放射治療在鼻咽癌骨轉(zhuǎn)移中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

羅彪

【關(guān)鍵詞】鼻咽癌；骨轉(zhuǎn)移；放療；綜合治療

中圖分類號：R739.6 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.05.024

鼻咽癌的局部復(fù)發(fā)（18%～30%）[1]和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（21%～29%）[2]仍然是治療失敗的主要原因；而骨轉(zhuǎn)移是鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見的部位之一，僅綜合治療后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者中骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率就高達(dá)75% [3～5]。其多伴有軀體功能障礙、疼痛等明顯降低患者生存質(zhì)量的臨床癥狀，且由骨轉(zhuǎn)移引起鼻咽癌患者死亡的相關(guān)風(fēng)險明顯增加。發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者多為溶骨性骨破壞，常導(dǎo)致截癱、四肢功能障礙等嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的事件發(fā)生，其治療以放療、化療、靶向藥物、骨修復(fù)劑及止痛治療等綜合治療為主。在骨轉(zhuǎn)移局部治療中放療是重要的治療手段，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中單純骨轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者預(yù)后較好。因此探討針對其積極有效的治療措施很有必要，現(xiàn)就放療在鼻咽癌骨轉(zhuǎn)移中的臨床應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 放射治療在鼻咽癌骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用劑量及分割方式

為控制鼻咽癌的骨轉(zhuǎn)移灶、減少骨相關(guān)事件（骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫及癱瘓）的發(fā)生，通常采用局部外照射的放療方式。目前對于鼻咽癌骨轉(zhuǎn)移的放療劑量及分割方式主要有2種：一是照射劑量為4～15 Gy/次的單次分割照射（其中應(yīng)用最多的為8 Gy/次[6]），二是不同療程不同劑量的多次分割照射（20 Gy/5次、24 Gy/6次、 30 Gy/10次和40 Gy/20次）。目前局部外照射的分割方式尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，這兩種局部外照射在控制轉(zhuǎn)移灶和緩解臨床癥狀及降低不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。近來越來越多的薈萃分析肯定了單次分割照射及多次分割照射在緩解骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛方面均取得較好的療效[7]。另外多項研究結(jié)果顯示，單次分割照射和多次分割照射在緩解骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛中，其總體有效率可達(dá)50%～100%[8]。雖然這兩種分割方式在緩解骨痛療效方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在臨床治療應(yīng)用上各有優(yōu)勢。其中單次分割照射較多次分割照射能夠減少患者住院時間的同時，可降低醫(yī)療費(fèi)用，但臨床上對于單次分割照射的劑量及患者的選擇方面仍存在爭議。此外，單次分割照射和多次分割照射相比，其骨相關(guān)事件的發(fā)生率較高，而局部轉(zhuǎn)移灶控制率較低。因此考慮脊髓的耐受及等效生物劑量，相對于非中軸骨的轉(zhuǎn)移，椎體轉(zhuǎn)移的患者通常選擇給予多次分割照射以更好地保護(hù)脊髓及提高局部病灶控制率[9]。而對于合并其他器官轉(zhuǎn)移或已經(jīng)截癱的患者，美國放射腫瘤學(xué)會專家共識則推薦8 Gy/次的單次分割照射；預(yù)后較好、單純骨轉(zhuǎn)移的患者建議采用多次分割的照射方式[10]。雖然近年來放療技術(shù)取得了長足的發(fā)展，但鼻咽癌伴骨轉(zhuǎn)移的放療技術(shù)、放療劑量及分割方式仍存在很大爭議，需要根據(jù)患者的預(yù)期生存時間、腫瘤的病理類型、是否合并其他器官轉(zhuǎn)移及原發(fā)灶控制情況等進(jìn)行個體化治療。相對于其他惡性腫瘤，鼻咽癌在發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后經(jīng)積極治療仍可獲得較長的生存期。Rades等[11]研究發(fā)現(xiàn)，單純骨轉(zhuǎn)移的患者在局部控制率方面，多次分割放療（10×3 Gy、15×2.5 Gy或20×2 Gy）要優(yōu)于單次分割放療（1×8 Gy或5×3 Gy）。另外SCORE1進(jìn)行的前瞻性研究更證實了這一結(jié)論，考慮與多次分割放療在保護(hù)正常器官的同時能夠獲得更高的有效生物劑量有關(guān)。

2放療技術(shù)在骨轉(zhuǎn)移鼻咽癌中的應(yīng)用

2.1常規(guī)放療

放療技術(shù)主要有：常規(guī)放療（傳統(tǒng)的二維或三維放療）、調(diào)強(qiáng)放療、質(zhì)子放療、立體定向放療等。早期的放療技術(shù)起源于光子在臨床治療中的運(yùn)用[12]。由于常規(guī)放療二維或三維設(shè)野的局限性，使得靶區(qū)內(nèi)劑量分布不均及缺乏高度適形性，很難使重要器官在可耐受劑量下滿足靶區(qū)劑量的要求。另外對于鼻咽癌骨轉(zhuǎn)移多發(fā)生于脊柱、髂骨等扁骨[13]，因此受到脊髓耐受量的限制，常規(guī)放療在鼻咽癌骨轉(zhuǎn)移中無法獲得滿意效果，其長期局部控制率僅 30%～50%[14]。目前，放療在鼻咽癌骨轉(zhuǎn)移中并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。脊髓等重要器官常與轉(zhuǎn)移灶關(guān)系緊密，在常規(guī)放療中為保護(hù)脊髓等重要器官常犧牲靶區(qū)劑量，使得轉(zhuǎn)移灶控制率減低。考慮等效生物劑量，多次分割放療較單次分割放療更能使重要組織接受的劑量保持在耐受范圍內(nèi)，因此通常將 30 Gy/10次的放療作為常規(guī)放療的常用選擇。

2.2調(diào)強(qiáng)放療

作為逆向計劃系統(tǒng)的調(diào)強(qiáng)放療（IMRT），能夠精準(zhǔn)控制每束射線的強(qiáng)度，在滿足靶區(qū)劑量要求的同時，最大程度保護(hù)正常器官，減輕放療毒副反應(yīng)，提高患者耐受性。研究表明調(diào)強(qiáng)放療局部腫瘤控制率較常規(guī)放療具有明顯的優(yōu)勢[15]。Katsoulakis等[16]回顧性分析了10例接受3次調(diào)強(qiáng)放療的患者資料，其轉(zhuǎn)移灶局部控制率達(dá) 80%。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，圖像引導(dǎo)下的調(diào)強(qiáng)放療可以將誤差控制在2 mm以內(nèi)，在不降低轉(zhuǎn)移灶控制率的同時可以縮小靶區(qū)照射范圍，并且可以進(jìn)一步提高靶區(qū)劑量。而鼻咽癌屬劑量依賴型腫瘤，放療劑量提高意味著在一定范圍內(nèi)局部控制率就越高。Guckenberger等[17]關(guān)于圖像引導(dǎo)下的調(diào)強(qiáng)放療劑量提升的研究表明，放療中位劑量達(dá)到 58 Gy 時， 2 年總生存率及局部控制率分別達(dá)63%和88%。容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療（VMAT）作為一種全新的調(diào)強(qiáng)技術(shù)，最大的優(yōu)點是在保證靶區(qū)適形性及靶區(qū)劑量要求的前提下治療時間明顯縮短[18]。Rehman等[19]對VAMT、IMRT和常規(guī)放療進(jìn)行了比較，在相同劑量下VAMT的腫瘤復(fù)發(fā)率比IMRT、三維適形放療的低，另外評估超過4 Gy劑量的危險器官中，VAMT、IMRT、三維適形放療的接受劑量分別為0%、27.06% 和 32.35%，其危險器官接受的劑量要明顯低于后兩者。因此對于調(diào)強(qiáng)放療，尤其是容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療在提高腫瘤靶區(qū)劑量和保護(hù)危及器官方面具有明顯的優(yōu)勢，特別適用于椎體轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者。

2.3立體定向放療

鼻咽癌屬于劑量依賴型腫瘤，高放療劑量可以更好地控制鼻咽癌骨轉(zhuǎn)移灶及其復(fù)發(fā)，減少骨相關(guān)事件的發(fā)生。但鼻咽癌的骨轉(zhuǎn)移多發(fā)生于扁骨，毗鄰脊髓等重要危險器官，使得常規(guī)放療并不能達(dá)到提高腫瘤劑量的同時減少正常組織放療劑量。立體定向放療（stereotactic radiotherapy，SRT）是一種采用多角度投射和聚焦束技術(shù)的大分割外照射放療，滿足靶區(qū)根治劑量的同時可以很好地保護(hù)重要器官，進(jìn)而提高腫瘤局部控制率，更好地緩解骨轉(zhuǎn)移引起的相關(guān)臨床癥狀[20]。2002年美國Chang[21]等對接受SRT（劑量為27 Gy/3次或30 Gy/5次）的63例椎體轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行前瞻性臨床試驗發(fā)現(xiàn)，入組的所有患者1年無進(jìn)展生存率達(dá)84%，且脊髓受照射劑量均小于10 Gy（14 Gy為單次放療的脊髓安全劑量上限[22]）。另外Salazar等對不同劑量（15 Gy/5次、6 Gy/2次、8 Gy/2次）隨機(jī)分組治療結(jié)果顯示一周內(nèi)骨痛緩解率達(dá) 90%，同時15 Gy/5次的較高劑量組骨痛緩解持續(xù)時間明顯長于其他兩組。因此對于鼻咽癌骨轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行立體定向放療是經(jīng)濟(jì)有效的，其放療方案一般為24 Gy/次或（18～36 Gy）/（3～6次），可以盡快解除疼痛的同時減少住院時間，并不降低轉(zhuǎn)移灶局部控制率。有研究發(fā)現(xiàn)，對脊柱轉(zhuǎn)移瘤行SRT治療的局部控制率高達(dá)90%[23]。但由于脊髓屬于晚反應(yīng)組織且為串聯(lián)器官，對于大分割的立體定向放療敏感，任何定位的不準(zhǔn)確都極易引起脊髓放射性損傷。另外目前立體定向放療的放射生物研究并不是很明確，限制了其在鼻咽癌椎體轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用。因此，SRT主要應(yīng)用于需要快速解除疼痛、緩解脊髓壓迫的鼻咽癌椎體轉(zhuǎn)移的患者。endprint

3放療在鼻咽癌骨轉(zhuǎn)移綜合治療中的地位

3.1放療聯(lián)合化療在初治鼻咽癌骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

雖然腫瘤治療技術(shù)近年來取得了飛躍式的發(fā)展，但人們長期對于初診時已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的鼻咽癌的悲觀態(tài)度并沒有發(fā)生太大的改變，認(rèn)為接受或不接受治療結(jié)局一樣。有研究發(fā)現(xiàn)，接受治療患者的中位生存期要明顯長于未接受治療者（17.60個月vs 9.23個月）[24]。因此初治骨轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者應(yīng)積極治療，但其治療目前并沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前我國鼻咽癌病理類型多為未分化型，對化療較敏感。但有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[25]，單純化療對于鼻咽癌骨轉(zhuǎn)移的患者在減輕骨痛及控制轉(zhuǎn)移灶方面并不理想。而放療能夠很好減輕骨痛及控制轉(zhuǎn)移灶，但是只作為局部治療，沒有全身治療的作用。因此，對于初治骨轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者需放療聯(lián)合化療。有學(xué)者研究報道[26]，伴骨轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者聯(lián)合放療其中位生存期明顯長于單純化療者（50.7個月vs 22.8個月； P<0.001）。因此，初治鼻咽癌伴骨轉(zhuǎn)移的患者在積極治療后仍可獲得較長生存期的可能，在足量化療、控制原發(fā)灶的基礎(chǔ)上，應(yīng)對身體條件較好的患者進(jìn)行骨轉(zhuǎn)移灶的放療。

3.2放療聯(lián)合化療在鼻咽癌根治性治療后骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

鼻咽癌根治性治療后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時間80%為3年內(nèi)， 5年后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的極少[27]。而經(jīng)歷誘導(dǎo)化療、同步放化療、甚至輔助化療后患者免疫系統(tǒng)尚未完全恢復(fù)，一般情況差，加之長期大量的治療使得患者治療依從性差等因素，導(dǎo)致根治性治療后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者僅有 10% 左右的5 年生存率，療效較差。因此，根治性治療后發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者，應(yīng)對根據(jù)骨轉(zhuǎn)移的部位、轉(zhuǎn)移的多寡、是否合并其他部位轉(zhuǎn)移、患者身體條件、初治情況等制定合理的治療方案。楊保慶等[28]對中山大學(xué)腫瘤防治中心建立的初治轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的預(yù)后評分模型研究發(fā)現(xiàn)，該模型同樣適合于鼻咽癌放化療后骨轉(zhuǎn)移的預(yù)后評分模型，基于該模型評估預(yù)后較好的應(yīng)積極治療（包括≥4個周期化療和放療）。其中骨轉(zhuǎn)移數(shù)目≤3個、無其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的應(yīng)納入以放化療為主的綜合治療的全程管理模式中。

3.3放療聯(lián)合骨修復(fù)劑在骨轉(zhuǎn)移鼻咽癌中的應(yīng)用

骨修復(fù)劑（包括雙膦酸鹽類藥物和地諾單抗靶向藥物）能夠降低破骨細(xì)胞的活性及強(qiáng)力抑制其形成，進(jìn)而能夠減輕骨痛、治療骨轉(zhuǎn)移瘤引起的高鈣血癥。雖然骨修復(fù)劑在減輕骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛方面療效顯著，但其在臨床上并不能完全替代局部外照射放療。許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[29]，放療聯(lián)合骨修復(fù)劑對控制骨轉(zhuǎn)移灶、減輕骨痛效果明顯，并促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移灶周圍骨組織再生以降低骨相關(guān)事件的發(fā)生，且其不良反應(yīng)可耐受。2008年雙膦酸鹽藥物使用專家共識建議，一旦確診鼻咽癌伴骨轉(zhuǎn)移，如無禁忌證均推薦應(yīng)用骨修復(fù)劑聯(lián)合放療，如單純使用骨修復(fù)劑應(yīng)連續(xù)至少2年或維持至患者無法耐受[30]。

4小結(jié)和展望

綜上所述，對于鼻咽癌伴骨轉(zhuǎn)移的患者在綜合評估后，行積極有效的放療結(jié)合化療、骨修復(fù)劑等的綜合治療其生存是獲益的，甚至有可能獲得長期的生存。在綜合治療中，放療仍然是減輕骨轉(zhuǎn)移瘤引起的疼痛、控制轉(zhuǎn)移灶重要的局部治療手段。目前針對鼻咽癌伴骨轉(zhuǎn)移的患者治療計劃的制定，需根據(jù)無轉(zhuǎn)移間隔時間、乳酸脫氫酶升高情況、骨轉(zhuǎn)移的部位及數(shù)目、是否合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、初治骨轉(zhuǎn)移還是根治治療后骨轉(zhuǎn)移、初治時情況和患者身體條件等綜合因素制定合理的個體化治療方案。因此，現(xiàn)急需建立鼻咽癌骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后因素分析和預(yù)后指數(shù)模型來指導(dǎo)臨床治療方案的制定。隨著放療設(shè)備、放射生物、放射物理等各項科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，更加精準(zhǔn)的放療將為骨轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者帶來更大生存獲益。

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（收稿日期：2016-11-19修回日期：2017-01-09）

（編輯：梁明佩）endprint