 討論

ACS包括不穩(wěn)定型心絞痛（UA）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和ST段抬高型心肌梗死（STEMI），其病理基礎(chǔ)是由于不穩(wěn)定性粥樣硬化斑塊發(fā)生破裂、糜爛或斑塊內(nèi)出血，繼發(fā)血小板聚集、血栓形成而導(dǎo)致血管腔進(jìn)一步狹窄或閉塞，造成急性心肌缺血引起的臨床綜合征[6]。研究認(rèn)為，冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度與斑塊的穩(wěn)定性及組成關(guān)系密切，而與斑塊的大小無關(guān)。因此臨床上穩(wěn)定斑塊，防止斑塊破裂對(duì)改善冠心病患者的預(yù)后意義重大[7]。

近年來的研究認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的新生血管對(duì)斑塊的發(fā)生、發(fā)展及其穩(wěn)定性發(fā)揮了重要作用，低氧和炎癥反應(yīng)可促進(jìn)斑塊內(nèi)病理性新生血管的生成，促進(jìn)斑塊發(fā)展及增加其不穩(wěn)定性，導(dǎo)致急性血管事件[8]。TNF-α作為一種重要的炎癥因子，在動(dòng)脈粥樣硬化尤其是冠心病中發(fā)揮了重要作用。周立英等研究認(rèn)為，TNF-α與ACS密切相關(guān)，對(duì)ACS患者的預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)作用，是患者發(fā)生終點(diǎn)心血管事件的危險(xiǎn)因素[2]。TNF-α在ACS發(fā)病中的機(jī)制尚未完全明確，可能與以下方面有關(guān)：①增高脂蛋白脂酶活性，使心肌細(xì)胞內(nèi)游離脂肪酸增加，影響細(xì)胞代謝，損傷心肌細(xì)胞[9]。②促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)一氧化氮合酶mRNA表達(dá)，加速一氧化氮合成，加重細(xì)胞損傷[10]。③增加心肌細(xì)胞對(duì)鈣離子敏感性，增加氧自由基釋放，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[11]。近年研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α在不穩(wěn)定斑塊組明顯高于穩(wěn)定斑塊組，說明其與斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)，可能機(jī)制為TNF-α對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞直接毒性作用加重炎癥反應(yīng)，或通過細(xì)胞因子相互影響和擴(kuò)大效應(yīng)引起。

近年來，作為新的ACS炎性標(biāo)志物的MMP-9成為研究的熱點(diǎn)。MMP-9又名明膠酶B，其前體由血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等分泌，可水解膠原、纖維蛋白原、層粘連蛋白、多功能蛋白聚糖等[12]。病理狀態(tài)下MMP-9表達(dá)上調(diào)并被激活，可使細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解，中層平滑肌細(xì)胞侵移至內(nèi)膜并增殖，分泌更多的ECM形成斑塊，造成管腔狹窄[13]；還能降解斑塊表面纖維帽成分，使纖維帽變薄，易于發(fā)生破裂，同時(shí)可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）釋放膜結(jié)合型TNF-α，誘導(dǎo)自身凋亡[14]。Chow等研究發(fā)現(xiàn)，MMP升高與纖維帽變薄、不穩(wěn)定型心絞痛和心肌梗死關(guān)系密切[1]。Manginas等研究發(fā)現(xiàn)，ACS患者血MMP-9水平明顯高于SAP者，且與肌鈣蛋白Ⅰ有相關(guān)性[15]。

本研究數(shù)據(jù)顯示，ACS組血清MMP-9水平明顯升高，與SAP組和對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而SAP組和對(duì)照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示MMP-9升高與斑塊不穩(wěn)定關(guān)系密切，使斑塊易于發(fā)生繼發(fā)性改變?cè)斐杉毙孕难苁录?。而血清TNF-α水平在ACS組＞SAP組＞對(duì)照組，說明TNF-α作為一種重要的炎性因子參與了冠心病的發(fā)生、發(fā)展。另外，TNF-α通過促進(jìn)MMP-9基因表達(dá)，間接影響斑塊的穩(wěn)定性。

臨床上已經(jīng)將MMPs作為防治心血管病的一個(gè)靶點(diǎn)。目前發(fā)現(xiàn)對(duì)MMPs活性有影響的藥物有HMG-CoA還原酶抑制劑和ACEI。通過藥物的直接作用以及對(duì)斑塊的穩(wěn)定性作用，使廣大的動(dòng)脈硬化患者獲益，相信穩(wěn)定斑塊治療在今后的動(dòng)脈粥樣硬化病變治療中具有廣闊的前景。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.34.030

通訊作者：謝印軍，E-mail：xyjun0724@sina.com