非無菌化學原料藥拉西地平、阿奇沙坦車間設計探討

王 丁，劉 艷，趙子劍，楊示潔，余 亮

（懷化學院 化學與材料工程學院，湖南懷化 418008)

非無菌化學原料藥拉西地平、阿奇沙坦車間設計探討

王 丁，劉 艷，趙子劍，楊示潔，余 亮

（懷化學院 化學與材料工程學院，湖南懷化 418008)

依據(jù)非無菌原料藥拉西地平、阿奇沙坦的物料衡算和設備設計與選型結(jié)果，探討同時生產(chǎn)這兩種化學原料藥的車間設計過程。車間總平面、拉西地平和阿齊沙坦各自的一般生產(chǎn)區(qū)、潔凈區(qū)和輔助生產(chǎn)區(qū)、車間人物流流向都依據(jù)GMP和建筑設計防火等規(guī)范進行具體布置。

拉西地平；阿奇沙坦；非無菌化學原料藥；車間平面設計

拉西地平和阿奇沙坦產(chǎn)品結(jié)構(gòu)式如圖1。

圖1 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)式

拉西地平，化學名（E）-4-{2-[3-（羧叔丁基）-3-氧代-1-丙烯基]苯基}-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶-二甲酸二乙酯，又名樂息平等，用于選擇性的阻滯血管平滑肌的鈣通道，擴張周圍動脈，減低周圍血管阻力，減低心臟后負荷，降低血壓。阿奇沙坦，化學名2-乙氧基-1-[[2’-（4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-惡二唑-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，又名阿齊沙坦酯，是新一代選擇性AT1亞型血管緊張素II受體拮抗劑，用于治療高血壓，可單獨使用或與其他降血壓藥物一起使用。

本設計拉西地平生產(chǎn)以三苯基膦、氯乙酸叔丁酯等為原料，經(jīng)取代、中和、縮合、環(huán)合等四步反應得拉西地平粗品，再經(jīng)精制得拉西地平成品。共分為六大工序：季膦化工序、中和工序、縮合工序、環(huán)合工序、精制工序和粉碎包裝。阿奇沙坦生產(chǎn)以3-氨基-2-[（2’-氰基聯(lián)苯-4-基）甲基]氨基苯甲酸甲酯、原碳酸四乙酯等為原料，經(jīng)環(huán)合、加成、縮合、環(huán)合、水解等五步反應的阿奇沙坦粗品，再經(jīng)精制得阿奇沙坦粗品。共分為七大工序：環(huán)合工序、加成工序、縮合工序、環(huán)合工序、水解工序、精制工序和粉碎包裝。

1 物料衡算及設備選型

兩種藥物年產(chǎn)量均為25t，年工作日為210d，每天各生產(chǎn)一批，每批生產(chǎn)100kg阿奇沙坦原料藥與100kg拉西地平原料藥。依據(jù)工藝流程和生產(chǎn)要求，進行物料衡算，結(jié)果見圖2、3、4、5。依據(jù)物料衡算，進行各反應工段主要設備的設計與選型[1]，結(jié)果見表1。

圖2 拉西地平物料平衡框圖（一）

2 車間總平面布置設計

2.1 車間設計要點

廠房的形式有集中式和單體式[2]，考慮到阿奇沙坦和拉西地平兩種非無菌原料藥合成生產(chǎn)車間各工段聯(lián)系比較緊密，生產(chǎn)防火及防爆等級沒有變化，廠區(qū)面積小，采用集中式。

廠房層數(shù)的確定，根據(jù)工藝流程的需要綜合考慮占地限制和位差需求。據(jù)表1以及PID 工藝流程圖，部分物料流動需利用高度差得以實現(xiàn)等客觀條件，通過計算所需高度，其內(nèi)設置多層操作臺可滿足工藝設備位差的要求，最終選擇局部二層設計：對有防爆要求的甲乙類生產(chǎn)工序采用單層，對精烘包工序或輔助生產(chǎn)區(qū)采用局部多層設計。此種布置既有防爆生產(chǎn)區(qū)單層布置的優(yōu)點，同時也可盡量減少車間占地，增加廠區(qū)土地利用率。

圖3 拉西地平物料平衡框圖（二）

圖4 阿奇沙坦物料平衡框圖（一）

由于合成生產(chǎn)區(qū)甲醇、乙醇、二氯甲烷等均為易燃易爆危險性的物質(zhì)，所以選用耐火等級為一級廠房[3]。反應的場所按甲類建筑要求設計，且采用采用單層廠房，利于泄爆。對于廠房形狀，采用“”形的平面布置，本設計的“?”形廠房針對同時生產(chǎn)的兩種產(chǎn)品具有如下優(yōu)勢：

圖5 阿奇沙坦物料平衡框圖（二）

設計選擇的廠房相互垂直方向上的長度分別為62.4m，37.5m，寬均為18.3m，東西南北方向柱間距為7.5m和2.4m，通廊為2.4m寬，窗戶為均3m×3m。一般生產(chǎn)區(qū)設為單層廠房，高度為 7.2m，因位差需求設計鋼平臺，平臺高度為2.7m，局部二層輔助生產(chǎn)區(qū)每層高6m，總高12m，寬度7.5m。廠房外面設置半封閉式長18m、寬5.7m、高6m的三廢處理間。占地總面積為1 947.15m2。

不同空氣潔凈度等級房間之間聯(lián)系頻繁時，設有防止污染的措施，如緩沖間、氣閘室、傳遞窗等[4-5]。

合成車間設置為一般控制區(qū)，精制烘干包裝（除脫色外）的區(qū)域與直接進入這些區(qū)域的更衣間為D級潔凈區(qū)，拉西地平和阿奇沙坦?jié)崈魠^(qū)臨近區(qū)域各設一套人凈設施。拉西地平生產(chǎn)線涉及劇毒、致敏性物質(zhì)，進入D級潔凈區(qū)人凈設置最高設二更，二更室設為D級潔凈區(qū)；阿奇沙坦生產(chǎn)線精烘包D級潔凈區(qū)設置一更，且潔凈級別為D級潔凈區(qū)，一般生產(chǎn)區(qū)出入口跟拉西地平共用[6]。車間總平面布置如圖4所示：

表1 主要設備選型

圖4 車間總平面布置圖

3 拉西地平生產(chǎn)車間平面布置

3.1 一般生產(chǎn)區(qū)

（1）季膦化工序

季膦化工序主要處理季磷化反應和乙醚洗滌。主要設備有取代反應釜1個、靜置罐2個、計量罐3個、換熱器2個、二合一1臺。計量罐按照加料順序布置在鋼板平臺，靠墻并列排布，靜置罐緊挨計量罐布置，一層二層之間設置爬梯，加圍欄，以防危險。

（2）中和工序

中和工序主要處理中和反應和純化水洗滌以及真空干燥。主要設備有中和反應釜2個、三合一1臺、配液罐1個。配液罐靠墻布置在鋼板平臺上，一層設備按照物料輸送順序布置，一層二層之間設置爬梯。

（3）縮合工序

縮合工序主要處理縮合反應、減壓濃縮二氯甲烷和甲基叔丁基醚。主要設備有縮合反應釜1個、減壓濃縮罐1個、過濾機1個、計量罐2個、配液罐1個。計量罐和配液罐靠墻并列布置在鋼板平臺，一層設備按照物料輸送順序布置，一層二層之間設置爬梯。

（4）環(huán)合工序

環(huán)合工序主要處理環(huán)合反應和乙醇洗滌。主要設備有環(huán)合反應釜1個、配液罐1個、三合一1個、計量罐3個、換熱器1個。計量罐和配液罐靠墻緊湊布置在鋼板平臺上，一層設備按照物料輸送順序布置，一層二層之間設置爬梯。

3.2 精制生產(chǎn)區(qū)

精制工序主要處理活性炭脫色、過濾、重結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥、粉碎、篩分、內(nèi)包操作。產(chǎn)品脫色過濾在一般生產(chǎn)區(qū)，其余操作均在D級潔凈區(qū)。主要設備有反應釜2個、三合一1臺、脫炭過濾機1個、粉碎機1個、真空上料機、混合機1個、包裝機1個、計量罐1個、換熱器2個。脫色過濾單獨設置房間，故將計量罐布置在二層，脫色釜和脫炭過濾機并列布置在一層，D級潔凈區(qū)中設備按照物料順序依次布置。

拉西地平生產(chǎn)車間平面布置如下圖5：

圖5 拉西地平車間布置圖

4 阿奇沙坦生產(chǎn)車間平面布置

4.1 一般生產(chǎn)區(qū)

阿奇沙坦的制備中無致敏性、無高危原輔料，故將部分生產(chǎn)區(qū)布置在同一生產(chǎn)車間，一般生產(chǎn)區(qū)包括環(huán)合工序①加成工序、縮合工序、環(huán)合工序；②水解工序。主要設備有反應釜7個、計量罐9個、配液罐4個、三合一個5臺、萃取塔1個、接收罐1個、減壓濃縮罐1個。一層反應釜、三合一、減壓濃縮罐萃取塔按照物料輸送順序依次靠南墻并列布置，一般生產(chǎn)車間北面留有足夠的場地輸送物料及方便設備維護、檢修。

4.2 精制生產(chǎn)區(qū)

精制工序主要處理活性炭脫色、過濾、重結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥、粉碎、篩分、內(nèi)包操作。產(chǎn)品脫色過濾在一般生產(chǎn)區(qū)，其余操作均在D級潔凈區(qū)。主要設備有反應釜2個、三合一1臺、脫炭過濾機1個、粉碎機1個、真空上料機、混合機1個、包裝機1個、計量罐1個、換熱器2個。脫色過濾單獨設置房間，故將計量罐布置在二層，脫色釜和脫炭過濾機并列布置，D級潔凈區(qū)中設備按照物料順序依次布置在一層。

阿奇沙坦生產(chǎn)車間平面布置圖如下圖6：

圖6 阿奇沙坦生產(chǎn)車間平面布置圖

5 車間人物流流向布置

5.1 人流走向說明

（1）一般生產(chǎn)區(qū)

進：門廳→如廁→換鞋→更衣→氣鎖→一般生產(chǎn)區(qū)。

出：一般生產(chǎn)區(qū)→氣鎖→更衣→淋浴→換鞋→如廁→門廳。

（2）潔凈區(qū)

進：門廳→如廁→換鞋→更衣→更潔凈衣→氣鎖→潔凈生產(chǎn)區(qū)。

出：潔凈生產(chǎn)區(qū)→氣鎖→更衣→淋浴→換鞋→如廁→門廳。

5.2 物流走向說明

（1）原輔料及粗品流程

（2）成品流程

成品粉碎、總混、內(nèi)包完成后運送合格產(chǎn)品暫存區(qū)檢測，合格產(chǎn)品則通過傳遞窗運送至外包間外包最后運送至成品暫存間暫存。

（3）內(nèi)包材流程

拉西地平內(nèi)包材由“∣”面東側(cè)一般區(qū)走廊進入內(nèi)包材清洗間清洗消毒，然后通過傳遞窗傳送至內(nèi)包材暫存間以備內(nèi)包使用。

阿奇沙坦內(nèi)包材由“∣”面南端經(jīng)過一般區(qū)走廊進入內(nèi)包材清洗間清洗消毒，然后通過傳遞窗傳送至內(nèi)包材暫存間以備內(nèi)包使用。

（4）廢棄物流程

不合格產(chǎn)品由合格產(chǎn)品暫存間經(jīng)傳遞窗運送至不合格產(chǎn)品暫存間，再通過一般區(qū)走廊運送至三廢處理間。

車間人物流圖如圖7所示。

6 結(jié)語

結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展趨勢和技術(shù)需求，依據(jù)拉西地平、阿奇沙坦的衡算和主要設備選型結(jié)果，對同時生產(chǎn)非無菌化學原料藥拉西地平和阿奇沙坦車間設計進行探討。

開展車間設計，必須繼承前輩經(jīng)典的設計理念，吸取精華，還要實現(xiàn)創(chuàng)新和靈活改造，開拓思路，多方案優(yōu)選對比，才能設計出實用、好用、節(jié)能、安全、衛(wèi)生的生產(chǎn)車間。

圖7 車間人物流圖

[1] 吳德榮，汪鎮(zhèn)安等.化工工藝設計手冊（第四版）[M].北京：化學工業(yè)出版社，2009.

[2] 張珩主編.制藥工程工藝設計[M].北京：化學工業(yè)出版社，2013.

[3] GB50016—2014，建筑設計防火規(guī)范[S].

[4] GB50073—2013，潔凈廠房設計規(guī)范[S].

[5] GBZ1—2010，工業(yè)企業(yè)設計衛(wèi)生標準[S].

[6] GB50187—93，工業(yè)企業(yè)總平面設計標準[S].

Discussion on Non-sterile Chemical API Lacidipine and Azilsartan Workshop Design

Wang Ding，Liu Yan，Zhao Zi-jian，Yang Shi-jie，Yu Liang

According to the material balance of chemical API lacidipine and azilsartan，and the results of equipment design and selection，this paper discusses the design process of lacidipine and azilsartan from chemical raw materials to finished products.The layout of workshop general plan，general production area，clean area and auxiliary production areas，and the flow direction of people and logistics in the workshop are based on GMP and code for fire protection design of building as well as other specifications to make the specific layout.

lacidipine；azilsartan；non-sterile chemical API；workshop layout design

R914

A

1003–6490（2017）11–0225–05

2017–08–28

食品藥品檢測與質(zhì)量控制校企合作創(chuàng)新教育基地，湘教通（2016）394號。

王?。?995—），女，湖南寧鄉(xiāng)人，本科在讀，主要研究方向為制藥工程與工藝。

劉艷。