DNA免疫吸附治療兒童重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡短期療效分析

吳建強(qiáng) 盧美萍

●診治分析

DNA免疫吸附治療兒童重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡短期療效分析

吳建強(qiáng) 盧美萍

目的 評(píng)估DNA免疫吸附治療兒童重癥活動(dòng)期系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的短期療效。方法 選擇行DNA免疫吸附治療的重癥活動(dòng)期SLE患兒8例，8例患兒均在激素治療基礎(chǔ)上進(jìn)行2～3次免疫吸附治療。分析比較患兒DNA免疫吸附治療前及治療后2～4周臨床癥狀、SLE疾病活動(dòng)度評(píng)分表評(píng)分、抗核抗體（ANA）、抗ds-DNA抗體、補(bǔ)體3、24h尿蛋白定量、尿肌酐、凝血功能（PT、APTT、纖維蛋白原）等指標(biāo)。結(jié)果 DNA免疫吸附治療使患兒臨床癥狀明顯改善，包括嘔吐好轉(zhuǎn)4例、高血壓改善4例、浮腫減輕3例、意識(shí)好轉(zhuǎn)2例。治療后尿肌酐下降（P＜0.05），5例腎功能不全患兒中4例明顯好轉(zhuǎn)；凝血功能主要表現(xiàn)為纖維蛋白原輕度回升（P＜0.05），而PT、APTT無(wú)明顯影響（均P＞0.05）；6例患兒血清補(bǔ)體3有上升趨勢(shì)（P＜0.05）；治療前后24h尿蛋白定量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療過(guò)程中未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 DNA免疫吸附治療可改善重癥活動(dòng)期SLE患兒急性期臨床癥狀和腎功能，提高纖維蛋白原及血清補(bǔ)體3水平。但2～3次吸附治療在短期內(nèi)對(duì)減輕蛋白尿及清除自身抗體的作用尚不明顯，建議適當(dāng)增加吸附療程。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡 免疫吸附 自身抗體

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是最主要和典型的自身免疫性疾病之一[1]。其主要發(fā)病特點(diǎn)是自身抗體的形成，并且通過(guò)自身抗體直接作用或通過(guò)免疫復(fù)合物的形成而導(dǎo)致細(xì)胞激活、炎癥反應(yīng)，從而影響全身重要組織器官[2]。兒童SLE往往病情更重，常導(dǎo)致多臟器功能衰竭甚至死亡[1]。因此，快速而有效地清除自身抗體及免疫復(fù)合物是目前治療SLE的重要手段之一。DNA免疫吸附治療利用吸附柱的特殊吸附性能，特異性清除血液中的免疫球蛋白和免疫復(fù)合物，從而達(dá)到凈化血液、緩解病情的目的[3]。免疫吸附治療目前主要應(yīng)用于重癥活動(dòng)期SLE患者，SLE累及心、腦、腎等重要臟器者，合并抗磷脂綜合征以及具有特殊狀態(tài)而無(wú)法耐受藥物治療的SLE患者[4-5]。目前國(guó)內(nèi)免疫吸附技術(shù)應(yīng)用越來(lái)越廣泛，但有關(guān)兒童SLE DNA免疫吸附治療的報(bào)道較少見(jiàn)，療效及療程也仍不明確。本研究通過(guò)對(duì)8例重癥活動(dòng)期SLE患兒行DNA免疫吸附治療的療效進(jìn)行分析，以期為進(jìn)一步臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2010年3月至2017年3月本院收治并行DNA免疫吸附治療的重癥活動(dòng)期SLE [多臟器功能受累且SLE疾病活動(dòng)度評(píng)分表（SLEDAI）評(píng)分≥10分]患兒8例，其中男2例，女 6例；年齡 6～14（11±2.4）歲；初發(fā)3例，復(fù)發(fā)5例。臨床癥狀主要為浮腫、頭痛、腹脹、皮疹。其中5例患兒腎功能不全，2例合并發(fā)熱，1例出現(xiàn)抽搐癥狀，2例意識(shí)狀態(tài)改變。

1.2 治療方法 8例患兒中，3例行2次免疫吸附治療，5例行3次免疫吸附治療。其中3例行連續(xù)吸附治療，5例行間斷（間隔1d）治療。所有患兒在免疫吸附治療過(guò)程中合并使用激素治療，治療期間未使用免疫抑制劑。設(shè)備采用珠海麗珠公司的DNA230免疫吸附柱，動(dòng)力裝置為珠海麗珠公司生產(chǎn)的單泵血液灌流機(jī)，體外循環(huán)支持系統(tǒng)采用JF-801血液凈化系統(tǒng)。普通透析管路及雙腔靜脈導(dǎo)管留置針連接血管同路。DNA免疫吸附柱操作方法按說(shuō)明書進(jìn)行：（1）將吸附柱動(dòng)、靜脈端與無(wú)菌血流回路導(dǎo)管連接后垂直固定。（2）用5%葡萄糖注射液500ml灌注吸附柱和管道，靜置30min（靜置期間，每隔10min用手輕拍并轉(zhuǎn)動(dòng)吸附柱1～2min）后，再用4 000ml內(nèi)含肝素的0.9%氯化鈉溶液至上而下對(duì)吸附柱和管道進(jìn)行預(yù)沖，最后用500ml內(nèi)含100mg肝素的0.9%氯化鈉溶液閉式循環(huán)30min以上，以便吸附柱充分肝素化。預(yù)沖流量為50～100ml/min，預(yù)沖時(shí)用手輕拍并轉(zhuǎn)動(dòng)吸附柱，直至排空空氣。（3）8例兒童均選擇雙側(cè)髂靜脈通路，深靜脈穿刺成功后，立即推注首劑肝素，按1.0mg/kg，治療中每小時(shí)追加肝素16～20mg，結(jié)束前半小時(shí)停用肝素，實(shí)際肝素用量應(yīng)根據(jù)凝血功能及個(gè)體差異而定。（4）把動(dòng)脈管道連接到一側(cè)穿刺針，開(kāi)動(dòng)血泵，血流量調(diào)到3～5ml/（kg·min），血流接近靜脈管道末端時(shí)，把靜脈管道與另一側(cè)穿刺針連接。吸附時(shí)間持續(xù)120～150min結(jié)束。吸附后采用空氣回血法回血，結(jié)束后給予使用肝素的半量魚(yú)精蛋白中和，緩慢靜脈推注。每次吸附時(shí)間為2～3h。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察患兒DNA免疫吸附治療前及治療后 2～4周臨床癥狀、SLEDAI評(píng)分、抗核抗體（ANA）、抗ds-DNA抗體、補(bǔ)體3、24h尿蛋白定量、尿肌酐、凝血功能（PT、APTT、纖維蛋白原）等指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀改善情況 經(jīng)過(guò)治療后所有患兒的臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，精神、食欲、睡眠等一般情況明顯改善，其中4例出現(xiàn)嘔吐患兒均好轉(zhuǎn)，4例患兒高血壓癥狀均改善，4例浮腫患兒中3例明顯好轉(zhuǎn)，2例患兒治療后意識(shí)不清癥狀均改善。

2.2 治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療前及治療后2～4周ANA滴度、抗ds-DNA陽(yáng)性率無(wú)明顯差異，見(jiàn)表1。治療后尿肌酐下降（P＜0.05），5例腎功能不全患兒中4例明顯好轉(zhuǎn)；凝血功能主要表現(xiàn)為纖維蛋白原輕度回升（P＜0.05），而 PT、APTT 無(wú)明顯影響（均 P＞0.05）；6例患兒血清補(bǔ)體3有上升趨勢(shì)（P＜0.05）；治療前后24h尿蛋白定量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 8例重癥活動(dòng)期SLE患兒DNA免疫吸附治療前后實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)的變化

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 8例重癥活動(dòng)期SLE患兒對(duì)DNA免疫吸附治療均能較好耐受，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

免疫吸附作用具有快速、特異性清除患兒體循環(huán)免疫球蛋白和免疫復(fù)合物的特性，因而其在難治性及重癥活動(dòng)期SLE患者中療效顯著[6]。本研究主要評(píng)估DNA免疫吸附治療后2～4周患兒的治療療效，充分了解短期內(nèi)DNA免疫吸附治療對(duì)SLE患兒臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改善情況。研究表明DNA免疫吸附治療后患兒臨床癥狀顯著好轉(zhuǎn)，起效較迅速，短期內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)；補(bǔ)體3水平明顯上升，腎功能明顯改善，凝血功能中纖維蛋白原輕度上升，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[7]。但本研究發(fā)現(xiàn)患兒在吸附后短期內(nèi)ANA、抗ds-DNA抗體等自身抗體均無(wú)下降，24h尿蛋白定量無(wú)改善。

Huang等[8]研究發(fā)現(xiàn)僅做1次免疫吸附治療的患者在治療后1周補(bǔ)體3和ANA滴度無(wú)改善，直至12周后補(bǔ)體3和ANA滴度較同組觀察的非免疫吸附組患者才有改善。Suzuki等[9]研究發(fā)現(xiàn)在吸附過(guò)程中抗ds-DNA抗體持續(xù)被清除，然而在吸附后患者血液中抗ds-DNA抗體水平仍持續(xù)不變，甚至在治療結(jié)束后，患兒血液中抗ds-DNA抗體水平較吸附前更高。因此，學(xué)者提出這是否與存在血管外的免疫復(fù)合物繼續(xù)釋放有關(guān)，而該研究中患兒均只行2～3次吸附治療，可能與治療次數(shù)不足有關(guān)。據(jù)此，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)SLE患者可以通過(guò)增加吸附次數(shù)及療程對(duì)自身抗體更好的清除，從而達(dá)到更佳的療效。Sugimoto等[10]發(fā)現(xiàn)在經(jīng)過(guò)總療程2周共4次的免疫吸附聯(lián)合血漿置換治療后，患者尿蛋白定量和抗ds-DNA抗體滴度下降有意義，這提示增加吸附療程可有效改善患兒自身抗體滴度。另外，Stummvoll等[11]做了更長(zhǎng)療程的免疫吸附研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過(guò)3個(gè)月治療后，患者尿蛋白水平明顯下降，而經(jīng)過(guò)12個(gè)月的長(zhǎng)期免疫吸附治療，患者疾病活動(dòng)度、抗ds-DNA抗體滴度以及激素使用劑量均得到明顯改善。且Stummvoll等[12]在經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)10年的長(zhǎng)療程吸附治療及跟蹤研究指出，短期（1年）治療后患者尿蛋白定量、疾病活動(dòng)度、抗ds-DNA抗體水平明顯下降，而短期治療效果不佳的難治性患者在延長(zhǎng)治療（10年）后疾病得到較好控制，其中82%的患兒病情緩解，且長(zhǎng)期免疫吸附治療（324次/例）未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重感染、腫瘤等嚴(yán)重不良后果發(fā)生。因此，長(zhǎng)療程免疫吸附治療可作為難治性SLE患者的治療選擇。

盡管在重癥活動(dòng)期SLE患者中免疫吸附相對(duì)于昂貴的生物制劑來(lái)說(shuō)是有效的治療選擇，但目前指南關(guān)于吸附治療次數(shù)和時(shí)間無(wú)明確根據(jù)。本研究結(jié)果指出2～3次免疫吸附治療對(duì)SLE患兒臨床癥狀、疾病活動(dòng)度有改善，但尿蛋白定量、抗ds-DNA抗體和ANA滴度無(wú)改善，結(jié)合其他研究經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于重癥SLE患兒建議適當(dāng)延長(zhǎng)免疫吸附治療療程和免疫吸附次數(shù)。而未來(lái)研究主要需明確重癥活動(dòng)期SLE患兒免疫吸附治療更合適的療程以及長(zhǎng)療程免疫吸附聯(lián)合激素治療是否能對(duì)控制疾病達(dá)到更好的療效。

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（本文由浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)推薦）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.21.2017-1599

310003 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫變態(tài)反應(yīng)科

盧美萍，E-mail:meipinglu@zju.edu.cn

2017-07-07）

陳麗）