IL23與結(jié)核病相關(guān)性的研究進(jìn)展

吳昭元++唐毓金

【關(guān)鍵詞】結(jié)核??；IL23

中圖分類號(hào)：R52 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.05.021

IL23是一種可以介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子，在免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，屬于IL12細(xì)胞因子家族成員，其生物學(xué)活性與IL12 相似，又不同于IL12，主要是由活化的CD4+T 細(xì)胞、樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生[1]。IL23 能促進(jìn)T細(xì)胞增殖及分化，誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ，誘導(dǎo)TH17分泌IL17 相關(guān)的IL17A 和IL17F、IL22、GMCSF等細(xì)胞因子[2]，參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)IL23 基因存在著多態(tài)性，這些多態(tài)性可能影響基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，并且與炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、橋本甲狀腺炎、痛風(fēng)、牛皮癬、腫瘤等疾病的易感性有關(guān)[3～9]。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，IL23 參與結(jié)核病（Tuberculosis）的免疫反應(yīng)[10]。筆者就近年來(lái)IL23與結(jié)核相關(guān)性的研究進(jìn)展作一綜述。

1IL23的分子結(jié)構(gòu)及受體

2000年，Oppmann等[11]發(fā)現(xiàn)p19亞基和p40亞基單獨(dú)存在時(shí)不具有生物學(xué)活性，當(dāng)通過(guò)二硫鍵連接后產(chǎn)生新的異源二聚體細(xì)胞因子具有生物學(xué)功能，并命名為IL23。IL23屬于IL12家族成員，與IL12有個(gè)相同的亞基p40。p19的cDNA序列所編碼氨基酸的多肽在人和鼠中分別有196和189個(gè)，這些多肽的分子量分別為19 800和18 700[12]。IL23發(fā)揮作用主要是通過(guò)JAKSTAT 信號(hào)通路介導(dǎo)與受體結(jié)合，激活JAK2/TYK2和STAT1，2，4，但主要是STAT3。IL23能夠同時(shí)激活NFκB，PI3K/Akt途徑，而激活的STAT3能夠進(jìn)一步被PI3K/Akt磷酸化，并且它們對(duì)IL17基因表達(dá)有調(diào)節(jié)作用[13]。IL23R和IL12Rβ1是IL23受體，因此細(xì)胞對(duì)IL23或IL12作用的能力與IL23R或IL12Rβ1的表達(dá)相關(guān)。人IL23R基因在IL12Rβ1的150kb內(nèi)的人1號(hào)染色體上[14]。

2IL23的免疫調(diào)節(jié)

CD4+T輔助（Th）細(xì)胞在啟動(dòng)和發(fā)揮中心作用保持多樣的免疫反應(yīng)。經(jīng)典的調(diào)節(jié)途徑是Th1細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫產(chǎn)生干擾素（IFN）γ，而Th2細(xì)胞調(diào)節(jié)體液免疫通過(guò)IL4、IL5和IL13 。輔助性T細(xì)胞Th17不同于Th1、Th2，抗原呈遞細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子IL23可促進(jìn)Th17分化表達(dá)IL22、IL17F、IL21、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte/macrophage colonystimulating factor，GMCSF）和潛在的TNFα及IL6 參與機(jī)體免疫反應(yīng)。IL23/Th17細(xì)胞在感染性疾病中發(fā)揮重要作用，參與自身免疫性疾病中免疫反應(yīng)和黏膜免疫[15]。另外IL23可以作用于T細(xì)胞產(chǎn)生多種生物因子，IL12能夠誘導(dǎo)初始型、記憶T 細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ，與IL12不同，IL23只能夠誘導(dǎo)激活的CD4+和CD8+記憶T 細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ，而且作用較弱[16]。M1型巨噬細(xì)胞來(lái)源的IL23可以刺激T細(xì)胞以產(chǎn)生GMCSF，通過(guò)增強(qiáng)GMCSF生產(chǎn)，IL23可能驅(qū)動(dòng)新招募的分化單核細(xì)胞至促炎癥細(xì)胞表型，IL23可能起作用在分枝桿菌的T細(xì)胞依賴性免疫的階段[17]。

3IL23與肺結(jié)核

結(jié)核病是機(jī)體感染結(jié)核分枝桿菌引起的一種慢性傳染性疾病，可累及多種器官，以肺結(jié)核最為常見。

3.1IL23的表達(dá)水平與肺結(jié)核

國(guó)內(nèi)學(xué)者卓文基等[18]對(duì)30例活動(dòng)性肺結(jié)核患者、結(jié)核分枝桿菌感染者、健康人血清中的IL23分泌水平進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL23在活動(dòng)性肺結(jié)核患者和感染者血清中的分泌水平與健康對(duì)照組相比均顯著升高。該研究表明，IL23 在肺結(jié)核感染及發(fā)病過(guò)程中都起著重要作用，有望在實(shí)驗(yàn)學(xué)上明確肺結(jié)核診斷。國(guó)內(nèi)學(xué)者張錦萍[19]分別對(duì)100例初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者、90例健康志愿者進(jìn)行外周血T淋巴細(xì)胞、IL23等細(xì)胞因子的表達(dá)檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核組治療前IL23水平明顯高于正常組；肺結(jié)核組治療后IL23水平明顯低于治療前。該研究表明，在抗結(jié)核治療過(guò)程中觀察某一細(xì)胞因子如IL23的動(dòng)態(tài)表達(dá)水平，能夠更清晰地觀察肺結(jié)核病情轉(zhuǎn)歸，而這種變化趨勢(shì)，也有助于我們臨床判斷該治療方案的有效性。以上研究均提示，IL23 表達(dá)水平增高對(duì)于肺結(jié)核的發(fā)展具有重要作用。但葉寧華等[20]對(duì)47例肺結(jié)核患者和26名健康志愿者外周血IL23水平的檢測(cè)結(jié)果卻相反。該研究結(jié)果中肺結(jié)核患者血清IL23水平較對(duì)照組低，治療前也低于治療后，結(jié)核分枝桿菌反應(yīng)陽(yáng)性患者IL23水平也明顯低于反應(yīng)陰性患者。該研究表明，IL23可能在肺結(jié)核患者發(fā)病前期發(fā)揮重要作用，當(dāng)機(jī)體結(jié)核菌反應(yīng)受到控制后，機(jī)體IL23表達(dá)降低，檢測(cè)結(jié)核患者IL23水平對(duì)評(píng)估肺結(jié)核患者病情轉(zhuǎn)歸具有一定的臨床指導(dǎo)意義。羅勇強(qiáng)等[21]對(duì)肺結(jié)核患者外周血Th17細(xì)胞亞群、IL23表達(dá)水平檢測(cè)，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者IL23水平治療前較治療后低，而痰涂片陽(yáng)性患者IL23含量也低于陰性患者。李玉美等[22]檢測(cè)肺結(jié)核合并糖尿病（PPTDM）患者血清中中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及IL23、IL22 表達(dá)水平，結(jié)果提示PPTDM 組血清IL23 顯著低于對(duì)照組，肺結(jié)核患者IL23水平也低于糖尿病組。該研究表明，PPTDM 患者、肺結(jié)核患者、DM 患者血清中細(xì)胞因子含量各不相同，可能與機(jī)體特殊的免疫機(jī)制紊亂有關(guān)，在一定程度上有望作為鑒別起病形式的參考依據(jù)?？梢姡壳瓣P(guān)于IL23與肺結(jié)核在血清水平的研究限于國(guó)內(nèi)，但具體作用機(jī)制仍不明確，感染結(jié)核后IL23表達(dá)水平增高還是降低有待我們進(jìn)一步研究。

3.2IL23的基因多態(tài)性與肺結(jié)核

隨著分子生物學(xué)、人類基因組學(xué)不斷發(fā)展，大量研究表明遺傳變異存在結(jié)核病免疫應(yīng)答的基因當(dāng)中。多種因素對(duì)結(jié)核病的易感性以及疾病的發(fā)生與發(fā)展產(chǎn)生重要影響，如環(huán)境、遺傳、個(gè)體免疫力差異等。隨著相關(guān)研究的不斷深入，近年來(lái)有研究表明IL23存在多種功能性多態(tài)性位點(diǎn)，且與多種疾病有關(guān)，但與結(jié)核相關(guān)具體的分子遺傳學(xué)機(jī)制仍不清楚。一些學(xué)者已經(jīng)對(duì)IL23 基因多態(tài)性和肺結(jié)核的相關(guān)性作了相應(yīng)的研究，國(guó)外學(xué)者BenSelma W等[23]在2012年通過(guò)對(duì)突尼斯人群進(jìn)行的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)：IL23R基因rs11209026位點(diǎn)基因多態(tài)性與突尼斯人群活動(dòng)性肺結(jié)核的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，而國(guó)內(nèi)學(xué)者阿不都吉力力·居來(lái)提等[24]對(duì)新疆維吾爾族人群IL23R 基因多態(tài)性與肺結(jié)核相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)IL23 受體基因rs7518660 及rs10889677 位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性可能為新疆維吾爾族人群肺結(jié)核發(fā)病的危險(xiǎn)因素，為新疆維吾爾族人群活動(dòng)性肺結(jié)核高危人群的基因水平篩查提供了參考依據(jù)。endprint

3.3IL23和骨與關(guān)節(jié)結(jié)核

骨與關(guān)節(jié)結(jié)核可單發(fā)也可繼發(fā)于其他肺結(jié)核、消化道結(jié)核、泌尿系結(jié)核等，是最常見的肺外結(jié)核。早期機(jī)體感染結(jié)核分枝桿菌可經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)骨與關(guān)節(jié)部位，可以潛伏多年無(wú)明顯臨床癥狀，但遇到外傷、營(yíng)養(yǎng)不良、過(guò)度勞累、糖尿病、大手術(shù)等導(dǎo)致機(jī)體抵抗力下降的因素，這些處于潛伏期的結(jié)核分枝桿菌被激活起來(lái)就會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。其中最常見的發(fā)病部位是脊柱，其次是膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)與肘關(guān)節(jié)[25]。它的最初病理變化是滲出性炎癥改變，之后會(huì)出現(xiàn)增生性或壞死性病變。劉澤民等[26]檢測(cè)了骨與關(guān)節(jié)結(jié)核組織中TNFα等細(xì)胞因子的表達(dá)水平，結(jié)果提示：在結(jié)核組織中TNFα呈現(xiàn)較高的表達(dá)水平。該研究表明：TNFα等細(xì)胞因子在骨與關(guān)節(jié)結(jié)核組織中的不同表達(dá)水平，對(duì)結(jié)核病的發(fā)生發(fā)展以及骨質(zhì)骨量都具有重要的影響。另外陳至剛[27]的研究結(jié)果也提示骨與關(guān)節(jié)結(jié)核患者血清中TNFα含量呈陽(yáng)性表達(dá)。這些研究都表明TNFα可能在結(jié)核患者機(jī)體的感染、免疫調(diào)節(jié)等過(guò)程中都起著重要作用。雖然這不是直接對(duì)IL23水平的檢測(cè)，但I(xiàn)L23可以刺激T細(xì)胞產(chǎn)生TNFα、IFNγ、IL17等細(xì)胞因子，猜測(cè)IL23也可能通過(guò)此途徑參與骨與關(guān)節(jié)結(jié)核的免疫反應(yīng)。

4IL23與其他結(jié)核疾病

IL23與其他常見結(jié)核疾病如：腸結(jié)核、結(jié)核性腹膜炎、結(jié)核性腦膜炎等關(guān)系研究較少。程碧珍等[28]進(jìn)行了IL23與結(jié)核性腦膜炎（tuberculous meningitis，TBM）的相關(guān)性研究，測(cè)定了18例患者及正常對(duì)照組血清及腦脊液中IL23表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TBM組血清IL23水平明顯高于對(duì)照組，且IL23升高的水平與腦脊液中的WBC數(shù)量呈正相關(guān)，表明IL23等細(xì)胞因子可能在TBM的免疫致病機(jī)制中有著重要作用。

5結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，由于耐藥性及合并艾滋病感染等原因使得結(jié)核病治療難度加大，結(jié)核病仍然是我們急需解決的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。越來(lái)越多的研究結(jié)果顯示，IL23參與機(jī)體結(jié)核的免疫反應(yīng)當(dāng)中，與結(jié)核之間具體的作用機(jī)制仍不明確，而且有關(guān)IL23和骨與關(guān)節(jié)結(jié)核的研究也少有報(bào)道。隨著對(duì)IL23具體分子結(jié)構(gòu)和抗炎作用機(jī)制的了解不斷加深，IL23有望成為結(jié)核病的診斷、預(yù)后指標(biāo)之一，為結(jié)核病特別是骨與關(guān)節(jié)結(jié)核的發(fā)病機(jī)制、早期診斷及治療提供理論基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2017-04-10修回日期：2017-04-20）

（編輯：梁明佩）endprint