硒抗腫瘤機(jī)理研究進(jìn)展和展望

鮑 鵬, 李國(guó)祥,3

1.中國(guó)科學(xué)院城市環(huán)境研究所, 城市環(huán)境與健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 福建 廈門 361021; 2.中國(guó)科學(xué)院寧波城市環(huán)境觀測(cè)研究站, 浙江 寧波 315830; 3.中國(guó)科學(xué)院大學(xué), 北京 100049

硒抗腫瘤機(jī)理研究進(jìn)展和展望

鮑 鵬1,2, 李國(guó)祥1,2,3

1.中國(guó)科學(xué)院城市環(huán)境研究所, 城市環(huán)境與健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 福建 廈門 361021; 2.中國(guó)科學(xué)院寧波城市環(huán)境觀測(cè)研究站, 浙江 寧波 315830; 3.中國(guó)科學(xué)院大學(xué), 北京 100049

作為一種參與生命活動(dòng)的重要營(yíng)養(yǎng)元素，硒具有普遍的防癌、抗癌作用。迄今為止對(duì)于硒抗腫瘤機(jī)理的研究已經(jīng)得出了眾多結(jié)論。綜述了硒元素的抗腫瘤效用和機(jī)理，并重點(diǎn)探討了最新的研究結(jié)論——亞硒酸鈉暴露的腫瘤細(xì)胞內(nèi)可以發(fā)生亞硒酸鈉還原并與細(xì)胞內(nèi)蛋白結(jié)合自組裝產(chǎn)生納米硒粒子。這一研究結(jié)果很好的解釋了超大劑量硒的多重毒理效應(yīng)以及硒對(duì)產(chǎn)生耐受性的腫瘤抑制增強(qiáng)效應(yīng)。對(duì)于腫瘤細(xì)胞/組織內(nèi)自生納米硒粒子的進(jìn)一步研究將有望揭示硒元素抗腫瘤的潛藏機(jī)制，形成對(duì)于硒元素抗腫瘤機(jī)理的統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。

硒；內(nèi)自生納米硒粒子；多重毒理效應(yīng)；超大劑量；腫瘤耐受性

1 硒與癌癥相關(guān)性及作用機(jī)理研究

1.1硒的抗腫瘤作用

人群調(diào)查研究顯示，食物中的硒含量和血液中的硒含量與人群癌癥發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)[5～9]。在100余年前，Walker和Klein將亞硒酸鹽直接注入舌腫瘤，非常有效地緩解了病情。隨后，Kralick等嘗試用有機(jī)硒——硒代二谷胱甘肽注入腫瘤作為抗癌治療方法也取得了理想的療效[8]。1969年，Shamberger等[10]進(jìn)行了較大范圍的普查，他對(duì)美國(guó)各州白人男性55～64歲特定年齡的癌癥死亡率進(jìn)行調(diào)查分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在高硒、中硒、低硒州之間差別顯著，低硒州人群癌癥死亡率明顯偏高。1977年，Schrauzer等[11]進(jìn)一步在世界范圍內(nèi)調(diào)查了27個(gè)國(guó)家和地區(qū)硒含量與癌癥死亡率的情況，得出了與Shamberger等相同的結(jié)論。對(duì)于我國(guó)國(guó)內(nèi)的調(diào)查也有類似的結(jié)果。于樹玉等[12]隨機(jī)地檢測(cè)了我國(guó)8個(gè)省24個(gè)地區(qū)人群的血硒含量，揭示這些地區(qū)總的癌癥標(biāo)化死亡率與當(dāng)?shù)厝巳貉砍煞幢?，相關(guān)程度依次為食管癌、胃癌、肝癌。在我國(guó)江蘇省啟東市，其肝癌發(fā)病率的差異與當(dāng)?shù)丶Z食中硒含量或人體血硒含量呈明顯的負(fù)相關(guān)。自1985年起為期8年的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)研究在啟東市肝癌發(fā)病率基本相似的5個(gè)鄉(xiāng)130 471人中進(jìn)行，其中1個(gè)鄉(xiāng)全體居民20 849人食用硒添加食鹽，另4個(gè)鄉(xiāng)食用普通食鹽，結(jié)果食用含硒食鹽的居民原發(fā)性肝癌發(fā)病率較食用普通食鹽的居民下降了50%[13]。

近百年來(lái)的科學(xué)研究結(jié)果顯示：亞硒酸鈉、硒酸鈉、硒代蛋氨酸(SeMet)、硒甲基硒代半胱氨酸(MSC)和甲基硒酸(MSA)具有明顯的抗腫瘤作用[9,14]。人們希望將硒作為藥物去治療各類癌癥，將硒與維生素A和維生素E聯(lián)合使用對(duì)癌癥治療取得了較好的效果[15]。硒作為癌癥輔助治療藥物可以增加癌細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性、提高治療效果。超大劑量硒(正常劑量的5～10倍)與化療藥物合并使用可以提高癌癥治療的治愈率，1992年Satoh等[16]將超大劑量亞硒酸鈉用于順鉑的化療中，荷瘤模型動(dòng)物單獨(dú)采用順鉑治療，其存活期大約為7周，而順鉑輔以超大劑量硒則完全抑制了腫瘤。美國(guó)在2004年開始嘗試使用超大劑量硒與依力替康聯(lián)用進(jìn)行模型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，取得了良好的效果，其中對(duì)依力替康不敏感性腸癌治愈率達(dá)到40%～80%，對(duì)敏感性腸癌治愈率則達(dá)到100%[17,18]。

硒對(duì)癌癥的預(yù)防與治療作用長(zhǎng)久以來(lái)一直存在不同的看法甚至互相對(duì)立的結(jié)論，目前雖然多數(shù)研究表明硒對(duì)癌癥的治療有效，但仍有另一些研究認(rèn)為沒(méi)有明顯治療作用，比如對(duì)于乳腺癌、結(jié)/直腸癌、肝癌就存在不同的研究結(jié)果[19～21]。因此還需要研究者們對(duì)硒抗腫瘤的作用機(jī)理進(jìn)行深入的研究，以便在臨床中更科學(xué)的應(yīng)用。

1.2硒抗腫瘤機(jī)理研究

一般認(rèn)為的硒抗腫瘤作用機(jī)制主要包括：①誘導(dǎo)氧化致凋亡[9]；②誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的程序性調(diào)亡[22,23]；③調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子[23]；④調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[9,23]；⑤調(diào)節(jié)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性[9]；⑥調(diào)控癌基因與抗癌基因的表達(dá)[9,23]；⑦阻斷癌細(xì)胞分裂增殖的信息傳遞[22,23]；⑧通過(guò)氧化脅迫破壞癌細(xì)胞線粒體的功能[9]；⑨阻斷癌細(xì)胞的能量供應(yīng)[24]；⑩抑制腫瘤新生血管的生成[9,22,23]。由此可見(jiàn)硒的抗腫瘤作用并非單一機(jī)制，而是具有多重毒理效應(yīng)[9,23～25]。

這些前期研究大多認(rèn)為在腫瘤細(xì)胞內(nèi)代謝生成的硒代氨基酸或者硒化氫是發(fā)揮抗腫瘤作用的主要成分[9]，并沒(méi)有揭示硒的多重毒理效應(yīng)的內(nèi)在機(jī)理，或者只停留在硒與腫瘤抑制效應(yīng)關(guān)聯(lián)關(guān)系的描述或者抗腫瘤現(xiàn)象的簡(jiǎn)單陳述。無(wú)法解釋為何只有超大劑量的硒暴露才對(duì)腫瘤具有抑制和治療作用[26]；為何這些劑量接近硒毒性水平；為何硒暴露會(huì)對(duì)產(chǎn)生抗性的腫瘤細(xì)胞更有效。雖然硒與癌癥關(guān)系的研究看似已達(dá)到一定的深度和廣度，但許多問(wèn)題受固有思維、研究手段、研究視角等限制還沒(méi)得到合理的闡明；而恰恰是這些尚未得到解答的問(wèn)題是理解硒元素毒理作用的關(guān)鍵，因此對(duì)于硒細(xì)胞毒性機(jī)理研究需要繼續(xù)深入，而且有必要進(jìn)一步加大研究力度。

2 內(nèi)自生納米硒粒子抗腫瘤機(jī)理研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)

2.1內(nèi)自生納米硒粒子的抗腫瘤機(jī)理

Bao等[27]于2015年首次提出亞硒酸鈉的細(xì)胞毒性是由于其在細(xì)胞內(nèi)部產(chǎn)生內(nèi)自生納米硒粒子所導(dǎo)致。該研究成果揭示亞硒酸鈉對(duì)3種腫瘤細(xì)胞(肺癌細(xì)胞系H157、A549；胃癌細(xì)胞系MGC-803)的細(xì)胞毒性機(jī)理在于亞硒酸鈉在腫瘤細(xì)胞內(nèi)可被還原性物質(zhì)(如：還原型谷胱甘肽)還原生成單質(zhì)硒，單質(zhì)硒形成的同時(shí)與富含-SH、-NH2的蛋白質(zhì)/酶發(fā)生物理化學(xué)結(jié)合并在細(xì)胞內(nèi)自組裝形成內(nèi)自生納米硒顆粒(endogenous selenium nanoparticles, SeNPs)(圖1,反應(yīng)式1)，從而將這些重要蛋白質(zhì)/酶大量結(jié)合并固定下來(lái)，使之無(wú)法參與細(xì)胞的代謝活動(dòng)從而擾亂細(xì)胞的新陳代謝。

圖1 亞硒酸鈉暴露腫瘤細(xì)胞內(nèi)自生納米硒粒子及其抗癌機(jī)理[27]Fig.1 SeNPs self-assembly and anti-cancer mechanism in selenite exposed cancer cells[27].

(1)

這是學(xué)界首次發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)部可以自組裝產(chǎn)生納米級(jí)顆粒物；與單質(zhì)硒高度親和的蛋白包括多種關(guān)鍵的蛋白與酶[27]，其中包括參與糖酵解過(guò)程的全部酶類、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的熱休克蛋白、執(zhí)行細(xì)胞分裂的微管蛋白，這將導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞能量代謝被抑制、糖酵解依賴的線粒體功能喪失、細(xì)胞周期停滯[28]、自吞噬抑制引起的細(xì)胞凋亡[27]；此外，這些納米硒粒子本身具有的尺寸效應(yīng)、邊際效應(yīng)也會(huì)產(chǎn)生氧自由基引起細(xì)胞氧化損傷；肺癌細(xì)胞H157、A549和胃癌細(xì)胞MGC-803的存活率與其細(xì)胞內(nèi)部的內(nèi)自生納米硒粒子數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，與粒徑呈正相關(guān)[27]；Bao等[29]進(jìn)一步研究證實(shí)腫瘤細(xì)胞內(nèi)自組裝形成納米硒粒子是一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程，即不斷有新的納米硒粒子產(chǎn)生和原有納米硒粒子被緩慢轉(zhuǎn)化成其他硒形態(tài)(如：進(jìn)一步被還原)，導(dǎo)致解組裝，這一動(dòng)態(tài)變化過(guò)程使腫瘤細(xì)胞無(wú)法通過(guò)生物化學(xué)調(diào)控來(lái)應(yīng)對(duì)納米硒粒子帶來(lái)的多重毒理效應(yīng)從而引起細(xì)胞的最終凋亡[30](反應(yīng)式2)。

Se0+2GSH→HSe-+GSSG+H+

(2)

2.2內(nèi)自生納米硒粒子的研究意義

Bao等[27,29]的研究成果能夠完美解釋高劑量下硒的多重毒理效應(yīng)：即只有在腫瘤細(xì)胞內(nèi)有足夠量的硒被轉(zhuǎn)化成單質(zhì)硒進(jìn)而自組裝形成納米硒粒子產(chǎn)生納米毒性才會(huì)達(dá)到最佳抑制效果；這突破了原有對(duì)于硒抑制腫瘤機(jī)理的研究理論框架，將硒抑制腫瘤機(jī)理的認(rèn)識(shí)提升到了新的高度；對(duì)于今后硒制劑在臨床上的應(yīng)用具有直接的指導(dǎo)意義。

此外，這一研究成果還提示了為何亞硒酸鈉等硒制劑對(duì)于已產(chǎn)生抗藥性的腫瘤更有效[31]，癌癥治療面臨的主要難題是癌細(xì)胞產(chǎn)生耐受性，當(dāng)癌細(xì)胞受到物理化學(xué)攻擊后，一般情況下一部分細(xì)胞會(huì)生存下來(lái)并在細(xì)胞內(nèi)建立相應(yīng)的防御體系，如提高谷胱甘肽表達(dá)量、增強(qiáng)谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶P活性、表達(dá)糖蛋白和多藥耐藥蛋白(主要包括熱休克蛋白)等[18]，當(dāng)癌細(xì)胞再次受到攻擊脅迫，谷胱甘肽可以減少細(xì)胞氧化損傷[18]；谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶P可以促進(jìn)谷胱甘肽與化療藥結(jié)合降低藥效[18]；熱休克蛋白可以使化療藥加速排出癌細(xì)胞，從而使化療藥不能在癌細(xì)胞中有效積累達(dá)到有效濃度[18]。癌細(xì)胞的這些耐藥途徑會(huì)使癌癥治療效果明顯下降。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在給動(dòng)物注射化療藥物的同時(shí)輔以大劑量硒，可以明顯降低癌細(xì)胞的耐受性[31, 32]。而且愈是對(duì)化療藥物不敏感的癌細(xì)胞，反而對(duì)硒變得十分敏感[33]。用自生納米硒粒子的多重毒理機(jī)理來(lái)解釋，即：腫瘤組織內(nèi)還原物質(zhì)(如：還原型谷胱甘肽、熱休克蛋白)含量越高，通過(guò)硒(亞硒酸鈉)暴露處理在其內(nèi)部越有利于產(chǎn)生內(nèi)自生納米硒粒子，從而對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生更強(qiáng)的毒理作用，Bao等[27,29]的研究結(jié)果很好地回答了為什么產(chǎn)生耐受性的腫瘤對(duì)硒更加敏感；這同時(shí)進(jìn)一步提示我們一種新的設(shè)計(jì)消除腫瘤耐藥性的思路。

納米硒的出現(xiàn)打破了零價(jià)硒無(wú)生物活性的認(rèn)知[18,34]，鑒于合并化療提高癌癥治愈率的硒劑量接近或進(jìn)入了硒的毒性范圍，我們有理由相信內(nèi)自生納米硒的發(fā)現(xiàn)不僅解釋了硒對(duì)腫瘤的毒性機(jī)理，而且預(yù)示著這也會(huì)是硒對(duì)正常生命體的致毒機(jī)理，因?yàn)樵谡Ｉw內(nèi)都具備硒還原、自組裝的條件；那么這就要求研究者們重新審視原有的對(duì)于硒元素毒理學(xué)的認(rèn)識(shí)，進(jìn)一步研究?jī)?nèi)自生納米硒粒子在其他生物體內(nèi)的生成過(guò)程與毒性機(jī)理。

3 展望

鑒于我國(guó)癌癥發(fā)病率逐年上升的嚴(yán)峻形勢(shì)，進(jìn)一步明確硒元素的抗癌機(jī)制、合理使用硒制劑、建立適當(dāng)?shù)慕o藥途徑(如：介入)，對(duì)科學(xué)應(yīng)用硒制劑作為腫瘤輔助治理藥物具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。因此，由于目前只在亞硒酸鈉暴露的3種腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了產(chǎn)生納米硒粒子的抑制腫瘤機(jī)理，以下三個(gè)方面應(yīng)該是今后一段時(shí)間亟待解決的問(wèn)題：①其他形態(tài)的無(wú)機(jī)硒和有機(jī)硒：硒酸鈉、硒代蛋氨酸(SeMet)、硒甲基硒代半胱氨酸(MSC)和甲基硒酸(MSA)是否也會(huì)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生納米硒粒子？以及產(chǎn)生內(nèi)自生納米硒粒子與腫瘤抑制的因果關(guān)系？這些納米硒粒子的組裝與解聚是否也以動(dòng)態(tài)變化平衡狀態(tài)存在？這些納米硒粒子截留關(guān)鍵蛋白與酶對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生何種毒理作用？有哪些類型的腫瘤細(xì)胞可以在細(xì)胞內(nèi)自組裝形成納米硒粒子并因此而凋亡？②硒與化療藥物聯(lián)合使用是否會(huì)在癌細(xì)胞內(nèi)更易形成內(nèi)自生納米硒粒子？這是否是耐藥性腫瘤對(duì)硒更加敏感的原因？在模型動(dòng)物以致患者腫瘤組織中、在以上各種情況下是否也產(chǎn)生內(nèi)自生納米硒粒子，并存在著多重毒理作用？③處在高硒背景值地區(qū)出現(xiàn)硒中毒癥狀的生物體組織內(nèi)是否會(huì)產(chǎn)生內(nèi)自生納米硒粒子？對(duì)以上問(wèn)題的解答將揭示硒元素毒理學(xué)的潛藏機(jī)制，形成對(duì)于硒元素毒理作用的統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。

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ProgressandProspectsofSeleniumAnti-tumorMechanism

BAO Peng1,2, LI Guoxiang1,2,3

1.KeyLabofUrbanEnvironmentandHealth,InstituteofUrbanEnvironment,ChineseAcademyofSciences,FujianXiamen361021,China; 2.NingboUrbanEnvironmentObservationandResearchStation,ChineseAcademyofSciences,ZhejiangNingbo315830,China; 3.UniversityofChineseAcademyofSciences,Beijing100049,China

As an important nutrient element that participate in the activities of life, selenium (Se) has general prevention and anti-cancer effects. So far, variety opinions were concluded on Se anti-tumor mechanism. This paper reviewed the progress on anti-tumor effects and mechanisms of Se, and highlighted the latest study founding, that sodium selenite exposure could occur selenite reduction to elemental Se, and combined with intracellular protein for self-assembly of Se nanoparticles within the tumor cells. The results well explained the multiple toxicology effect of Se with large dose and the enhanced inhibition effect to radiation and chemotherapy tolerance tumors. The further study of the Se nanoparticles in tumor cells/tissues will reveal the underlying anti-tumor mechanisms of Se, and form an unified understanding of Se anti-tumor mechanisms.

selenium; endogenous selenium nanoparticles; multiple toxicology effects; ultra high dose; tumor tolerance

2017-06-27;接受日期2017-07-13

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目 (41571240)；寧波市科技惠民項(xiàng)目 (2017C50009)資助。

鮑 鵬，副研究員，博士，研究方向?yàn)榻饘俳M學(xué)與生物技術(shù)。Tel:0574-86085998；E-mail: pbao@iue.ac.cn

10.19586/j.2095-2341.2017.0068