一例馬爾尼菲青霉菌病誤診為結(jié)核病的臨床診治過(guò)程分析

劉小玉 盛健 蔣鈺輝 戴希勇 雷美 陳軍 袁保東

·臨床病例討論

一例馬爾尼菲青霉菌病誤診為結(jié)核病的臨床診治過(guò)程分析

劉小玉 盛健 蔣鈺輝 戴希勇 雷美 陳軍 袁保東

馬爾尼菲青霉菌病(penicilliosis marneffei， PSM)好發(fā)于免疫力低下人群，尤其是HIV感染人群。其臨床癥狀、體征缺乏特異性，培養(yǎng)條件較苛刻，陽(yáng)性檢出率低，臨床極易誤診為結(jié)核病。筆者報(bào)告1例非HIV感染、病變由局部向全身播散、被誤診為結(jié)核病的馬爾尼菲青霉菌病患者的診治過(guò)程，并分析探討經(jīng)驗(yàn)得失，以供臨床參考。

青霉, 產(chǎn)黃； 真菌??； 結(jié)核； 轉(zhuǎn)診和會(huì)診； 診斷, 鑒別； 結(jié)果與過(guò)程評(píng)價(jià)(衛(wèi)生保健)

近年少有非HIV感染者罹患馬爾尼菲青霉菌病(penicilliosis marneffei，PSM)的文獻(xiàn)報(bào)道，其臨床特點(diǎn)差異較大，可有間歇性發(fā)熱、干咳、淋巴結(jié)腫大、皮膚破損、肝脾腫大、溶骨性破壞、消瘦等臨床表現(xiàn)；實(shí)驗(yàn)室檢查常見貧血、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、血小板計(jì)數(shù)減少、肝功能指標(biāo)升高，血液、膿液等標(biāo)本培養(yǎng)馬爾尼菲青霉菌陽(yáng)性檢出率較高。因該病極易誤診為結(jié)核病而導(dǎo)致治療延誤、病情進(jìn)展甚至播散，進(jìn)而使死亡率升高[1-7]，故有必要對(duì)疾病發(fā)展全程進(jìn)行分析匯總。筆者回顧性分析1例病變由局部向全身播散、歷時(shí)5個(gè)月才最終確診的馬爾尼菲青霉菌病患者，治療后效果良好，隨訪超過(guò)2年無(wú)反復(fù)?，F(xiàn)就其臨床癥狀和體征，尤其是皮膚病變特征，以及相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)做一探討分析，以供臨床參考。

臨床資料

患者，女，27歲，農(nóng)民。因“妊娠早期45 d需排查結(jié)核病”于2014年9月9日入住武漢市肺科醫(yī)院。患者2014年5月右頸部出現(xiàn)無(wú)痛性紅腫包塊，進(jìn)行性增大，不伴發(fā)熱、咳嗽、咳痰、乏力、盜汗、納差等癥狀。于2014年8月26日就診于武漢某三甲綜合醫(yī)院，行右頸部病理組織活檢，提示淋巴結(jié)肉芽腫性炎，雖抗酸染色和PPD試驗(yàn)結(jié)果均陰性，但仍考慮結(jié)核病。因本例患者與多數(shù)淋巴結(jié)結(jié)核PPD試驗(yàn)呈強(qiáng)陽(yáng)性的表現(xiàn)明顯不符，加之患者希望先對(duì)癥治療以觀察療效，故未給予抗結(jié)核藥物治療?；颊哂?014年9月2日因出現(xiàn)間斷發(fā)熱(以午后為主)，伴活動(dòng)后胸悶氣促，無(wú)咳無(wú)痰，復(fù)診于前就診醫(yī)院。血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)17.03×109/L，中性粒細(xì)胞比率(NEUT%) 0.83，給予頭孢菌素類抗生素抗感染治療后體溫恢復(fù)正常。9月8日行彩色超聲檢查，報(bào)告為可疑妊娠早期；尿妊娠試驗(yàn)檢測(cè)人絨毛膜促性腺激素(HCG)為1.16 IU/L,最后明確為妊娠早期45 d?；颊咭驌?dān)憂結(jié)核病對(duì)妊娠的影響，及抗結(jié)核藥物對(duì)胎兒的致畸風(fēng)險(xiǎn)，遂來(lái)武漢市肺科醫(yī)院進(jìn)一步評(píng)估結(jié)核病活動(dòng)性情況?；颊呒韧w健，無(wú)乙型、丙型病毒性肝炎，無(wú)HIV感染、梅毒等病史；無(wú)吸煙、飲酒及毒品接觸史；否認(rèn)外地旅游史。既往妊娠3次，行人工流產(chǎn)手術(shù)3次。

患者入院體格檢查：體溫 36.7 ℃、脈搏 90次/min、呼吸頻率 20次/min、血壓 128/81 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；右頸Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)多處淋巴結(jié)腫大、質(zhì)硬、輕壓痛，邊界不清；局部皮膚紅腫，皮溫稍高，余部位未見明顯異常。血常規(guī)：WBC 7.58×109/L、NEUT% 0.88、血紅蛋白(Hb)111.0 g/L；便常規(guī)、肝腎功能均正常；免疫球蛋白G(IgG) 19.13 g/L；C反應(yīng)蛋白(CRP) 129.90 mg/L，血紅細(xì)胞沉降率(ESR) 73 mm/1 h；癌抗原125(CA125) 0.09 U/L。結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)檢測(cè)陽(yáng)性；乙型病毒性肝炎病毒(HBV)、丙型病毒性肝炎病毒(HCV)、HIV、梅毒抗體(RPR)、抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA抗體(dsDNA)、抗心磷脂抗體(ACL-Ab)、血清結(jié)核抗體、結(jié)核芯片檢測(cè)均陰性。漿膜腔彩色超聲檢查可見心包積液(厚度0.9 cm)。胸部CT掃描可見右肺中葉支氣管擴(kuò)張、左肺舌葉感染、心包積液，主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈鈣化、腔靜脈后淋巴結(jié)稍大、腋窩淋巴結(jié)增多(圖1～3)。結(jié)合患者臨床癥狀、體征及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查、病理科會(huì)診(9月13日)，初步診斷為結(jié)核病。給予診斷性抗結(jié)核治療(H-R-Z-E；其中H：異煙肼0.3 g/次；R：利福平 0.6 g/次；E：乙胺丁醇 1.0 g/次；Z：吡嗪酰胺1.5 g/次；均為1次/d，口服)，同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素治療(強(qiáng)的松30 mg/次，1次/d，每周減5 mg)和對(duì)癥治療(如預(yù)防性保肝護(hù)肝、保護(hù)胃腸道等)。

患者抗結(jié)核藥物治療2周后行人工流產(chǎn)手術(shù)。圍手術(shù)期因受涼出現(xiàn)發(fā)熱(體溫最高達(dá)38.9 ℃，午后為主)，咽部有異物感，咳嗽、咳少許白色黏痰，伴稀水樣腹瀉(約5～6次/d)。血常規(guī)：WBC 9.65×109/L、NEUT% 0.72、Hb 113.0 g/L；肝腎功能正常；IgG 16.60 g/L；ESR 61 mm/1 h，CRP 79.30 mg/L。便常規(guī)：潛血試驗(yàn)[鄰甲聯(lián)苯胺法(OB)]、膿細(xì)胞均陰性，痰涂片抗酸染色分枝桿菌檢查陰性。漿膜腔彩色超聲檢查：腹腔積液(厚度1.4 cm)，心包積液(厚度1.0 cm)。繼續(xù)原方案進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療，增加抗感染治療(拉氧頭孢鈉注射液，1.0 g/次，2次/d)、調(diào)整糖皮質(zhì)激素用法用量(強(qiáng)的松，早15 mg 晚10 mg，口服，每周減量5 mg)、止瀉治療(蒙脫石散，1袋/次，1次/d，口服)?；颊呔芙^行穿刺、組織病理活檢等有創(chuàng)檢查，在治療1周后體溫恢復(fù)正常、腹瀉緩解，于10月24日出院，繼續(xù)原方案進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療和糖皮質(zhì)激素等治療。

患者在停用糖皮質(zhì)激素1周后(11月26日停用)再次淋雨受涼后出現(xiàn)發(fā)熱(最高達(dá)39.5 ℃，午后為主)，咳嗽、咳白色黏痰、夜間明顯，伴惡心、嘔吐，無(wú)畏寒、寒戰(zhàn)。于12月4日再次就診于武漢市肺科醫(yī)院。

再次入院體格檢查：體溫38.5 ℃，呼吸頻率 23次/min，血壓139/88 mm Hg，脈搏120次/min；右頸部原活檢切口裂開，周邊皮膚稍紅，其內(nèi)可見干酪樣壞死物，鎖骨上見大片皮膚潰瘍，部分結(jié)痂，有少許淡黃色滲出液(圖4，5)；余淋巴結(jié)融合成團(tuán)，質(zhì)硬，邊界不清，表面欠光滑，位置固定，無(wú)明顯波動(dòng)感；左側(cè)頸部、雙側(cè)腋窩可觸及數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，右腋窩最大者約3 cm×4 cm，質(zhì)韌，位置固定，表面光滑，輕壓痛，局部皮膚無(wú)紅腫；右下肺呼吸音低，雙肺未聞及干濕性啰音，右上中腹可見直徑約1 cm的皮下包塊，局部皮膚紅腫，中央見長(zhǎng)約0.4 cm潰瘍，其內(nèi)見壞死物；全腹無(wú)壓痛及反跳痛。血常規(guī)：WBC 8.10×109/L、NEUT% 0.73、Hb 106 g/L；ESR 26 mm/1 h，CRP 118.40 mg/L；降鈣素原(PCT) 0.12 μg/L；CA125 0.5 U/L；血瘧原蟲、血普通細(xì)菌培養(yǎng)、呼吸道病毒檢查均陰性；T淋巴細(xì)胞亞群異常(CD4+T淋巴細(xì)胞比例低于正常水平)(表1，2014-12-07檢測(cè)結(jié)果)，IgG 15.70 g/L；3次痰結(jié)核分枝桿菌涂片檢查均陰性，痰真菌涂片、培養(yǎng)檢查均陰性。頸部與腹壁傷口分泌物檢查：普通細(xì)菌培養(yǎng)檢出粘質(zhì)沙雷菌；藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果為頭孢呋辛耐藥，頭孢他啶、左氧氟沙星、阿米卡星等敏感；真菌涂片、真菌培養(yǎng)檢查及結(jié)核分枝桿菌涂片、GeneXpert MTB/RIF、結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)均陰性。彩色超聲檢查見多漿膜腔積液(右側(cè)胸腔、腹腔、心包)，肝、膽、脾、腎未見明顯異常。心包、右側(cè)胸腔穿刺抽出黃色渾濁液體，進(jìn)行GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)及結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)均陰性；胸腔積液CRP 檢測(cè)為29.76 mg/L。心包積液進(jìn)行常規(guī)及生化檢測(cè)結(jié)果提示類似于結(jié)核性心包炎改變，但胸腔積液檢測(cè)結(jié)果(表2)提示介于滲出液與漏出液之間，應(yīng)為綜合作用的結(jié)果。頸部MRI檢查：右側(cè)頸部可見明顯增大淋巴結(jié)聚集，臨近軟組織腫脹，呈長(zhǎng)T2、T1信號(hào)影，邊界不清；左側(cè)可見增大淋巴結(jié)(圖6，7)，考慮淋巴結(jié)結(jié)核可能。在謹(jǐn)慎排除藥物熱后，給予頭孢菌素類抗生素行抗感染治療，采用H-R-Z-E-Lfx-Am[H、R、E、Z劑量及用法同前，左氧氟沙星注射液(0.6 g/次，1次/d，靜脈滴注)、阿米卡星注射液(0.6 g/次， 1次/d，靜脈滴注)]方案行抗結(jié)核藥物治療，效果不佳，加用對(duì)氨基水楊酸鈉注射液(PAS，8.0 g/次，1次/d，口服)或丙硫異煙胺片(0.4 g/晨服，0.3 g/晚服)、糖皮質(zhì)激素(40 mg/晨服)等治療，仍未見改善；加用美羅培南后發(fā)熱改善，但停用即反復(fù)。因長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、抗生素，臨床不排除真菌感染可能及藥物敏感問(wèn)題，遂聯(lián)合使用美羅培南、氟康唑治療，7 d后體溫正常未反復(fù)，可疑真菌感染遂轉(zhuǎn)院至之前就診醫(yī)院治療(2015-01-16)。外院仍考慮結(jié)核病，未進(jìn)行抗真菌治療，繼續(xù)原抗結(jié)核藥物口服治療。治療期間患者間斷高熱(最高達(dá)39.7 ℃，晚間為主)，自覺(jué)胸悶感，胸腔穿刺抽液后好轉(zhuǎn)(最多一次抽液1200 ml)。

2015年2月因病情反復(fù)再返武漢市肺科醫(yī)院診治。血常規(guī)：WBC 5.81×109/L、NEUT% 0.76、Hb 101.0 g/L；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 67 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 141 U/L，腎功能正常；ESR 31.0 mm/1 h， CRP 84.40 mg/L，PCT 0.20 μg/L；T細(xì)胞亞群檢測(cè)示各類淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯下降(表1，2015-02-26檢測(cè)結(jié)果)；IgG 12.28 g/L；復(fù)查HIV陰性；胸部CT掃描顯示胸腔積液較前增多，肺部出現(xiàn)新結(jié)節(jié)病灶(圖8，9)?？紤]患者病情復(fù)雜，遷延不愈，遂安排多學(xué)科會(huì)診。綜合會(huì)診意見，患者及家屬同意右頸部皮膚組織活檢(2015-02-28)及纖維支氣管鏡(簡(jiǎn)稱“纖支鏡”)(2015-03-02)檢查。頸部或支氣管組織病理學(xué)檢查：肉芽腫性病變伴凝固性壞死，真菌性肉芽腫可能性大(圖10，11)；抗酸染色陰性，過(guò)碘酸雪夫染色(PAS)報(bào)告真菌(+)，六胺銀染色報(bào)告真菌(±)；初步診斷馬爾尼菲青霉菌(penicillium marneffei, PM)感染。立即告知微生物室病理學(xué)結(jié)果，實(shí)驗(yàn)室調(diào)整培養(yǎng)條件后檢出馬爾尼菲青霉菌(圖12～14)；普通培養(yǎng)見粘質(zhì)沙雷菌，藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果同前；GeneXpert MTB/RIF、抗酸染色涂片、真菌涂片均為陰性。纖支鏡檢查：見主氣管全程、雙側(cè)支氣管紅腫，大量微黃色壞死物和黃色膿液廣泛附著并堵塞部分段支管腔。右上支氣管管壁充血、中度腫脹，內(nèi)嵴增寬、增厚，段支管腔均顯腫脹性狹窄(圖15，16)，于右上、下支氣管各鉗夾一組織標(biāo)本。補(bǔ)充診斷：主氣管、雙側(cè)支氣管感染，不排除結(jié)核感染和真菌感染。后灌洗液檢查報(bào)告：中性粒細(xì)胞大量，抗酸染色涂片、GeneXpert MTB/RIF、普通細(xì)菌培養(yǎng)、真菌涂片均為陰性，真菌培養(yǎng)為馬爾尼菲青霉菌。最終診斷(2015-03-03)：播散性馬爾尼菲青霉菌感染(淋巴結(jié)、皮膚、肺、支氣管、漿膜腔)。停用之前所有用藥，給予氟康唑(200 mg/次，1次/d，口服)治療。

患者抗真菌治療8 d后體溫完全恢復(fù)正常，無(wú)反復(fù)；咳嗽、胸悶癥狀逐漸改善；頸部、腹部皮膚潰瘍逐漸修復(fù)(圖17，18)，頸部、腋下包塊逐漸縮小。50 d后免疫功能(T細(xì)胞亞群檢測(cè))明顯恢復(fù)(表1，2015-04-22檢測(cè)結(jié)果)；治療4個(gè)月后胸部CT檢查，顯示肺部病灶有吸收，胸腔、心包腔積液完全吸收，腋下淋巴結(jié)明顯縮?。?個(gè)月后復(fù)查纖支鏡檢查，顯示支氣管炎癥較前明顯好轉(zhuǎn)(圖19，20)；灌洗液真菌涂片、培養(yǎng)均陰性。氟康唑治療6個(gè)月后，換伊曲康唑治療2個(gè)月，治療過(guò)程中患者肝腎功能等均正常。2015年10月30日停用所有藥物，結(jié)合ESR 4.1 mm/1 h、CRP 0.2 mg/L、頸部包塊穿刺報(bào)告(包括少許炎性細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、呈纖維細(xì)胞)考慮為慢性炎性改變；胸部CT顯示右肺中葉病灶穩(wěn)定(圖21，22)。

隨訪患者至今，病情無(wú)反復(fù)，無(wú)咳嗽、咳痰、發(fā)熱等不適，頸部淋巴結(jié)未見增大，頸部MRI檢查(2016-04-25)提示頸部病灶明顯縮小、部分消失(圖23，24)，胸部CT復(fù)查(2016-06-27)同2015年10月檢查結(jié)果，無(wú)改變。

臨床病例討論

馬爾尼菲青霉菌病是由PM引起的一種少見的深部真菌感染性疾病，目前認(rèn)為吸入PM的分生孢子后與支氣管上皮細(xì)胞產(chǎn)生吸附是最主要的傳播途徑，多發(fā)于東南亞地區(qū)。

在馬爾尼菲青霉菌病的致病過(guò)程中，宿主的防御機(jī)制至關(guān)重要[8]。PM有侵犯血管、單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)及其他網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)的特性，健康宿主感染后，常表現(xiàn)為高熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞水平明顯增高，全身嚴(yán)重消耗如消瘦、貧血、嚴(yán)重低蛋白血癥，伴ESR、CRP明顯增高，同時(shí)在局部形成化膿性病灶(如皮下結(jié)節(jié)或膿腫、骨痛及溶骨破壞、化膿性肺炎及炎癥旁積液等)，以及肝、脾、淋巴結(jié)等部位的化膿性病灶，這是免疫功能正常但并發(fā)馬爾尼菲青霉菌病患者的突出特征[5]。本例患者雖為非HIV感染者，但在長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素，以及IgG、T淋巴細(xì)胞亞群等指標(biāo)逐漸下降的過(guò)程中出現(xiàn)了全身播散，病變累及多處淋巴結(jié)、皮膚、漿膜腔、支氣管等部位，但肝、脾、骨骼等臟器均未受侵犯；雖CRP明顯增高，但白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞水平均無(wú)明顯升高，Hb、ALB等大致正常，疾病消耗癥狀不明顯，與健康宿主感染PM的臨床表現(xiàn)差異較大；纖支鏡所見病變也與文獻(xiàn)報(bào)道的以息肉為主要改變不同[9]；同時(shí)，本患者皮膚改變是否為馬爾尼菲青霉菌病的特征性改變尚無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)可查，但與常見的皮膚結(jié)核、淋巴結(jié)結(jié)核所致皮膚改變特征明顯不符，值得臨床進(jìn)一步關(guān)注；另外，該病在我國(guó)中部地區(qū)罕見，這些都增加了臨床診斷難度。

表1 患者診治過(guò)程中不同時(shí)間T淋巴細(xì)胞亞群的檢測(cè)結(jié)果

注括號(hào)外數(shù)值為“檢測(cè)絕對(duì)值(個(gè)/μl)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“比率(%)”；正常參考值：CD3為690～2540個(gè)/μl(55%～82%)；CD3+CD4為410～1590個(gè)/μl(40%～57%)；CD3+CD8為190～1140個(gè)/μl(8%～37%)；Th為輔助性T細(xì)胞；Ts為抑制T細(xì)胞

表2 患者診治過(guò)程中漿膜腔積液標(biāo)本的常規(guī)、生化檢測(cè)結(jié)果

注“Rivalta試驗(yàn)”為“李凡他試驗(yàn)”；“Cl”為“氯離子”；“TP”為“總蛋白”；“ALB”為“白蛋白”；“ADA”為“腺苷脫氨酶”；“LDH”為“乳酸脫氫酶”

圖1～3 患者，女，26歲。馬爾尼菲青霉菌病，胸部CT掃描(2014-09-22)。圖1可見右肺中葉支氣管擴(kuò)張、左肺舌葉感染；圖2，3提示心包積液，主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈鈣化，腔靜脈后淋巴結(jié)稍大，腋窩淋巴結(jié)增多 圖4，5 患者頸部皮膚改變(2014-12-19)。右頸部原切口裂開，其內(nèi)見干酪樣壞死物，鎖骨上見大片皮膚潰瘍，部分結(jié)痂，有少許淡黃色滲液 圖6，7 頸部MRI檢查(2014-12-08)。圖6可見右側(cè)頸部明顯增大淋巴結(jié)聚集，鄰近軟組織腫脹，呈長(zhǎng)T2、T1信號(hào)影，邊界不清；圖7可見左側(cè)增大的淋巴結(jié) 圖8，9 胸部CT掃描(2015-02-26)。圖8顯示右肺中葉片狀、斑片狀、結(jié)節(jié)影；圖9顯示右側(cè)胸腔片帶狀水樣密度影，雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)增大，縱隔淋巴結(jié)稍大。與圖1～3相比胸腔積液增多，右肺中葉病灶增多 圖10，11 頸部病灶病理活檢(2015-03-06)。圖10為HE染色( ×100)：鏡下見似結(jié)核樣肉芽腫病變伴較多凝固性壞死；圖11為PAS染色( ×400)，可見病變組織細(xì)胞內(nèi)和壞死組織中有較多菌體，呈圓形或卵圓形，菌壁呈紅色，中央有一著色較深較粗的橫隔 圖12～14 真菌培養(yǎng)(2015-03-10)。圖12為營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基培養(yǎng)(25 ℃)，可見培養(yǎng)基周邊產(chǎn)生紅色色素；圖13為培養(yǎng)物加入生理鹽水經(jīng)研磨后在×100顯微鏡下見帚狀枝；圖14為培養(yǎng)物六胺銀染色(陽(yáng)性， ×400)，可見典型的帚狀枝 圖15，16 纖維支氣管鏡檢查(2015-03-02)。圖15可見主氣管全程、雙側(cè)支氣管紅腫，大量微黃色壞死物和黃色膿液廣泛附著并堵塞部分段支管腔；圖16可見右上支氣管管壁充血、中度腫脹，內(nèi)嵴增寬、增厚，段支管腔均呈腫脹性狹窄 圖17，18 患者皮膚改變(2016-04-25)。頸部及腹壁皮膚潰瘍逐漸修復(fù) 圖19，20 纖支鏡復(fù)查(2015-08-21)。圖19可見主氣管及各葉段支氣管管腔通暢，黏膜欠光滑，少量分泌物附壁；固有上葉支氣管、右下背段支氣管、右上后段支氣管管口稍顯狹窄，似可見散在管壁瘢痕，呈絲狀表現(xiàn)，黏膜充血不明顯。圖20可見左下背段支氣管少量分泌物潴留；右側(cè)支氣管管壁部分黏膜觸之易滲血；炎癥較前明顯好轉(zhuǎn) 圖21，22 胸部CT復(fù)查(2015-10-30)。圖21可見右肺中葉支氣管擴(kuò)張，肺部病灶較前明顯吸收；圖22可見心包、胸腔積液較前完全吸收 圖23，24 頸部MRI檢查(2016-04-25)。圖23可見右側(cè)頸部散在增大淋巴結(jié)，呈長(zhǎng)T2、T1信號(hào)影，邊界清晰，軟組織正常；圖24較前(2014-12-08)頸部腫大淋巴結(jié)明顯縮小，T2信號(hào)減弱，鄰近軟組織腫脹消退

在患者未進(jìn)行皮膚組織病理學(xué)及纖支鏡檢查明確診斷前，本院針對(duì)患者病情進(jìn)行的會(huì)診情況如下。

蔣鈺輝(外科，主治醫(yī)師)：患者為年輕女性，以頸部淋巴結(jié)腫大為起病，發(fā)熱以午后為主，頸部淋巴結(jié)活檢病理(2014-08-26)提示肉芽腫性炎，考慮結(jié)核病可能性大，T-SPOT.TB檢測(cè)陽(yáng)性，且發(fā)病初期診斷性抗結(jié)核藥物治療緩解了發(fā)熱癥狀，但治療過(guò)程中出現(xiàn)發(fā)熱反復(fù)，應(yīng)考慮類赫氏反應(yīng)；又因2次心包積液檢測(cè)均為滲出液，ADA均在35 U/L以上，以淋巴細(xì)胞為主，第一診斷仍考慮結(jié)核??；胸腔積液檢測(cè)結(jié)果看似不太支持結(jié)核病的診斷，但可能為疾病綜合因素作用的結(jié)果。由于治療效果不佳，不排除并發(fā)其他疾病的可能，建議進(jìn)行頸部病灶活檢以進(jìn)一步明確診斷。

盛健(外科，主治醫(yī)師)：同意蔣醫(yī)生分析，但有幾處地方不太支持結(jié)核病：(1)初始診斷考慮頸部淋巴結(jié)結(jié)核，但PPD試驗(yàn)陰性，且IgG高于正常值，無(wú)免疫力低下證據(jù)，與常見情況不符；(2)發(fā)熱雖以午后為主，但多發(fā)生于受涼之后，表現(xiàn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)偏高，且抗感染治療有效，不完全符合結(jié)核病發(fā)熱特點(diǎn)；(3)頸部淋巴結(jié)結(jié)核化膿感染的患者GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)陽(yáng)性率通常較高，但該患者反復(fù)檢查均為陰性；且頸部皮膚病灶特點(diǎn)與常見的淋巴結(jié)結(jié)核皮膚片狀紅腫、皮下積膿等特點(diǎn)不相符。

劉小玉(外科，主治醫(yī)師)：針對(duì)盛健醫(yī)師的意見，認(rèn)為該患者以下幾個(gè)表現(xiàn)可提示免疫力低下：(1)發(fā)熱大多在受涼之后；(2)IgG水平進(jìn)行性下降，T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)也逐漸下降；(3)頸部、腹壁皮膚培養(yǎng)出粘質(zhì)沙雷菌，此菌為機(jī)會(huì)性致病菌；(4)隨著糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間的延長(zhǎng)，患者病情呈加重趨勢(shì)，抗結(jié)核藥物治療效果也不理想；(5)患者頸部、腹壁病變均未侵犯肌層，結(jié)合腹瀉病程，病變可能主要累及內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)。考慮免疫力低下相關(guān)疾病可能性較大，結(jié)核病不排除，但不應(yīng)為首選。再則，患者右中肺支氣管擴(kuò)張，縱隔淋巴結(jié)似有鈣化，非結(jié)核分枝桿菌病也應(yīng)考慮。

雷美(病理科，副主任醫(yī)師)：結(jié)核病是肉芽腫性炎的最常見病因，但此患者組織病理學(xué)未見明顯結(jié)核結(jié)節(jié)，臨床癥狀和治療效果也不支持，結(jié)核病診斷未能明確，建議再次取組織標(biāo)本進(jìn)行特殊染色、培養(yǎng)等檢查。

陳軍(檢驗(yàn)科，副主任醫(yī)師)：從各位的分析來(lái)看，患者為感染性疾病的可能性較大，但除粘質(zhì)沙雷菌外，傷口壞死物、痰液、體液檢查均為陰性，應(yīng)警惕病原菌培養(yǎng)條件苛刻所致的可能。贊成雷醫(yī)師的意見，免疫組織化學(xué)或特殊染色后應(yīng)會(huì)有所發(fā)現(xiàn)，可提高培養(yǎng)陽(yáng)性率。

戴希勇(外科，副主任醫(yī)師)：該患者皮膚呈結(jié)節(jié)、斑點(diǎn)狀改變，范圍逐漸擴(kuò)大，雖可見干酪樣壞死灶，但病變結(jié)節(jié)之間皮膚基本正常。另外，雖然病程較長(zhǎng)，但是皮膚無(wú)片狀紅腫，更無(wú)波動(dòng)感膿腫形成，頸深部MR檢查也未見明顯化膿性改變，臨床體征和MR特點(diǎn)均與典型淋巴結(jié)結(jié)核不符。建議行頸部皮膚活檢，必要時(shí)胸腔鏡取樣活檢，取得病理學(xué)或病原學(xué)結(jié)果支持。

袁保東(結(jié)核科，主任醫(yī)師)：同意各位分析，該患者病史主要有以下特點(diǎn)：(1)妊娠、受涼后易出現(xiàn)發(fā)熱，咳嗽癥狀逐漸加重，咯白黏痰；(2)免疫指標(biāo)逐漸下降，提示免疫力進(jìn)行性下降；(3)病變范圍廣泛，累及肺、多漿膜腔、淋巴結(jié)、皮膚、消化道等，且皮膚病變明顯異于常見的結(jié)核病皮膚改變；(4)第一次(2014-09-22)胸部CT掃描即發(fā)現(xiàn)右中肺支氣管擴(kuò)張，但后來(lái)病變范圍增大，頸部傷口裂開，頸部和腋下淋巴結(jié)增大、增多，均提示病情加重，抗結(jié)核、糖皮質(zhì)激素等治療無(wú)效；(5)單用美羅培南沒(méi)有聯(lián)用氟康唑的療效明顯，但未堅(jiān)持抗真菌治療。綜合考慮真菌感染性病變可能性大，如奴卡菌、馬爾尼菲青霉菌、放線菌等，但也不排除非結(jié)核分枝桿菌感染等疾病。同意行皮膚活檢，標(biāo)本予染色等處理協(xié)助明確病因；患者咳嗽、咳痰，雖反復(fù)查病原學(xué)均陰性，但仍建議行纖支鏡檢查和肺泡灌洗液查病原；聯(lián)系微生物室時(shí)應(yīng)注意可能的特殊病原菌的培養(yǎng)條件；必要時(shí)也可選擇胸腔鏡活檢協(xié)助診斷。但即便如此，我們?nèi)詰?yīng)對(duì)癥狀、體征、輔助檢查、治療效果等進(jìn)行全面分析，如第一次活檢提示肉芽腫性炎，這是定性診斷，但未明確病因，是否需要對(duì)病理標(biāo)本進(jìn)一步檢查，如特殊染色、免疫組織化學(xué)等，我們只有在恰當(dāng)選用檢查手段的前提下對(duì)各項(xiàng)資料進(jìn)行合理的分析才能得出正確的診斷。

綜上所述，馬爾尼菲青霉菌病確診困難，沙氏瓊脂培養(yǎng)基25 ℃及37 ℃環(huán)境下培養(yǎng)出PM是診斷金標(biāo)準(zhǔn)，病理經(jīng)淀粉酶消化-過(guò)碘酸雪夫染色(D-PAS)、PAS或六胺銀染色可找到“臘腸狀”酵母相真菌或找到菌體橫隔亦可作為確切診斷[6-7]。根據(jù)免疫宿主的免疫狀態(tài)，其組織病理可分為壞死型、肉芽腫型及化膿型，但多種微生物(包括真菌感染)可出現(xiàn)肉芽腫或壞死等病理表現(xiàn)，其常規(guī)病理無(wú)特異性且極易誤診為結(jié)核病[7]，又因PM培養(yǎng)陽(yáng)性率低，因此確診馬爾尼菲青霉菌病需要多學(xué)科溝通合作，應(yīng)多部位、多種方式取材[2]、不同溫度條件下反復(fù)真菌培養(yǎng)、病理行特殊染色仔細(xì)查找病原以幫助診斷。本例患者第1次活檢病理考慮結(jié)核病，但因臨床PPD試驗(yàn)陰性，診斷依據(jù)不充分，此時(shí)若臨床科室與病理科室多進(jìn)行學(xué)科間溝通合作，對(duì)病理標(biāo)本進(jìn)一步行PAS、六胺銀染色，應(yīng)有助于疾病的早期確診；亦有文獻(xiàn)認(rèn)為血漿(1-3)-β-D葡聚糖檢測(cè)具有早期診斷播散性馬爾尼菲青霉菌病的臨床應(yīng)用價(jià)值，最佳診斷值為75 pg/ml[10]。

關(guān)于治療方案，文獻(xiàn)報(bào)道各類抗真菌藥物對(duì)PM都有不同的敏感性[5]，通常認(rèn)為兩性霉素B聯(lián)合伊曲康唑治療是HIV感染者罹患馬爾尼菲青霉菌病的有效方法，通過(guò)先靜脈滴注兩性霉素B(0.6 mg·kg·-1·d-1)2周，再口服伊曲康唑(400 mg/次，1次/d)10周，38例患者中完全緩解或部分緩解23例、進(jìn)展2例、死亡10例、失訪3例；而氟康唑聯(lián)合伊曲康唑治療效果為24例完全緩解或部分緩解5例、進(jìn)展2例、死亡16例、失訪1例[11]。本例患者因經(jīng)濟(jì)原因單用氟康唑治療6個(gè)月，再伊曲康唑治療2個(gè)月，效果確切，與文獻(xiàn)報(bào)道一致，但治愈時(shí)間不足1年[5]；且治療過(guò)程中使用美羅培南亦可控制發(fā)熱，故可為非HIV感染者馬爾尼菲青霉菌病的治療方案及療程提供進(jìn)一步經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。

本患者的診治過(guò)程提示，在診斷性抗結(jié)核藥物治療過(guò)程中，應(yīng)及時(shí)評(píng)估療效，當(dāng)患者病情不緩解甚至發(fā)生進(jìn)展時(shí)不僅要排除藥物熱、耐藥結(jié)核病等情況，還必須警惕誤診的可能；此時(shí)需積極尋找病理學(xué)、病原學(xué)依據(jù)，同時(shí)應(yīng)慎用糖皮質(zhì)激素，尤其是免疫力低下且并發(fā)機(jī)會(huì)性感染的患者，以避免盲目應(yīng)用而導(dǎo)致病情加重。

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2017-08-09)

(本文編輯：孟莉 薛愛華)

Diagnosisandtreatmentanalysisofonecaseofpenicilliosismarneffeimisdiagnosedastuberculosis

LIUXiao-yu,SHENGJian,JIANGYu-hui,DAIXi-yong,LEIMei,CHENJun,YUANBao-dong.

DepartmentofSurgery，WuhanPulmonaryHospital,Wuhan430030,China

YUANBao-dong,Email: 490462008@qq.com

Penicilliosis marneffei (PSM) mainly occurs in immunocompromised people especially in patients of HIV infection.The clinical symptoms and signs of PSM are lack of specificity. Penicillium marneffei (PM) is critical for the culture condition and the positive rate is low. It’s easy to be misdiagnosed as tuberculosis. One case of penicilliosis marneffei without HIV infection in our hospital who had a disseminated lesion and was misdiagnosed as tuberculosis at beginning.was discussed from clinical feature to treatment.

Penicillium chrysogenum； Mycoses； Tuberculosis； Referral and consultation； Diagnosis, differential； Outcome and process assessment (health care)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.12.019

武漢市衛(wèi)生計(jì)生科研基金資助(WX17C23)

430030 武漢市肺科醫(yī)院外科(劉小玉、盛健、蔣鈺輝、戴希勇)，結(jié)核科(袁保東)，病理科(雷美)，檢驗(yàn)科(陳軍)

袁保東，Email：490462008@qq.com