論抗高血壓藥物硝苯吡啶的合成工藝

鄧永智，陳國華

（1.四川理工技師學(xué)院，四川成都 611130；2.四川理工學(xué)院，四川自貢 643000)

論抗高血壓藥物硝苯吡啶的合成工藝

鄧永智1，陳國華2

（1.四川理工技師學(xué)院，四川成都 611130；2.四川理工學(xué)院，四川自貢 643000)

以乙酰乙酸甲酯、18%氨水、碳酸氫銨為原材料，經(jīng)過一系列合成工藝生產(chǎn)的硝苯吡啶，已經(jīng)成為抗高血壓的重要藥物之一，已經(jīng)得到了眾多學(xué)者的高度重視與認(rèn)可。主要針對(duì)抗高血壓藥物硝苯吡啶的合成工藝展開深入的研究，以供相關(guān)人士的借鑒，旨在更好地提升抗高血壓藥物的治療功能。

抗高血壓藥物；硝苯吡啶；合成工藝

鈣離子拮抗劑是治療心血管的重要藥物之一，對(duì)于治療心血管疾病方面具有極大的輔助性作用，發(fā)揮著不可比擬的作用和優(yōu)勢。以硝苯吡啶為典型的1，4-二氫吡啶化合物在不斷的研發(fā)中，已經(jīng)成為了全新的高效鈣離子拮抗劑，具有明顯的療效，且副作用較低，可謂是治療臨床高血壓的“神丹妙藥”，國內(nèi)外相關(guān)學(xué)者共同致力于該類化合物的研究與開發(fā)中，將會(huì)促使迎來更為廣闊的應(yīng)用空間。

1 抗高血壓藥物硝苯吡啶的作用

在眾多降壓藥中，硝苯吡啶對(duì)末梢血管的選擇性比較高，不會(huì)對(duì)代謝系統(tǒng)造成太大的影響，安全系數(shù)比較高，是治療高血壓的重要藥物之一。硝苯吡啶每日所需的用藥次數(shù)比較少，一日兩次，血濃比較穩(wěn)定，其降壓作用能夠維持一天以上，大大增強(qiáng)了高血壓治療藥物的安全性與穩(wěn)定性。硝苯吡啶的藥動(dòng)學(xué)特性也得到了相應(yīng)的改善，增加了血管的選擇性，尤其在血管擴(kuò)張、心肌以及心節(jié)律和傳導(dǎo)系統(tǒng)等方面，發(fā)揮著不容忽視的作用。

與此同時(shí)，硝苯吡啶在治療原發(fā)性高血壓、心絞痛以及偏頭病等方面同樣發(fā)揮著重要的作用，其治療效果非常理想，患者的一般癥狀、身體狀況、睡眠質(zhì)量等方面也會(huì)得到相應(yīng)的改善。因此，硝苯吡啶是抗高血壓的必備良藥，得到了高血壓患者的一致好評(píng)與認(rèn)可。

2 抗高血壓藥物硝苯吡啶合成工藝的研究

2.1 實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)

首先，在所需儀器與試劑的選擇中，儀器主要包括TDGC-2型的接觸調(diào)壓器、WMZK-01型的溫度指示控制儀以及GC-16A型的氣相色譜儀等，而主要使用的試劑就是二甲氧基乙酸甲酯、50%乙醛酸水溶液、甲醇鈉以及原甲酸三甲酯等。其次，在合成方法中，將50%乙醛酸水溶液與原甲酸三甲酯混合在三口燒瓶之中，滴入一定的濃硫酸以后，將溫度控制在45～55℃回流數(shù)小時(shí)，冷卻之后，5%碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH=7～8，用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液采用常壓蒸餾回收溶劑見表1。

2.2 抗高血壓藥物的合成實(shí)驗(yàn)

2.2.1 實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)時(shí)間

固定酸摩爾比為4∶1，濃硫酸用量為1.78%（指濃硫酸在原料中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)），考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響，如表2所示：

表1 實(shí)驗(yàn)所需試劑和物理性質(zhì)

表2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

根據(jù)結(jié)果顯示來分析，反應(yīng)時(shí)間的不斷增加，收率持續(xù)上漲，呈現(xiàn)出明顯的上漲趨勢，在反應(yīng)時(shí)間大于4h時(shí)，反應(yīng)收率漸漸平緩，反應(yīng)時(shí)間在4h為最佳狀態(tài)。

2.2.2 正交試驗(yàn)

在滿足合成條件以后，要深入考慮反應(yīng)時(shí)間、乙醛酸與原甲酸三甲酯摩爾比以及濃硫酸用量等因素，每種因素取三個(gè)水平，采用L9（33）正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，其實(shí)驗(yàn)因素水平如表3所示、正交實(shí)驗(yàn)追加實(shí)驗(yàn)如表4所示：

表3 實(shí)驗(yàn)因素與水平

表4 正交實(shí)驗(yàn)追加實(shí)驗(yàn)

由表4分析可得，在延長反應(yīng)時(shí)間和增加乙醛酸、原甲酸三甲酸三甲酯的摩爾比中，反應(yīng)收率沒有發(fā)生太大的改變。同時(shí)，由于反應(yīng)時(shí)間過長會(huì)導(dǎo)致副反應(yīng)發(fā)生機(jī)率增長，操作成本比較高；增加乙醛酸與原甲酸三甲酯的摩爾比會(huì)使后處

理工作變得越來越繁瑣，原材料浪費(fèi)現(xiàn)象比較嚴(yán)重。

高血壓病是一種比較常見的、以動(dòng)脈血壓升高為主要特征的，極容易產(chǎn)生心血管性疾病，嚴(yán)重威脅著人類的健康發(fā)展，還會(huì)引起心、腦、腎等器官的損壞，與糖、和脂質(zhì)代謝紊亂的聯(lián)系是較為緊密的，降低了患者的生活水平。因此，必須要加強(qiáng)抗高血壓藥物硝苯吡啶的合成工藝，不斷進(jìn)行探索與鉆研，發(fā)揮出硝苯吡啶工藝的應(yīng)用功能。總而言之，在一系列合成工藝的改進(jìn)中，可以得出如下結(jié)論：首先，在使用氨水時(shí)，要以循序漸進(jìn)的滴加方式來投料，避免一次性全部加入，防止一些溶解的氨在回流作用下溢出，從而提高反應(yīng)收率。在相同條件下，要以甲醇和乙醇作為重要的溶劑材料，而甲醇為溶劑的產(chǎn)品效果要略勝乙醇一籌，但是乙醇在溶劑成本、毒性等方面更具優(yōu)勢。其次，要加強(qiáng)對(duì)碳酸氫銨的使用，將無水乙醇作為溶劑，盡可能地避免堿性條件下酯水解副反應(yīng)的發(fā)生，從而生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品。最后，在合成二甲氧基乙酸甲酯時(shí)，可以適當(dāng)?shù)靥岣咭胰┧崛芤旱睾?。主要是由于乙醛酸的含量比較低，原甲酸三甲酯地用量過大，生產(chǎn)成本也大幅度提升上去，所以還要進(jìn)行進(jìn)一步的分析與論證。

鈣拮抗劑，簡稱為CCB，可以有效控制住跨膜鈣內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)鈣的釋放，抑制住ATP酶的活性，將心肌收縮力控制在合理范圍內(nèi)，平滑肌細(xì)胞會(huì)得到相應(yīng)的松弛，降低外周血管阻力，將血壓值降低。臨床上CCB的應(yīng)用，可以治療高血壓、心絞痛、缺血性心臟病等癥狀，是應(yīng)用較為廣泛的心血管藥物。

3 結(jié)束語

綜上所述，加強(qiáng)抗高血壓藥物硝苯吡啶合成工藝勢在必行，可以提高降壓藥療效效果，緩解患者臨床癥狀，維護(hù)高血壓患者的身體健康，有效提升心肌對(duì)缺血的耐受性，進(jìn)而達(dá)到降壓的理想效果。因此，要加強(qiáng)對(duì)硝苯吡啶合成工藝的研究，要在實(shí)驗(yàn)中有所發(fā)現(xiàn)、有所見解，融入一定的創(chuàng)新因素，爭取研究出更多的抗高血壓藥物，并且結(jié)合患者的實(shí)際情況合理調(diào)節(jié)用藥量，進(jìn)而將抗高血壓藥物硝苯吡啶的合成工藝推向全新的高度和深度。

此外，硝苯吡啶和尼莫地平聯(lián)合治療原發(fā)性高血壓病癥，對(duì)于治療高血壓效果非常顯著，而且能夠共同作用于心、腦血管，起到良好的改善作用。尼莫地平可以充分調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣的水平，保持著正常的生理功能，對(duì)外周血管的作用也比較小，值得進(jìn)行進(jìn)一步地推廣與使用。

[1] 萬瑋.硝苯吡啶與尼莫地平聯(lián)合治療原發(fā)性高血壓效果觀察[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2016.

[2] 喻子眈.基因多態(tài)性對(duì)鈣離子通道陰滯劑類抗高血壓藥物藥動(dòng)學(xué)及療效的影響[J].藥學(xué)進(jìn)展，2014.

Synthesis of Nifedipine for Antihypertensive Drugs

Deng Yong-zhi，Chen Guo-hua

Nifedipine，which is produced by a series of synthetic processes with methyl acetoacetate，18% ammonia and ammonium bicarbonate，has become one of the most important drugs for antihypertension and has played an important role.Many scholars attach great importance to and recognition.Mainly for antihypertensive drugs nifedipine synthesis process to carry out in-depth study for the relevant parties to learn to better enhance the antihypertensive drug treatment.

antihypertensive drug；nifedipine；synthesis process

TQ464

A

1003–6490（2017）11–0224–02

2017–08–15

鄧永智（1982—），男，四川仁壽人，講師，高級(jí)技師，主要研究方向?yàn)樗幬锖铣?、制劑?/p>

陳國華（1976—），男，湖南湘潭人，博士，副教授，主要研究方向?yàn)獒t(yī)藥合成。