枸櫞酸咖啡因與氨茶堿防治早產(chǎn)極低出生體重兒呼吸暫停的臨床療效對(duì)比

閉宏娟 韋秋芬 張清

【摘要】目的比較枸櫞酸咖啡因與氨茶堿防治早產(chǎn)極低出生體重兒呼吸暫停的療效。

方法選擇2014年1月～2016年1月收治的早產(chǎn)極低出生體重兒150例作為回顧性研究對(duì)象，分為咖啡因組和氨茶堿組，每組75例，按照咖啡因說明書推薦劑量，咖啡因組先予負(fù)荷劑量20 mg/（kg·d），24 h后維持劑量10 mg/（kg·d）；氨茶堿組首劑負(fù)荷劑量5 mg/（kg·d），30 min靜脈泵入，12 h后給予維持劑量2 mg/（kg·d），每12 h 1次，靜脈泵入，至呼吸暫停停止1周后停藥。觀察比較兩組患兒的呼吸暫停、重復(fù)上機(jī)、支氣管肺發(fā)育不良例數(shù)和呼吸暫停天數(shù)以及給藥后發(fā)生喂養(yǎng)不耐受、高血糖、心動(dòng)過速等不良反應(yīng)的患兒例數(shù)。

結(jié)果咖啡因組發(fā)生呼吸暫停、重復(fù)上機(jī)、支氣管肺發(fā)育不良的例數(shù)均少于對(duì)照組，呼吸暫停消失時(shí)間早于氨茶堿組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而且治療過程中喂養(yǎng)不耐受、高血糖的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P<0.05），心動(dòng)過速差別不大（P>0.05）。

結(jié)論枸櫞酸咖啡因按照負(fù)荷劑量20 mg/（kg·d），維持劑量10 mg/（kg·d）直至呼吸暫停停止1周后的給藥方案用于防治早產(chǎn)極低出生體重兒呼吸暫停臨床療效及安全性均優(yōu)于氨茶堿。

【關(guān)鍵詞】枸櫞酸咖啡因；氨茶堿；早產(chǎn)兒；呼吸暫停；早期防治

中圖分類號(hào)： R722.6文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.05.003

Comparison of clinical efficacy of caffeine citrate and aminophylline in prevention and treatment of apnea in very low birth weight infants

[HJ2][HJ]

BI Hongjuan1，WEI Qiufen1，ZHANG Qing2

（1.Neonatal Department， 2. Laboratory Department， Maternal and Child Health Hospital， Nanning 530002， China）

[HJ2][HJ]

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the efficacy and side effects of aminophylline and highdose caffeine citrate in the prevention and treatment of primary apnea in premature low birth weight infants.

MethodsA total of 150 low birth weight infants admitted to hospital from January，2014 to January，2016 were selected as retrospective study subjects.And all patients were divided into caffeine group and aminophylline group，with 75 cases in each group.According to recommended dosage in caffeine instruction，the caffeine group were first given load dose of 20 mg/（kg·d），and then given maintenance dose of 10 mg/（kg·d） after 24 h.And the aminophylline group were first given load dose of 5 mg/（kg·d） by 30 min intravenous infusion，and after 12 h，they were given maintenance dose of 2 mg/（kg·d）once every 12 h by intravenous pump，and the treatment were maintained until 1 week after apnea among the two groups.The number of children with apnea，repeated use of machine and bronchial dysplasia，days of apnea，and number of children with adverse reactions like feeding intolerance，hyperglycemia and tachycardia，etc were observed and compared between the two groups.

ResultsThe number of children with apnea，repeated use of machine and bronchial dysplasia were less than those of the control group，and apnea disappeared time was shorter than that of the aminophylline group，difference was statistically significant（P<0.05），and the incidence of feeding intolerance and hyperglycemia was lower than that of the control group during the course of treatment（P<0.05），but tachycardia was not significant different between the two groups.endprint

ConclusionCaffeine citrate administered at load dose of 20 mg/（kg·d） and maintenance dose of 10 mg/（kg·d）until 1 week of cessation of apnea has better effect and safety than aminophylline in early prevention and treatment of apnea in very low birth weight infants.

【Key words】caffeine citrate；aminophylline；premature children；apnea；early prevention and treatment

早產(chǎn)兒呼吸暫停（apnea of prematurity，AOP）主要指原發(fā)性呼吸暫停，定義為呼吸停止20 s伴有心率減慢<100 次/min，或臨床表現(xiàn)為青紫、血氧飽和度降低及四肢肌張力低下[1]。有研究報(bào)道，孕周小于28周、30～32周的早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)生率分別為90%、50%，大于36 周的早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)生率為5%，較孕周小的早產(chǎn)兒發(fā)生率明顯減少，說明呼吸暫停發(fā)生率與出生孕周呈反比關(guān)系[2]。危重癥早產(chǎn)兒中最常見的問題就是呼吸暫停的治療，反復(fù)發(fā)作的早產(chǎn)兒呼吸暫停必須予以重視并積極治療，缺氧時(shí)間長(zhǎng)可導(dǎo)致腦損傷、腦室周圍白質(zhì)軟化等并發(fā)癥，甚至死亡不良預(yù)后[3]。治療早產(chǎn)兒呼吸暫停主要藥物為甲基黃嘌呤類，常見的有枸櫞酸咖啡因和氨茶堿[4～5]。由于價(jià)格便宜，國(guó)內(nèi)長(zhǎng)期使用氨茶堿治療原發(fā)性呼吸暫停，但存在治療效果不佳、副作用大等缺點(diǎn)，而國(guó)外使用咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒呼吸暫停臨床治療效果顯著，已廣泛應(yīng)用咖啡因治療呼吸暫停。而2013年枸櫞酸咖啡因經(jīng)FDA批準(zhǔn)在我國(guó)開始上市，但因其上市時(shí)間尚短、價(jià)格貴等原因，限制了部分醫(yī)院使用咖啡因防治早產(chǎn)兒呼吸暫停的推廣，因此咖啡因防治原發(fā)性呼吸暫停的臨床研究效果和遠(yuǎn)期預(yù)后資料不多。本研究擬通過比較枸櫞酸咖啡因與氨茶堿防治早產(chǎn)兒呼吸暫停的療效，評(píng)價(jià)其早期防治早產(chǎn)極低出生體重兒呼吸暫停臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

明確診斷為原發(fā)性呼吸暫停的早產(chǎn)極低出生體重兒，表現(xiàn)為呼吸停止>20 s，伴有心率減慢（<100次/分）或出現(xiàn)青紫、血氧飽和度降低及四肢肌張力低下[1]。抽取2014年1月至2016年1月150例早產(chǎn)孕周小于32周，極低出生體重兒（出生體重<1500 g），回顧性分析病例資料，根據(jù)使用藥物分為兩組，使用氨茶堿治療呼吸暫停的75例，使用咖啡因治療或預(yù)防早產(chǎn)兒呼吸暫停的75例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析比較，兩組患兒性別、胎齡、出生體重差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

1.2研究方法

按照枸櫞酸咖啡因說明書推薦劑量，枸櫞酸咖啡因（意大利凱西制藥公司）治療首劑負(fù)荷劑量20 mg/kg，靜脈泵入，24 h后予維持劑量10 mg/kg，每24 h 1次，靜脈泵入；使用氨茶堿（常州蘭陵制藥有限公司）治療首劑負(fù)荷劑量5 mg/kg，30 min靜脈泵入，12 h后給予維持劑量2 mg/kg，每12 h 1次，靜脈泵入；使用至呼吸暫停停止后一周。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

排除先天遺傳代謝性疾病、未完成規(guī)定療程藥物治療時(shí)間即發(fā)生死亡或家長(zhǎng)簽字放棄治療出院者。

1.4觀察指標(biāo)

用藥期間，觀察呼吸暫停、重復(fù)上機(jī)例數(shù)，氧療天數(shù)，支氣管肺發(fā)育不良例數(shù)，呼吸暫停消失天數(shù)，記錄患兒心動(dòng)過速、高血糖、喂養(yǎng)不耐受等不良反應(yīng)發(fā)生情況[6]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用成組比較t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料則以例數(shù)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1枸櫞酸咖啡因與氨茶堿防治早產(chǎn)兒呼吸暫停療效比較

兩組患兒用藥過程中，咖啡因組發(fā)生呼吸暫停13例，氨茶堿組25例，經(jīng)比較，咖啡因組呼吸暫停發(fā)生率明顯低于氨茶堿組（P<0.05），而呼吸暫停消失時(shí)間則少于氨茶堿組（P<0.01）；兩組患兒接受枸櫞酸咖啡因治療后接受輔助機(jī)械通氣情況比較：咖啡因組較氨茶堿組重復(fù)上機(jī)例數(shù)少，呼吸機(jī)相關(guān)的肺發(fā)育不良發(fā)生例數(shù)明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2兩組患兒治療后發(fā)生不良反應(yīng)的比較

咖啡因組在引起高血糖、喂養(yǎng)不耐受的例數(shù)較氨茶堿組減少，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但在心動(dòng)過速方面比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3討論

早產(chǎn)尤其是低出生體重兒因呼吸中樞發(fā)育未完善而容易出現(xiàn)原發(fā)性呼吸暫停[6～7]。反復(fù)呼吸暫停嚴(yán)重者因缺氧容易導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦損傷，遠(yuǎn)期有腦癱、智力低下等不良神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后。為了降低早產(chǎn)兒的傷殘率和死亡率，改善生存質(zhì)量，必須積極預(yù)防和治療早產(chǎn)兒呼吸暫停。甲基黃嘌呤類藥物主要為咖啡因和氨茶堿[8]，后者主要作用機(jī)制是通過增加中樞化學(xué)感受器來提高二氧化碳的敏感性，刺激呼吸中樞，從而有效治療呼吸暫停，但其缺點(diǎn)在于有效治療血藥濃度范圍窄，治療濃度和中毒濃度數(shù)值相近，容易引起毒副作用[9]。枸櫞酸咖啡因主要作用機(jī)理與氨茶堿類似，包括拮抗腺苷受體而興奮呼吸中樞，有效改善呼吸肌發(fā)育等，但是治療呼吸暫停效果比氨茶堿明顯，有效血藥濃度范圍廣，治療指數(shù)寬，半衰期長(zhǎng)，可以間隔24小時(shí)給藥，而且很少因高劑量出現(xiàn)毒副作用，基于這些優(yōu)點(diǎn)成為防治早產(chǎn)兒呼吸暫停治療的首選藥[10]。國(guó)外大量文獻(xiàn)報(bào)道，咖啡因達(dá)到血藥濃度有效值時(shí)間短、可利用度高、代謝時(shí)間長(zhǎng)、毒副作用低，臨床治療呼吸暫停效果顯著，能避免低氧性呼吸衰竭的發(fā)生，提高撤機(jī)成功率，從而縮短有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣治療時(shí)間，縮短住院時(shí)間，減輕家長(zhǎng)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，遠(yuǎn)期能降低支氣管肺發(fā)育不良和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的發(fā)生率，改善主要臟器尤其是呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育預(yù)后，成為國(guó)外新生兒醫(yī)學(xué)上治療呼吸暫停的重要藥物[11～13]。endprint

本研究針對(duì)枸櫞酸咖啡因與氨茶堿治療呼吸暫停的療效進(jìn)行比較，結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，咖啡因組呼吸暫停發(fā)作、重新上機(jī)和支氣管肺發(fā)育不良的例數(shù)明顯降低（P<0.05），呼吸暫停消失時(shí)間早于氨茶堿組，且無(wú)喂養(yǎng)不耐受、高血糖等明顯不良反應(yīng)，故枸櫞酸咖啡因按照負(fù)荷劑量20 mg/（kg·d），維持劑量10 mg/（kg·d）直至呼吸暫停停止1周后的給藥方案用于防治早產(chǎn)極低出生體重兒呼吸暫停臨床效果較氨茶堿明顯，有效治愈呼吸暫停和提高撤機(jī)成功率，不良反應(yīng)少，在臨床工作中有推廣應(yīng)用前景。但咖啡因價(jià)格限制其一定使用范圍，且本文樣本量尚不夠多，隨訪時(shí)間短，尚需進(jìn)一步研究遠(yuǎn)期對(duì)早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后效果。

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（收稿日期：2017-04-27修回日期：2017-08-02）

（編輯：潘明志）endprint