重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2治療四肢長骨骨不連臨床研究

尹化陽，王皓宇，黃明，高明杰，馮磊，方鎮(zhèn)，李進悅

·臨床經驗·

重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2治療四肢長骨骨不連臨床研究

尹化陽，王皓宇，黃明，高明杰，馮磊，方鎮(zhèn)，李進悅

目的：探討重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2治療四肢長骨骨不連的臨床療效。方法回顧性分析診治的47例四肢長骨不連的患者，按照植骨材料不同分為觀察組(重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2)26例和對照組(自體骨)21例。比較2組手術切口、植骨區(qū)反應、手術時間、手術費用、骨折愈合、功能等情況評估手術療效。結果術后患者切口均甲級愈合，未發(fā)現(xiàn)過敏和免疫排斥反應。所有患者均獲得10～24個月隨訪。無植骨區(qū)骨質感染、切口周圍皮膚紅腫或竇道形成。與對照組比較，觀察組手術時間短、住院費用高、骨不連愈合時間短，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；傷口較多滲液發(fā)生率、骨不連治愈率及功能優(yōu)良率2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2在治療四肢長骨不連中具有來源廣泛、安全可靠、加速骨愈合等優(yōu)點，是理想的植骨材料之一。

重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2； 四肢長骨； 骨不連

骨不連是四肢長骨骨折的常見并發(fā)癥，發(fā)生率大約有5%～10%[1]。當前針對四肢長骨骨不連的治療方法比較多，隨著學者對骨不連的認識逐漸深入，治療手段也隨之不斷地更新。很多手術方法可以治療骨不連，其中以傳統(tǒng)的植骨融合的應用最為廣泛，目前已經取得滿意的療效[2-3]。骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)是目前所知道的成骨作用最強的細胞因子。2002年美國FDA已批準重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(recombinant human bone morphogenetic protein-2,rhBMP-2)在臨床應用，甚至有人預測該成骨細胞因子會取代如今植骨的金標準“自體骨”的趨勢[4]，并且具有廣闊的應用前景。本資料選擇我院行植骨融合內固定手術治療四肢長骨骨不連共47例病例資料進行研究，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院自2011年6月-2015年6月收治的采用植骨融合內固定治療四肢長骨骨不連患者共47例。觀察組和對照組患者在性別、年齡、骨折類型、骨折部位、導致骨不連的治療方式等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，患者均知情同意。見表1～3。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)本院就診的四肢長骨骨折的患者中經臨床和影像學檢查均確診為骨不連的患者；(2)年齡≥18歲；(3)符合骨不連診斷標準；(4)接受了相應手術或保守治療;(5)骨折無愈合跡象。排除標準：(1)病理性骨折患者；(2)再次相同部位骨折患者；(3)認知功能障礙及癡呆癥患者；(4)患者有嚴重基礎疾病，不宜手術或不能夠耐受二次手術者；(5)隨訪資料不全影響判斷者。

表1 2組患者一般資料比較

表2 2組患者骨折部位比較

表3 2組患者導致骨不連治療方式比較

1.3 手術方法 2組患者均在臂叢或者腰硬聯(lián)合麻醉下行內固定取出、更換或者保留，同時行植骨術，不同點在于觀察組植入重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2，對照組植入自體髂骨。手術取原切口，逐層切開皮膚、皮下、沿肌間隙入路至骨不連斷端，徹底清理骨折斷端間的纖維組織、瘢痕組織和肉芽組織，咬除纖維性假關節(jié)和硬化骨，鉆通髓腔直至新鮮血液溢出，修整斷端成平面從而有利于較好的對合，并在斷端附近的皮質骨上鉆孔開窗，防止髓內高壓，徹底引流，有利于骨愈合。髓腔內植入骨條，應注意填充骨塊需充實，不能留有空隙。避免將植骨塊填入骨間隙處，以免骨間距變小或交叉愈合而影響功能活動，檢查植骨充實、內固定良好且復位滿意后，逐層縫合組織。術后常規(guī)使用抗生素預防感染并定期復查X線。

1.4 療效判定標準 (1)骨折愈合情況比較：治療結束后，統(tǒng)計2組骨折愈合情況，比較2組骨折愈合率及骨不連發(fā)生率;(2)按照上肢和下肢功能評分標準，從功能、疼痛和活動度等方面對骨不連術后患者進行綜合評定。

2 結果

患者術后復查血常規(guī)、生化指標均正常，切口甲級愈合。所有患者均獲得10～24個月隨訪。無植骨區(qū)骨質感染、切口周圍皮膚紅腫或竇道形成。

2.1 2組患者術后傷口情況比較 觀察組中有5例患者出現(xiàn)傷口滲液較多，發(fā)生率為19%，對照組傷口滲出較多為2例，發(fā)生率為9.5%，細菌培養(yǎng)未見細菌。2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 2組患者術后傷口情況比較

2.2 2組患者手術時間比較 觀察組和對照組手術時間平均水平：觀察組(70.96±13.34)min，對照組(101.67±12.78)min，觀察組手術時間少于對照組，2組比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，

2.3 2組患者住院費用平均水平 觀察組住院費用(2.65±0.34)萬元，對照組為(2.14±0.35)萬元，觀察組的住院費用高于對照組，2組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4 2組骨不連愈合時間比較 觀察組骨不連愈合時間(8.31±1.93)個月，對照組愈合時間(10.29±1.62)個月，2組愈合患者均無旋轉、成角及短縮等畸形愈合情況。2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.5 2組患者愈合情況比較 2組骨不連的治愈比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者愈合情況比較

2.6 2組患者術后功能情況比較 術后12個月進行優(yōu)良率的比較，2組優(yōu)良率比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組患者術后功能情況比較

3 討論

骨不連是骨折術后常見的并發(fā)癥，是由于種種因素導致骨折愈合功能停止，美國FDA將骨不連定義為“骨折后至少9個月沒有愈合，且沒有進一步愈合傾向有3個月”[5]。通過手術重建的目的是為了讓骨折重新獲得愈合。植骨是治療骨不連的重要方法，萎縮型骨不連的骨端萎縮吸收，骨折端有間隙，無明顯增生骨痂，是缺血性骨不連，成骨能力極差，針對于這類骨折的治療除了加壓固定外，均需植骨；而肥大型骨不連骨端硬化，周圍有肥大增生的骨痂，但是并不連續(xù)，此類血管豐富，因此植骨的適應證僅僅用在有骨缺損的病例，一般情況下無需植骨[6]。骨不連的植骨手術治療要求骨折斷端復位、充分植骨及堅強的內固定。本資料所有病例均采取手術修復，且病例均達到植骨指針。植骨材料的性能在骨缺損修復與重建中起著至關重要的作用。植骨材料通常包含一個或多個功能成分，通過骨傳導作用，即作為新的骨組織沉積和宿主組織生長的橋梁，而且能提供很多可以直接生成骨的組織細胞，誘導間充質細胞轉變?yōu)楣墙M織。自體骨因具有良好的骨傳導、骨誘導和骨生成作用，不存在免疫排斥反應，可以最大限度的發(fā)揮骨生長因子的作用及保留骨生成細胞，能與周圍組織快速整合和微血管吻合重建，生物學潛能巨大，骨生成作用強[7-8]。但是近些年的臨床資料表明，自體髂骨移植存在著供骨區(qū)長期疼痛、植骨區(qū)感染、血腫、神經損傷、感覺障礙等并發(fā)癥，同時存在著供骨量有限、手術時間長、術中額外失血等缺點[9-11]。本資料對照組見2例取骨區(qū)出現(xiàn)傷口滲液過多，1例術后長期疼痛。基于諸多已經出現(xiàn)的自體骨相關的臨床問題，人們致力于研究出既有良好的生物力學性能及組織相容性，又有成骨能力，使用功能更能適應人體生理需要的新材料。骨組織工程學的興起為制備適宜于種子細胞生長分化、新骨形成及適合不同部位骨缺損修復提供了新理論和新技術。骨形態(tài)發(fā)生蛋白是廣泛存在有骨基質中的一種酸性蛋白，目前已發(fā)現(xiàn)十余種亞型，屬于轉化生長因子-β超家族，主要作用于間充質干細胞，使其向成骨細胞分化，促進新骨形成，其中以BMP-2作用最強，研究也是最廣泛。但是如果單獨使用BMP-2則很容易被稀釋、分解、吸收，不能有效地刺激間充質干細胞的分化成骨作用[12]。通過基因工程技術制備的重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2具有誘導骨組織形成能力更早、成骨量以及微血管、骨髓樣組織形成量較天然BMP-2多、良好的生物活性和相容性，而且原料易得、豐富、成本低廉、分離純化工藝成熟等優(yōu)點，目前已經成功應用于臨床和科研，其療效也得到了廣泛肯定[12-14]。

本資料以四肢長骨骨不連為觀察對象，比較應用重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2和“金標準”自體骨植骨治療骨不連的臨床療效。本資料中觀察組中有5例患者出現(xiàn)傷口滲液較多，發(fā)生率為19%，細菌培養(yǎng)均未見細菌，經過多次換藥后滲液逐漸減少，對照組傷口滲出較多為2例，發(fā)生率為9.5%，細菌培養(yǎng)未見細菌。Daniel等[14]進行一項回顧性分析374例病例，探討重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2在四肢創(chuàng)傷或創(chuàng)傷后重建病例應用與術后傷口并發(fā)癥發(fā)生率的相關關系，結果發(fā)現(xiàn)使用重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2組傷口并發(fā)癥發(fā)生率為31%，未使用重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2組為18%，2組對比有統(tǒng)計學意義，結果表明應用可能會增加術后傷口滲液的發(fā)生，但并沒有出現(xiàn)術后傷口感染率或再手術率增加。本資料的傷口滲出多的發(fā)生率與Daniel的結果有一定差距，考慮與本資料樣本較少有關。重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2延長傷口漿液性滲出的發(fā)生原因及其機制還未明確，需要進一步研究[15]。觀察組手術平均時間(70.96±13.34)min，對照組(101.67±12.78)min，2組比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，觀察組手術時間少于對照組?？紤]對照組術中需要另外取骨、并且需要對供骨區(qū)進行相應處理造成手術了時間過長。觀察組住院費用平均為(2.65±0.34)萬元，對照組(2.14±0.35)萬元，2組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組的住院費用高于對照組。因為觀察組使用新型植骨材料，該骨修復材料費用較高造成住院費用高于取自體骨。觀察組骨不連愈合時間(8.31±1.93)個月；對照組愈合時間(10.29±1.62)個月，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，2組愈合患者均無畸形愈合情況?？梢娭亟M人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2會加速骨不連的愈合。在治愈率上，2組均有較高的治愈率，在功能方面，2組功能優(yōu)良率也均較高，這兩個方面的差異比較無統(tǒng)計學意義。因此可以認為，重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2在治療骨不連的治愈率和功能優(yōu)良率與自體骨相同。與自體骨移植的缺點相比，重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2的來源更廣泛，不需要手術中另外取骨，避免了術中失血及供骨區(qū)的相關并發(fā)癥。

綜上所述，重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2具有高效成骨活性，取得了與自體骨移植相當的滿意效果，雖然費用較高，但重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2在治療四肢長骨不連中具有來源廣泛、安全可靠、手術時間縮短、加速骨愈合等優(yōu)點，能最大限度地發(fā)揮骨生長因子的作用及保留存活的骨生成細胞，是一種可以替代自體骨移植的優(yōu)良植骨材料，可以廣泛應用于臨床。

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蚌埠市科技局計劃項目[蚌科(2011)33號]

蚌埠醫(yī)學院附屬蚌埠市第三人民醫(yī)院 骨科，安徽 蚌埠 233000

尹化陽(1992-)，男，在讀研究生。

黃明，男，主任醫(yī)師，E-mail:ahbbsygk@sian.com。

10.14126/j.cnki.1008-7044.2017.06.014

R 683.4

A

1008-7044(2017)06-0668-04

2017-04-18)