雷珠單抗治療后不同時機聯(lián)合黃斑格柵樣光凝對糖尿病黃斑水腫的影響

李濤++范衛(wèi)華++吳震

【摘要】目的分析雷珠單抗治療后不同時機聯(lián)合黃斑格柵樣光凝對糖尿病黃斑水腫（DME）的影響。

方法收集DME患者60例72眼。根據(jù)隨機數(shù)字表將患者分為7 d組（30例35眼）和28 d組（30例37眼）。7 d組、28 d組分別在玻璃體腔注射雷珠單抗7 d后、28 d后行黃斑格柵樣光凝，比較兩組治療3個月后平均矯正視力（BCVA）、平均黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（CMT），同時比較兩組治療期間的并發(fā)癥發(fā)生情況。

結(jié)果治療后，兩組的BCVA均較治療前明顯升高，CMT較治療前明顯降低（P<0.05），7 d組的CMT明顯低于28 d組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者在造影檢查過程中未出現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗后無玻璃體積血、眼內(nèi)炎等嚴重并發(fā)癥。

結(jié)論雷珠單抗聯(lián)合黃斑格柵樣光凝治療DME可使兩者的作用互補，但在注藥治療后盡早行黃斑格柵樣光凝對緩解DME的效果更佳，值得臨床推廣借鑒。

【關(guān)鍵詞】雷珠單抗；黃斑格柵樣光凝；糖尿病黃斑水腫

中圖分類號：R774.5 文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.05.014

Effect of monoclonal antibody therapy combined with different timing macular laser grid photocoagulation on diabetic macular edema

[HJ2][HJ]

LI Tao，F(xiàn)AN Weihua，WU Zhen

（Ophthalmology Department，E.N.T Hospital of Jiaozuo，Jiaozuo 454150，China）

[HJ2][HJ]

【Abstract】ObjectiveTo analyze the effects of monoclonal antibody therapy combined with different timing macular laser grid photocoagulation on diabetic macular edema（DME）.

Methods60 DME patients with 72 eyes were collected.They were divided into 7 d group（30 cases with 35 eyes）and 28 d group（30 cases with 37 eyes）according to the random number table.The 7 d group and the 28 d group were respectively treated with macular laser grid photocoagulation 7 days or 28 days after intravitreal monoclonal antibody injection.3 months after treatment，best corrected visual acuity（BCVA）and mean macular central retinal thickness（CMT）between the two groups were compared.Meanwhile，complications during treatment were compared between the two groups.

ResultsAfter treatment，the BCVA of the two groups were significantly higher than those before treatment，but the CMT were significantly lower than those before treatment（P<0.05），and CMT of the 7 d group was significantly lower than that in the 28 d group difference was statistically significant（P<0.05）.No drug adverse reactions were found during the radiography examination among the two groups，and no serious complications such as vitreous hemorrhage or endophthalmitis occurred after intravitreal monoclonal antibody injection.

ConclusionMonoclonal antibody therapy combined with different timing macular laser grid photocoagulation on DME can make the two complement each other.After treatment，to undergo macular laser grid photocoagulation as early as possible can better relief DME，and thus，it is worthy of clinical application.

【Key words】monoclonal antibody；macular laser grid photocoagulation；DMEendprint

糖尿病黃斑水腫（DME）是引起糖尿?。―M）患者視力減弱的常見原因[1]。近期隨著抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）藥物應(yīng)用范圍的擴大，使得DME的治療方法多了一個選擇。雷珠單抗是DME常用抗VEGF類藥物，通常聯(lián)合黃斑區(qū)格柵樣光凝治療，效果顯著[2]，但雷珠單抗治療后進行黃斑區(qū)格柵樣光凝治療的時機尚存爭議。本研究探討不同時機聯(lián)合黃斑區(qū)格柵樣光凝治療的效果，旨在為DME的治療提供臨床依據(jù)。

1對象與方法

1.1研究對象

收集2014年8月至2016年7月在我院接受治療的DME患者60例72眼?；颊呔邮苎劭聘黜棛z查，包括雙眼矯正視力、眼底檢查、眼壓、白內(nèi)障晶體核分級等?；颊哌x擇標準：符合1984年我國DME診斷標準[3]，且為Ⅰ～Ⅳ期；黃斑OCT檢查可見明顯黃斑水腫。排除標準：合并老年性黃斑變性、玻璃體積血、內(nèi)眼手術(shù)史、屈光間質(zhì)混濁，影響眼底觀察及激光光凝治療者、嚴重全身器質(zhì)性疾病史者、治療后未定期完成隨訪患者。根據(jù)隨機數(shù)字表將患者分為7 d組和28 d組。7 d組30例（35眼），其中男17例，女13例；年齡38～70歲，平均（61.2±4.1）歲；糖尿病病史9個月～21年，平均（9.1±8.0）年；平均矯正視力（BCVA）為（0.16±0.15）；平均黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（CMT）為（673.41±132.61）μm。28 d組30例（37眼），其中男18例，女12例；年齡38～70歲，平均（61.5±4.3）歲；糖尿病病史8個月～22年，平均（9.3±7.9）年；BCVA為（0.14±0.13）；CMT為（678.12±119.52）μm。兩組性別、年齡、患眼數(shù)、糖尿病史、BCVA、CMT對比無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2手術(shù)方法

兩組患者均接受雷珠單抗注射治療，方法如下：①球內(nèi)注藥前3 d給予0.5%左氧氟沙星滴眼液（商品名：可樂必妥，江蘇漢晨藥業(yè)有限公司，批號：20140521）滴眼，4次/d，連用3 d。②術(shù)中常規(guī)內(nèi)眼手術(shù)消毒鋪巾，布比卡因表面麻醉，貼眼科手術(shù)貼膜，以碘伏（5%聚維酮碘）稀釋液沖洗患眼。③用開瞼器打開術(shù)眼眼瞼，在上方12：00距角膜緣3～4 mm處向眼球中心方向進針并注射藥物（雷珠單抗0.5 mg）；拔出針頭，棉簽輕壓注射部位（1～2 min），防止藥物反流，檢查有光感后撤出開瞼器，給予妥布霉素地塞米松眼膏（典必殊，齊魯制藥有限公司，批號：20140402C）包眼。術(shù)后第2天門診復(fù)查，觀察眼壓。7 d組、28 d組分別于雷珠單抗注射7 d后、28 d后行黃斑區(qū)格柵樣光凝。兩組均每月注射雷珠單抗1次，共3次；28 d組激光治療安排在第2次球內(nèi)注射雷珠單抗3 d前進行。

1.3激光治療

采用532 μm眼底激光（法國Quanttel MedicalviridisLite），避開黃斑乳頭區(qū)，距離黃斑中心凹>500 μm，行“c”形格柵樣光凝，光斑直徑50～100μm，能量100～200 mW，曝光時間0.1～0.15 ms，產(chǎn)生Ⅰ～Ⅱ級光斑反應(yīng)。

1.4觀察指標

所有患者隨訪3個月，復(fù)查視力恢復(fù)情況，用蔡司光學(xué)相干斷層掃描儀測定CMT，比較兩組治療3個月后BCVA、CMT，同時比較兩組治療期間的并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

用IBM SPSS 21.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用（±s）表示，組間比較用t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗，檢驗水準：α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2結(jié)果

2.1兩組治療前、治療3個月后的BCVA、CMT比較

兩組治療前的BCVA、CMT比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后，BCVA均較治療前明顯升高，CMT較治療前明顯降低（P<0.05），且7 d組的CMT明顯低于28 d組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2并發(fā)癥

兩組患者在造影檢查過程中未出現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗后無玻璃體積血、眼內(nèi)炎等嚴重并發(fā)癥。玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗后，7 d組有5例出現(xiàn)球結(jié)膜出血，28 d組有2例出現(xiàn)球結(jié)膜出血，3例輕度眼壓升高，對癥處理后24 h內(nèi)降至正常。

3討論

DME是DM患者較為嚴重的視網(wǎng)膜微血管并發(fā)癥，長期的嚴重黃斑水腫能引起視網(wǎng)膜外叢狀層積液，導(dǎo)致視力減弱，嚴重者則會失明[4]。以往主要進行黃斑區(qū)局部或格柵樣激光光凝術(shù)治療，療效欠佳。近年來，隨著抗VEGF藥物在DME治療中的推廣應(yīng)用，使DME治療療效的提高成為可能。

糖尿病所致的視網(wǎng)膜無灌注和缺血促進VEGF的釋放，其過度釋放對糖尿病視網(wǎng)膜血管病變起著關(guān)鍵性作用[5]?？筕EGF藥物主要通過抑制新生血管生成、降低血管通透性、改善血視網(wǎng)膜屏障功能來促進視網(wǎng)膜內(nèi)滲液的吸收，進而減輕DME[7]。

雷珠單抗具有分子量小，易透過視網(wǎng)膜，在玻璃體內(nèi)利用度高等優(yōu)點而被應(yīng)用于眼部的治療[8]。焦明菲等[9]研究報道，雷珠單抗聯(lián)合激光治療可提高DME的治療效果。姜虎林等[10]采用雷珠單抗聯(lián)合激光治療DME，并與單純激光治療相比，結(jié)果顯示，聯(lián)合組的DME病情改善顯著，療效更持久。本研究結(jié)果顯示，雷珠單抗聯(lián)合黃斑區(qū)格柵樣光凝治療3個月，兩組的BCVA均比治療前提高，黃斑區(qū)滲漏液減少，水腫顯著減輕甚至消退，且CMT也比治療前降低，說明注射雷珠單抗后，無論7 d后還是28 d后進行黃斑區(qū)格柵樣光凝治療均可有效提高DME的療效；然而在治療過程中發(fā)現(xiàn)，雷珠單抗治療DME時，注射藥物28 d后多數(shù)患者的黃斑再次水腫加重，需多次注射治療，表明DME的發(fā)病機制復(fù)雜及難治性。對部分給予雷珠單抗治療后復(fù)發(fā)的DME患者，可通過多次重復(fù)注射雷珠單抗治療，也可用黃斑格柵樣光凝治療，但目前兩種療法聯(lián)合使用的時機尚存爭議。有研究報道，雷珠單抗聯(lián)合黃斑格柵樣光凝治療可減少雷珠單抗的注射次數(shù)[11]。然而本研究雷珠單抗玻璃體注射聯(lián)合黃斑格柵樣光凝過程中，雷珠單抗的注射次數(shù)并未明顯減少，這可能是隨訪時間過短及患者血糖控制不良所致。endprint

本研究在治療3個月后7 d組的CMT較28 d組明顯下降，提示在玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗后早期進行黃斑格柵樣光凝有利于病情的改善，而延遲黃斑格柵樣光凝的治療時間則可使水腫消退緩慢。早期進行黃斑格柵樣光凝療效較好的原因可能是這種聯(lián)合治療能減少由于長期水腫導(dǎo)致黃斑增殖膜的形成，使遠期視網(wǎng)膜被牽拉、玻璃體積血減少，降低了視網(wǎng)膜脫離的概率。賈秋菊等[12]研究發(fā)現(xiàn)，黃斑格柵樣光凝后視網(wǎng)膜各層有大量的基因表達出現(xiàn)了異常改變，而這些基因與感光細胞的新陳代謝、突觸功能等分子生物學(xué)效應(yīng)密切相關(guān)，從而對血管通透性及細胞轉(zhuǎn)運功能產(chǎn)生影響。黃斑格柵樣光凝治療曾被認為能延緩視功能損害，但無法使DME痊愈，也無法提高患者的平均視力。

李翔等人[13]研究發(fā)現(xiàn)，黃斑格柵樣光凝術(shù)可能會加重炎癥反應(yīng)，上調(diào)VEGF的表達，進而使DME加重。而且光凝術(shù)是一種破壞性治療，往往會引起癥狀性的近中心盲點，多次治療則會引起視力減弱。本研究雖然玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗后可緩解視網(wǎng)膜光凝所致的短暫性視網(wǎng)膜水腫，但不管是注藥7 d后還是28 d后再行黃斑柵樣光凝，患者BCVA的改善并無顯著差異。雖然，玻璃體腔注射雷珠單抗可能會因藥物從玻璃體腔進入全身血循環(huán)，使血循環(huán)中的VEGF被阻斷而增加高血壓、血栓栓塞性疾病的發(fā)生風(fēng)險，但目前尚未有研究證實玻璃體腔注射雷珠單抗可增加眼病及全身并發(fā)癥的發(fā)生概率[14]。本研究所收集的患者均排除了青光眼患者，在隨訪期間除了28 d組有3例患者出現(xiàn)輕度眼壓升高外，其余均正常；兩組患者隨訪期間均未出現(xiàn)玻璃體注射藥物引起的白內(nèi)障、眼內(nèi)炎等并發(fā)癥及心腦血管等不良事件。本研究玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗較多見的并發(fā)癥為注射部位結(jié)膜充血和球結(jié)膜下充血，與以往相關(guān)研究報道[15]相符。

綜上，雷珠單抗聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝治療DME可使兩者的作用互補，但在注藥治療后盡早行黃斑格柵樣光凝對緩解DME的效果更佳，值得臨床推廣借鑒。

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（收稿日期：2017-06-28修回日期：2017-08-01）

（編輯：潘明志）endprint