含貝達(dá)喹啉方案治療耐多藥/廣泛耐藥結(jié)核病的24 周單臂臨床療效觀察

余春紅，趙雁紅，劉幸，沈凌筠，李畏嫻，李海雯，樊浩

（1）大理大學(xué)藥學(xué)院，云南 大理 671000;2）昆明市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部/云南省傳染性疾病臨床醫(yī)學(xué)中心，云南 昆明 650041）

全球結(jié)核病報(bào)告的數(shù)據(jù)顯示，中國結(jié)核病新發(fā)病例數(shù)估算約為84.2萬，新增16 萬例耐藥結(jié)核病，其中超過70%為耐多藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病，耐藥結(jié)核病的治療成功率僅為57%[1-2]。與普通肺結(jié)核相比，耐多藥肺結(jié)核（multidrugresistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB）存在病情重、治療時(shí)間長、治愈難度大等特點(diǎn)，治療相對(duì)困難，最嚴(yán)重的是發(fā)生廣泛耐藥，幾乎無藥可治[3-4]。

貝達(dá)喹啉（bedaquiline，BDQ）是2021 年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的用于治療耐藥結(jié)核病的新藥。它具有獨(dú)特的作用機(jī)制，能與三磷酸腺苷合成酶的C 亞基結(jié)合，影響ATP 合成酶質(zhì)子泵的活性，從而導(dǎo)致ATP 合成受阻，細(xì)菌能量耗盡直至死亡[5-6]。BDQ 因其獨(dú)特的作用機(jī)制成為第一種靶向能量代謝抗結(jié)核藥物，且在Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯示具有良好的抗結(jié)核分支桿菌療效及安全性[7-9]。世界衛(wèi)生組織分別在2018、2019 和2020 年的全球結(jié)核病報(bào)告中將BDQ 作為治療MDR-PTB 的A 組首選藥物之一，但BDQ 在中國上市的時(shí)間短，臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)少，國內(nèi)相關(guān)的研究報(bào)道及不良反應(yīng)相關(guān)性分析少，基于此，筆者擬回顧性分析昆明市第三人民醫(yī)院應(yīng)用含BDQ 方案治療耐多藥/廣泛耐藥結(jié)核病的療效，并探究其發(fā)生的不良反應(yīng)與臨床療效間是否存在相關(guān)性，為BDQ 在我國的安全有效使用提供更多的臨床數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集昆明市第三人民醫(yī)院2019 年4 月至2021 年10 月應(yīng)用含貝達(dá)喹啉方案治療的耐多藥/廣泛耐藥結(jié)核病患者，所有患者均需符合《耐藥結(jié)核病治療指南》[10]標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)藥敏試驗(yàn)證實(shí)為MDR-PTB、pre-XDR-TB、XDR-TB 患者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）年齡≥18 歲；（2）有實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)的MDR-PTB、pre-XDR-TB、XDR-TB 患者[10]；（3）無呼吸衰竭、心功能不全及明確心律失常表現(xiàn)，心電圖QTc 間期≤450 ms；（4）患者自愿加入本研究，并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）對(duì)實(shí)驗(yàn)所用藥物過敏的患者；（2）合并有嚴(yán)重的肝功能障礙（氨基轉(zhuǎn)移酶升高并伴隨總膽紅素升高＞2倍）、腎功能障礙、精神障礙、呼吸障礙患者；（3）有臨床意義的心血管疾病病史；（4）妊娠期及哺乳期女性；（5）病例資料不全者；（6）近半年內(nèi)接受過其他抗結(jié)核新藥治療者。

1.4 研究方法

（1）本研究為單中心觀察性研究，符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者均簽署知情同意書，研究方案通過昆明市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施；（2）痰分枝桿菌培養(yǎng)方法：采用BACTEC MGIT960 液體培養(yǎng)，并進(jìn)行菌種鑒別和藥敏試驗(yàn)；（3）分子生物學(xué)檢測：采用溶解曲線法進(jìn)行氟喹諾酮類藥物基因檢測，以及GeneXpert MTB/RIF 檢測；（4）基線監(jiān)測項(xiàng)目包括臨床癥狀、性別、體質(zhì)量（BMI）、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、胸部CT、心電圖、痰分枝桿菌培養(yǎng)、痰抗酸桿菌涂片等；服用BDQ的第1、3、6、12、18 月復(fù)查胸部CT、心電圖、血常規(guī)、痰分枝桿菌培養(yǎng)及痰抗酸桿菌涂片。

1.5 治療方案

對(duì)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者制定含BDQ 聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核藥物的個(gè)體化背景方案治療。BDQ 療程為24周，初始劑量為400 mg/次，1 次/d 口服用藥2周，2 周后以200 mg/次，3 次/周，服用22周，與食物同服。個(gè)體化背景方案參照2020 年WHO推薦的《耐藥結(jié)核病治療更新版指南》[4]，選擇3～6 種藥敏試驗(yàn)結(jié)果敏感的抗結(jié)核藥物。個(gè)體化背景方案藥物包括：丙硫異煙胺、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左氧氟沙星、莫西沙星、阿米卡星、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸、利奈唑胺、氯法齊明、對(duì)氨基水楊酸、美羅培南等。

1.6 療效評(píng)價(jià)

（1）痰菌陰轉(zhuǎn)：分別于治療后第4、8、12、20、24 周接受痰涂片抗酸集菌法、痰分枝桿菌培養(yǎng)。若連續(xù)2 個(gè)月行痰涂片或痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰性且不在復(fù)陽，則可定義為痰菌轉(zhuǎn)陰成功；若在治療期間，行1 個(gè)月痰涂片結(jié)果為陽性，則可定義為痰菌轉(zhuǎn)陰失敗[10]；（2）影像學(xué)表現(xiàn)：分別于治療前及治療后第12、24 周應(yīng)用影像學(xué)CT對(duì)比肺部空洞閉合、病灶吸收情況。參照治療前空洞閉合情況，將治療后空洞閉合情況分為以下四種：閉合（空洞消失）；縮?。斩纯s小1/2 及以上）；不變（空洞未見明顯改變）；增大（空洞增大1/2 及以上）。參照治療前病灶吸收情況，將治療后病灶吸收情況分為以下四種：顯吸（病灶吸收1/2 及以上）；吸收（病灶吸收小于1/2）；不變（病灶未見明顯吸收變化）；惡化（病灶增大或播散）。

1.7 安全性評(píng)價(jià)

治療期間接受肝腎功能、血常規(guī)、心電圖等檢查，嚴(yán)密監(jiān)測不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率；跟蹤調(diào)研QTcF 值服藥前后的變化，記錄基線、4、8、12、16、20、24 周的QTcF值，對(duì)比分析前后數(shù)據(jù)。

（1）QTc 延長分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[10]：Ⅰ級(jí)無癥狀，心電圖監(jiān)測QTc 在450～470 ms 之間；Ⅱ級(jí)無癥狀，心電圖監(jiān)測QTc 在480～490 ms 之間；Ⅲ級(jí)無癥狀，心電圖監(jiān)測QTc≥500 ms；Ⅳ級(jí)危及生命；Ⅴ級(jí)為死亡；（2）不良反應(yīng)事件根據(jù)《美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部》發(fā)布的常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[11]：Ⅰ級(jí)：輕度，無癥狀或輕度癥狀；Ⅱ級(jí)：中度，最小的、局部的或非侵入性治療指征；Ⅲ級(jí)：重度或重要醫(yī)學(xué)意義，但不會(huì)立即危及生命；Ⅳ級(jí)：危及生命，需緊急治療；Ⅴ級(jí)：死亡。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Excel2019、SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理及統(tǒng)計(jì)分析，連續(xù)變量使用Spearman 相關(guān)系數(shù)分析，有序變量使用Kendall’s tau-b 相關(guān)系數(shù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）描述，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）描述；采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較患者各監(jiān)測點(diǎn)QTcF 平均值與基線QTcF 值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究共納入62 例患者，男性37 例（59.7%），女性25 例（40.3%），49 例（79.0%）基線痰培養(yǎng)/痰涂片陽性。平均年齡（39.55±14.57）歲，其中18～39 歲 32 例（51.6%），40～59 歲 27 例（43.5%），≥60 歲3 例（4.8%）；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（20.32±3.06）kg/m2，26 例（41.9%）BMI＜18.5 kg/m2。患者的一般資料見表1。

表1 62 例患者的一般資料[n（%）]Tab.1 General data of 62 patients [n（%）]

2.2 背景方案中用藥情況

本研究有40 例患者既往接受過二線藥物治療，使用過A 組藥物氟喹諾酮類、利奈唑胺治療的患者分別為38 例（95%）、16 例（40%），使用過B 組藥物氯法齊明和環(huán)絲氨酸的患者分別為30 例（48.4%）、35 例（56.5%），使用過C 組藥物丙硫異煙胺和二線注射劑的患者分別為36 例（90%）、24例（38.7%）。背景方案聯(lián)合用藥選用頻率由高到低依次為：環(huán)絲氨酸52 例（83.9%）、利奈唑胺45例（72.6%）、氯法齊明38 例（61.3%）、丙硫異煙胺23 例（37.1%）、莫西沙星18 例（29%）、左氧氟沙星17 例（27.4%）、對(duì)氨基水楊酸12 例（19.4%）、阿米卡星10 例（16.1%）、吡嗪酰胺10 例（16.1%）、乙胺丁醇5 例（8.1%）、卷曲霉素1 例（1.6%）。

背景方案藥品組成種類數(shù)包括3 種藥品，占比4.8%（3/62）；4 種藥品，占比16.1%（10/62）；5 種藥品，占比64.5%（40/62）；6 種藥品，占比14.5%（9/62）。背景方案藥品組成種類與痰菌陰轉(zhuǎn)率（24周）的相關(guān)性分析顯示，兩者相關(guān)關(guān)系無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Kendall’s tau-b=0.033，P＞0.05）。背景方案藥品組成種類與病灶吸收（24周）的相關(guān)性分析顯示，兩者相關(guān)關(guān)系無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Kendall’s tau-b=0.023，P＞0.05）。背景方案藥品組成種類與痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間的相關(guān)性分析顯示，兩者相關(guān)關(guān)系無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.98，P＞0.05）。

2.3 療效

2.3.1 痰菌陰轉(zhuǎn)率24 周末62 例患者痰涂片陰轉(zhuǎn)率為93.5%（58/62），痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為85.4%（53/62），痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)中位時(shí)間為39（26，50）d。治療期間患者不同時(shí)間痰菌陰轉(zhuǎn)結(jié)果見表2。

表2 治療期間患者不同時(shí)間痰菌陰轉(zhuǎn)的結(jié)果[n（%）]Tab.2 Results of sputum negative conversion at different time points during treatment [n（%）]

2.3.2 影像學(xué)表現(xiàn)24 周末62 例患者病灶吸收率為87.1%（54/62），并發(fā)空洞的39 例患者空洞閉合率為92.3%（36/39）。治療期間患者病灶及空洞變化情況見表3。

表3 治療期間患者病灶及空洞變化情況[n（%）]Tab.3 Changes of lesions and cavities during treatment [n（%）]

2.4 藥物安全性

2.4.1 不良反應(yīng)具體表現(xiàn)及分布情況治療期間，有60 例患者出現(xiàn)217 次不良事件，203 次為輕中度（Ⅰ～Ⅱ級(jí)）不良事件，14 次為嚴(yán)重（Ⅲ～Ⅴ級(jí)）不良事件，主要不良事件包括：（1）肝功能受損36次，Ⅲ級(jí)及以上不良事件2 次；（2）骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少21 次、貧血9 次、低蛋白血癥13 次、低鉀血癥4 次；（3）腎功能受損主要表現(xiàn)為高尿酸血癥17 次、肌酐升高8 次；（4）外周神經(jīng)炎主要表現(xiàn)為四肢發(fā)麻或刺痛16 次；（5）QTc 間期延長17次，Ⅲ級(jí)及以上不良事件3 次；（6）胃腸道反應(yīng)14 次。本次研究共停藥22次，可能因BDQ 產(chǎn)生不良事件導(dǎo)致停藥的有11次，其中2 次為肝臟毒性，占總停藥次數(shù)的9.1%，9次為QTc 間期延長，占總停藥次數(shù)的41.0%。

本研究中肝損傷發(fā)生率占比40.3%（25/62）、QTc 間期延長發(fā)生率占比27.4%（17/62）。肝功能異常與痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間的相關(guān)性分析顯示，兩者呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（z=-0.293，P＜0.01），結(jié)果提示，肝功能異常的患者的痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間長。QTc 間期延長與痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間的相關(guān)性分析顯示，兩者呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（z=-0.544，P＜0.01），結(jié)果提示，QTc間期延長患者的痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間長。

嚴(yán)重（Ⅲ～Ⅴ級(jí)）不良反應(yīng)事件具體表現(xiàn)為：3 例患者QTc 間期≥500 ms，考慮與貝達(dá)喹啉有關(guān)。2 例患者治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重性藥物性肝損（轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值范圍的2倍），立即停用抗癆方案觀察。2 例患者治療4 月末、5 月末分別出現(xiàn)嚴(yán)重性腎功能損害（肌酐升高≥130 μmol/L）。1 例患者血?dú)馓崾敬x性酸中毒合并呼吸性堿中毒，綜合考慮患者為重癥肺炎并呼吸衰竭、慢性心力衰竭急性發(fā)作。2 例患者出現(xiàn)嚴(yán)重性貧血（血紅蛋白＜30 g/L 或血紅蛋白＝30～60 g/L），其中1 例患者治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重貧血、真菌感染，詢問病史及查得為缺鐵性貧血，考慮可能與抗結(jié)核藥物無關(guān)。1 例患者治療24 周末出現(xiàn)視線模糊、視力下降，考慮利奈唑胺、環(huán)絲氨酸所致，予停用后視力基本恢復(fù)正常。1 例患者治療5 月咯少量血染痰，不排外藥物所致。1 例患者治療5 月曾出現(xiàn)暈厥，發(fā)生藥物周圍神經(jīng)性病變，考慮與抗結(jié)核藥物環(huán)絲氨酸有關(guān)。治療期間不良事件發(fā)生次數(shù)及分級(jí)匯總見表4。

表4 治療過程中不良事件發(fā)生次數(shù)及分級(jí)匯總[n（%）]Tab.4 Summary of frequency and grade of adverse events during treatment [n（%）]

2.4.2 QTcF 的變化對(duì)62 名患者進(jìn)行QTcF 值前后的跟蹤調(diào)研，先記錄下患者基線QTcF值，分別在第4、8、12、16、20、24周測量服用BDQ后的QTcF值，配對(duì)t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，除第20 周外，其余監(jiān)測點(diǎn)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P均＜0.05。治療期間各監(jiān)測時(shí)間的QTcF 平均值見表5。

表5 比較62 例患者各監(jiān)測點(diǎn)QTcF 平均值與基線QTcF值（）Tab.5 Comparison of QTcF mean values at each monitoring site with baseline QTcF values in 62 patients（）

表5 比較62 例患者各監(jiān)測點(diǎn)QTcF 平均值與基線QTcF值（）Tab.5 Comparison of QTcF mean values at each monitoring site with baseline QTcF values in 62 patients（）

注：QTcF值指的是按心率校正，采用Fridericia公式計(jì)算的QT間期值。*P＜0.05。

3 討論

MDR/XDR-PTB 是當(dāng)前結(jié)核病防控與治療面臨的重大挑戰(zhàn)，我國每年都會(huì)有數(shù)以萬例結(jié)核病耐藥的情況發(fā)生，長期危害人類的身體健康。隨著我國“抗結(jié)核新藥引入和保護(hù)項(xiàng)目”的推廣，BDQ 正逐漸面向臨床開展研究，為MDR/XDRPTB 患者帶來福音。

本研究報(bào)告了含BDQ 方案治療耐多藥/廣泛耐藥結(jié)核病的早期療效及安全性，62 例患者全部完成24 周治療且隨訪到位，無死亡、失訪或退組病例。治療24 周末，痰菌陰轉(zhuǎn)結(jié)果顯示取得了較高的痰涂片陰轉(zhuǎn)率93.5%（58/62）和痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率85.4%（53/62），與國外開展的BDQⅡ期臨床試驗(yàn)[9]以及中國GAO等[12]的24 周痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率79.5%、85.3%相比，治療效果令人驚喜。本研究中45.1%為pre-XDR/XDR-TB 患者，這些患者在接受BDQ 治療后結(jié)果顯示較高的痰菌陰轉(zhuǎn)率，說明個(gè)體化抗結(jié)核方案中BDQ 聯(lián)合其他用藥對(duì)難治性耐藥肺結(jié)核患者具有明顯優(yōu)勢。另外治療24 周末，影像學(xué)有不同程度的吸收，病灶吸收率和空洞閉合率高達(dá)87.1%（54/62）、92.3%（36/39），與國內(nèi)其他地區(qū)多位學(xué)者[13-14]的研究基本一致。2020 年更新的抗結(jié)核藥物貝達(dá)喹啉專家共識(shí)中指出，BDQ 常見的不良反應(yīng)為頭痛、關(guān)節(jié)痛、惡心、嘔吐等，其次為皮疹、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、QT 間期延長、肌肉疼痛等[15]。本次研究安全性評(píng)估中，輕中度（Ⅰ～Ⅱ級(jí)）不良反應(yīng)事件的發(fā)生率為93.5%（203/217），嚴(yán)重（Ⅲ～Ⅴ級(jí)）不良反應(yīng)事件發(fā)生率為22.5%（14/62），絕大多數(shù)患者能完成療程，但值得注意的是，本研究藥物不良反應(yīng)事件的發(fā)生率較國內(nèi)其他地區(qū)學(xué)者的研究[16-17]偏高，需謹(jǐn)慎使用本品。服用藥物后出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件主要以骨髓抑制（47/62）、肝功異常（36/62）、腎功異常（25/62）、外周神經(jīng)炎（16/62）、胃腸道不良反應(yīng)（14/62）為主。骨髓抑制表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、貧血、低鉀、低蛋白等，外周神經(jīng)炎表現(xiàn)為四肢麻木或刺痛，結(jié)合本次背景方案及用藥反應(yīng)分析，骨髓抑制和外周神經(jīng)炎大多考慮與利奈唑胺有關(guān)，利奈唑胺用藥率高達(dá)72.6%。有文獻(xiàn)報(bào)道[18]，含利奈唑胺方案治療耐藥結(jié)核病的發(fā)生不良反應(yīng)事件主要以血液系統(tǒng)損害為主，血液系統(tǒng)損害發(fā)生率為34.59%（55/84），視覺系統(tǒng)損害發(fā)生率為18.24%（29/84），神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)生率為16.98%（27/84）。同時(shí)，BDQ 聯(lián)合利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病的臨床研究表明，兩藥聯(lián)用時(shí)治療MDR-PTB 的療效較高，但其安全性令人擔(dān)憂；11.8%（8/68）的患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，血液系統(tǒng)損害發(fā)生率約為20.59%、外周神經(jīng)炎發(fā)生率約為13.24%，多與BDQ 或利奈唑胺有關(guān)[19]。

本次相關(guān)性分析結(jié)果顯示，背景方案藥品種類數(shù)與24 周痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收、治療轉(zhuǎn)歸均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明24 周痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收、痰菌陰轉(zhuǎn)天數(shù)不因背景方案藥品種類數(shù)增加而增加，即背景藥品種類數(shù)并不影響臨床療效，因此，使用BDQ 時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體化差異及指南盡量調(diào)整適合的抗癆方案，減少不良反應(yīng)事件的發(fā)生。肝功能異常、QTc 間期延長與痰菌陰轉(zhuǎn)天數(shù)都呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系，說明治療期間肝功能異常、QTc間期延長的患者，往往會(huì)增加痰菌陰轉(zhuǎn)天數(shù)。

肝功能異常、QTc 間期延長是BDQ 需特別注意的不良反應(yīng)事件，本研究中肝損傷發(fā)生率40.3%（25/62）較國外Pym[20]、國內(nèi)時(shí)正雨等[21]報(bào)道的肝損傷發(fā)生率11.6%、19.8%高，分析可能與聯(lián)合用藥有關(guān)；QTc 延長發(fā)生率（27.4%，17/62）較國內(nèi)陳艷（49.4%，38/77）[22]、裴異（40.9%，18/44）等[23]的研究低，分析原因可能與本研究回顧性分析、樣本量較少有關(guān)。本次停藥中斷治療25次，依次分析各個(gè)停藥原因后，考慮與BDQ相關(guān)的停藥事件有11次，9 次都表現(xiàn)為QTc 間期延長。6 例患者在治療期間出現(xiàn)心電圖異常（QTc間期在400～500 ms 之間），予暫?？菇Y(jié)核治療，后復(fù)查心電圖QTc 間期顯示正常，則恢復(fù)抗癆治療。3 例患者因QTc 間期延長≥500 ms，停止所有抗癆治療后復(fù)查，QTc 間期仍延長，遂停止BDQ 用藥。據(jù)文獻(xiàn)顯示，除BDQ外，氯法齊明、莫西沙星、左氧氟沙星等藥物也會(huì)導(dǎo)致QT 間期延長[24]，而本次研究中氯法齊明、莫西沙星、左氧氟沙星使用率分別為61.3%、29%、27.4%，很有可能增加QTc 間期延長的發(fā)生率。本研究心電圖監(jiān)測前后QTcF值，統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果顯示QTcF 值隨著療程延長而增大，24 周時(shí)QTcF 值最大，與謝莉等[25]基本一致。QTc 間期延長是BDQ 治療MDR-PTB 時(shí)最常見和備受關(guān)注的不良反應(yīng)事件，嚴(yán)重者可發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速或猝死，危及生命。為此，WHO 特別對(duì)BDQ 的QTc 間期延長發(fā)出警告[26]，即使患者24 周的療程已結(jié)束，發(fā)生QT 間期延長的風(fēng)險(xiǎn)依然存在，臨床醫(yī)師應(yīng)該繼續(xù)監(jiān)測患者心電功能6 個(gè)月，防范心血管不良事件的發(fā)生。

綜上所述，本研究顯示含BDQ 方案治療MDR/XDR-PTB 具有良好的臨床療效，雖然本研究藥物不良事件發(fā)生率高，但大多數(shù)為輕中度不良反應(yīng)事件，且與BDQ 相關(guān)的不良反應(yīng)事件較少，安全性較好，應(yīng)特別注意BDQ 用藥期間導(dǎo)致的QTc 間期延長及肝功能損害。本研究也有一定的不足之處，目前樣本量較小，且為單中心觀察性研究，研究過程中難免存在偏倚，未來需要大樣本前瞻性隊(duì)列研究及隨機(jī)、對(duì)照研究以獲得更準(zhǔn)確的結(jié)果及更高的研究證據(jù)。此外，有必要深入探索BDQ 與現(xiàn)有藥物聯(lián)用的療效更高、不良反應(yīng)更少的藥物最優(yōu)治療方案，評(píng)價(jià)治療MDR/XDRPTB 患者新方案的療效及安全性也是當(dāng)前臨床研究的一大任務(wù)。