不明原因肝功能異常患者病理結(jié)果及臨床資料分析

馮舒婷 朱肖鴻 余選良

·調(diào)查研究·

不明原因肝功能異?；颊卟±斫Y(jié)果及臨床資料分析

馮舒婷1朱肖鴻2余選良1

不明原因；肝功能異常；病理特點；臨床表現(xiàn)

不明原因肝功能異?；颊咄谂R床病史、實驗室檢查及影像學(xué)等方面均無明顯特異性，其肝損害通過常規(guī)檢查無法明確，而肝活檢作為了解肝組織的病理變化及明確診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，具有一定可行性[1]。本研究收集了33例以“肝功能異常待查”收治入院的患者，并對其行B超定位下快速1秒肝穿刺，通過對病理結(jié)果與臨床資料的分析以便為今后臨床治療提供依據(jù)。現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 資料來源于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科2014年12月—2016年6月以“肝功能異常原因待查”收治的住院病歷。納入標(biāo)準(zhǔn)[1]：（1）肝功能不同程度反復(fù)異常，否認心、肺、脾、胃、腎等重大內(nèi)科病史；（2）否認飲酒史、肝損藥物服用史；（3）肝病相關(guān)血清學(xué)檢查、B超、影像學(xué)均無異常。選取符合上述標(biāo)準(zhǔn)患者33例，男12例，女21例，平均34～67歲，平均年齡（52.18±9.46）歲，平均病程（4.06±2.39）年。

1.2 實驗室指標(biāo) 肝穿前檢查項目：血常規(guī)+CRP、大便常規(guī)+OB、尿常規(guī)、生化類、凝血類、腫瘤類、乙肝三系、ANA譜、肝炎類、自身免疫性肝炎抗體測定、心電圖、胸部CT、腹部B超等。檢測儀器及型號：（1）血常規(guī)+CRP：貝克曼 DxH800；（2）尿常規(guī)：sysmex UF-1000i，AUTION MAX AX-4030；（3）生化類：雅培 c16000；（4）凝血類：sysmex CA-7000；（5）腫瘤類：Snibe MAGLUMI2000；（6）乙肝三系：雅培 i2000；（7）ANA 譜：EUROBLotMasterⅡ全自動免疫印跡儀；（8）大便常規(guī)+OB、肝炎類、自身免疫性肝炎抗體測定：顯微鏡下人工檢測。

1.3 肝組織獲取方法 在B超引導(dǎo)下行“肝臟活檢術(shù)”，術(shù)前予止血敏500mg肌注預(yù)防出血，術(shù)中患者取左側(cè)臥位，右腋前線第8、9肋間為穿刺點，常規(guī)消毒，鋪洞巾，以2%利多卡因液局部麻醉達肝包膜層，進18G穿刺針（由巴德醫(yī)療科技（上海）有限公司生產(chǎn)），切割得一長約1.5cm肝臟組織，以福爾馬林液固定保存，送復(fù)旦大學(xué)病理系統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)閱片。術(shù)后予穿刺處沙袋加壓腹帶包扎，絕對臥床休息24h，心電監(jiān)護6h。勿用力屏氣，禁浴。予止血芳酸靜脈滴注，1天1次，預(yù)防出血，24h后復(fù)查肝臟B超。

1.4 自身免疫性肝病（AIH）、藥物性肝損傷（DILI）量化方法 AIH綜合診斷積分系統(tǒng)（1999年）[2]標(biāo)準(zhǔn)如下：總評分≥16分為明確的AIH，10～15分為可能的AIH。RUCAM是現(xiàn)今DILI診斷使用相對比較合理、全面、簡便、準(zhǔn)確率高的評分量表[3]，評分判定意義：＞8 分，極可能；6～8 分，很可能；3～5 分，可能；1～2分：不太可能；≤0分，可排除。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計處理，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以（±s） 表示，兩組間比較用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 33例不明原因肝功能異?；颊吒谓M織活檢診斷 33例不明原因肝功能異常患者除8例（6例為非特異性炎癥+2例輕度脂肪變性）未明確診斷外，其余25例經(jīng)肝活檢術(shù)后均明確診斷，具體疾病構(gòu)成比見表1。

表1 33例不明原因肝功能異?；颊吒谓M織活檢診斷

表2 33例不明原因肝功能異?；颊卟±碓\斷和臨床表現(xiàn)的相關(guān)性

2.2 病理診斷和臨床表現(xiàn)的相關(guān)性 見表2。

2.3 12例病理診斷為AIH患者治療前診斷評分見表3。

表3 12例病理診斷為AIH患者治療前診斷評分

2.4 7例病理診斷為DILI患者RUCAM量化評分見表4。

表4 7例病理診斷為DILI患者RUCAM量化評分

2.5 病理特點與臨床資料 （1）12例自身免疫性肝炎患者中11例肝組織病理可見肝小葉內(nèi)散在點灶狀壞死，門管區(qū)中度以上炎癥伴界面性肝炎及淋-漿細胞浸潤，相鄰肝細胞呈花環(huán)樣排列。另外1例不具有典型病理表現(xiàn)，提示目前處于靜止期。按炎癥纖維化程度分級[4]：其中 4例 G2S2，6例 G3S2，1例 G3S3，1例G3S4。據(jù)評分標(biāo)準(zhǔn)有7例≥16分，為明確的AIH，5例 10～15分，為可能 AIH。（2）1例原發(fā)性膽汁性肝硬化病理可見小葉內(nèi)散在點灶狀壞死，伴肝細胞脂肪變性（5%＜F＜33%，以小泡性為主），門管區(qū)中度炎癥，個別門管區(qū)重度炎癥，以變性壞死膽管為中心，大量淋巴細胞單核樣細胞集聚組成肉芽腫，個別門管區(qū)小膽管內(nèi)膽汁淤積。患者消化道癥狀顯著，主要表現(xiàn)為乏力、納差，劍突下隱痛，偶有惡心。實驗室檢查肝功能示γ-GGT偏高，ANA譜1:100，余輔檢均無殊。（3）7例藥物性肝損傷病理可見肝小葉內(nèi)散在點灶狀壞死及肝索內(nèi)可見凋亡小體伴中央門靜脈炎，肝細胞脂肪變性，門管區(qū)輕度以上炎癥，炎癥壞死區(qū)可見中性或嗜酸性白細胞浸潤。本組7例DILI患者以肝細胞損傷型為主（4/7，57.1%），其中4例在肝活檢前確認有特殊藥物服用史，其余均否認。經(jīng)肝穿病理考慮DILI后，追問病史，有1例曾服用過抗結(jié)核藥物，其余2例近期曾服用過中藥或感冒藥等。因此在病因不明肝功能異常患者應(yīng)反復(fù)詳細詢問用藥史以提高DILI診斷率。臨床表現(xiàn)方面多有明顯的消化道癥狀、黃疸。實驗室檢查以谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）異常升高為主。據(jù)評分標(biāo)準(zhǔn)有1例≥8分：極可能，2例介于6～8分：很可能，4例介于3～5分：可能。（4）4例非酒精性脂肪性肝病病理均可見肝細胞脂肪變性（F均＞5%）伴氣球樣變及點灶狀壞死，門管區(qū)無炎癥。這4例患者體型中等，其中3例為脂肪性肝炎，1例既往確認有脂肪肝病史多年。除肝功能反復(fù)異常多年，臨床表現(xiàn)及其他實驗室檢查均未見明顯異常。（5）1例肝內(nèi)膽汁淤積經(jīng)肝活檢后病理可見肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，小葉內(nèi)散在點灶狀壞死，肝細胞明顯膽汁淤積，以擴張含有膽栓的毛細膽管為中心，肝細胞以腺泡樣排列，門管區(qū)中度炎癥伴界面肝炎。臨床表現(xiàn)方面：未見明顯消化道癥狀，體格檢查示皮膚鞏膜黃染明顯，小便黃。實驗室檢查肝功能提示堿性磷酸酶（ALP）、γ-轉(zhuǎn)肽酶（γ-GGT）持續(xù)偏高，ANA譜處于臨界狀態(tài)，余輔檢無特殊。

3 討論

此次研究的33例不明原因肝功能異?；颊咴诟未┐糖?，僅依據(jù)其臨床表現(xiàn)、病史、實驗室檢查很難確診，這就需要借助有效的特異性檢查，目前肝活檢被譽為明確肝臟疾患公認的“金標(biāo)準(zhǔn)”。本研究顯示，自身免疫性肝病（AILD）（包括 AIH、PBC）、DILI為不明原因肝功能異常患者最常見的原因。其中，AILD是由自身異常免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝臟疾患，起病相對比較隱匿，好發(fā)于中老年女性，目前臨床上該病檢測手段比較多，但尚沒有哪一項指標(biāo)能夠用于確診[5]，臨床醫(yī)師需從患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查（血清生化學(xué)、免疫球蛋白、γ-球蛋白、ANA譜、自身免疫性肝炎抗體測定、肝炎類等）、肝組織學(xué)檢查（界面性肝炎、淋巴-漿細胞浸潤、肝細胞玫瑰花樣改變、穿入現(xiàn)象、小葉中央壞死）等方面來綜合判定[2]。本研究中13例AILD患者入院時消化道癥狀顯著，黃疸、肝掌、蜘蛛痣均較明顯。實驗室檢查：6例患者血常規(guī)均提示血三系有不同程度降低；ANA譜提示4例1:100，4例1:320，4例＜1:100。但僅憑以上參考指標(biāo)確診依據(jù)仍不足，因此需通過肝活檢進一步明確診斷，以便進一步指導(dǎo)臨床治療。其中1例AIH患者合并DILI，1例PBC合并DILI，不排除由DILI介導(dǎo)引起的自身免疫反應(yīng)。隨著人民生活水平的提高以及健康意識的增強，各種各樣的滋補品、保健品、中藥制劑的濫用導(dǎo)致不明原因肝功能異常發(fā)生率越來越高，這一類患者所致疾病統(tǒng)稱為DILI，發(fā)病機制尚不明確，可能與遺傳易感性相關(guān)，同時患者的年齡、性別、基礎(chǔ)疾病的狀況也會導(dǎo)致并促進DILI的發(fā)展[6]。此次研究7例DILI患者多有明顯消化道癥狀及體征，實驗室檢查均有不同程度AST、ALT、膽紅素水平的升高，與病毒性肝炎臨床表現(xiàn)及實驗室檢查相似，極易誤診，所以臨床醫(yī)師往往會建議患者選擇有創(chuàng)肝活檢來明確病因，同時也要注重患者既往用藥史的詢問。4例NAFLD患者男女比例3:1，其中1例既往有脂肪肝病史，臨床表現(xiàn)多不顯著，實驗室檢查提示肝功能AST、ALT輕度異常，余常規(guī)輔檢均無殊，病理可見明顯肝細胞脂肪變性，NALFD活動度積分（NAS）[7]均≥3分。6例非特異性炎癥患者入院時消化道癥狀顯著，體征不甚明顯，臨床容易誤診為病毒性肝炎及其他非病毒性慢性肝病。

本研究結(jié)果顯示，自身免疫性肝病和藥物性肝損傷是不明原因肝功能異常最主要的原因，這2種疾病均缺乏明顯特異性，給臨床醫(yī)師的診斷及治療帶來極大的阻礙，需要今后不斷加強對這類疾病的認識及警惕，必要時可借助有創(chuàng)肝活檢明確診斷[8]。肝活檢目前雖然在肝臟疑難疾患診斷中占有不可或缺的地位，但此次研究仍有8例（6例非特異性炎癥和2例輕度脂肪變性）未明確病因，可能與取材部位、病變范圍等多種因素有關(guān)，操作前應(yīng)與患者溝通，注意臨床資料、實驗室檢查、影像學(xué)等多種手段的綜合使用[9]。

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1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（杭州 310053）；2浙江省中醫(yī)院肝病科（杭州 310006）

朱肖鴻，Tel：13588887589；E-mail：zxh922@sina.com

（收稿：2017-02-10 修回：2017-05-03）