硒在地方病中的防治作用及其分子機制研究進展

熊詠民, 楊曉莉, 張榮強, 李寶榮, 陳靜宏, 代曉霞, 陳 群, 譚武紅, 張 峰

西安交通大學醫(yī)學部公共衛(wèi)生學院地方病研究所, 國家衛(wèi)計委微量元素與地方病重點實驗室, 西安 710061

硒在地方病中的防治作用及其分子機制研究進展

熊詠民, 楊曉莉, 張榮強, 李寶榮, 陳靜宏, 代曉霞, 陳 群, 譚武紅, 張 峰

西安交通大學醫(yī)學部公共衛(wèi)生學院地方病研究所, 國家衛(wèi)計委微量元素與地方病重點實驗室, 西安 710061

大骨節(jié)病、克山病、地方性氟中毒和地方性砷中毒是我國的主要地方病，其病因、發(fā)病機制均與宏量元素和微量元素的缺乏、中毒與失衡有關(guān)。低硒是大骨節(jié)病和克山病的重要環(huán)境因素，補硒對其具有一定防治效果。綜述了微量元素硒與大骨節(jié)病和克山病之間的關(guān)系，以及硒元素在大骨節(jié)病、克山病、氟中毒和硒中毒中的作用機制方面的研究進展，旨在進一步探索微量元素硒的生物學潛能及其分子機制，更好地造福于人類。

硒；地方?。患毎蛲?；信號轉(zhuǎn)導；氧化應(yīng)激

大骨節(jié)病(Kashin-beck disease,KBD)、克山病(Keshan disease,KSD)、地方性氟中毒(endemic fluorosis)和地方性砷中毒(endemic arsenicosis)是我國的主要地方病，其病因、發(fā)病機制與防治均涉及宏量元素和微量元素的缺乏、中毒與失衡，近年來防治工作成效顯著，地方病總體得到了控制，但距離消除地方病危害目標仍有較大差距，地方病仍是嚴重危害我國人口健康的公共衛(wèi)生問題之一。流行病學調(diào)查提示低硒是大骨節(jié)病、克山病等地方病重要的環(huán)境危險因素之一，研究表明硒具有抗氧化功能以及拮抗毒素、氟和砷的毒性，在地方病防治中發(fā)揮了重要作用。本文將對微量元素硒與地方病關(guān)系的相關(guān)研究進展進行綜述，旨在進一步探索微量元素硒的生物學潛能及其分子機制，更好地造福于人類。

1 微量元素硒與大骨節(jié)病

大骨節(jié)病是一種地方性、慢性、退行性骨關(guān)節(jié)疾病，主要發(fā)生在兒童及青少年，以四肢關(guān)節(jié)軟骨和骺(板)軟骨變性、壞死、增生、修復為主要病理改變。目前研究認為硒缺乏和T-2毒素污染是大骨節(jié)病的主要環(huán)境危險因素，隨著對硒與大骨節(jié)病關(guān)系研究的不斷拓展和深入，將進一步揭示硒在大骨節(jié)病發(fā)病中的作用。

1.1低硒與大骨節(jié)病的關(guān)系研究

硒是人和動物生命過程中的必需微營養(yǎng)素。早在20世紀70年代末80年代初的大骨節(jié)病科學考察中，地方病學者們對大骨節(jié)病病區(qū)的生態(tài)環(huán)境、食物鏈和人群體內(nèi)硒狀態(tài)進行了大量研究。莫東旭等[1]調(diào)查結(jié)果證實大骨節(jié)病病區(qū)內(nèi)、外環(huán)境硒含量低，病區(qū)與低硒地帶分布大體上一致；病區(qū)人群血液、尿液和頭發(fā)中硒含量均低于非病區(qū)人群；低硒飼料飼養(yǎng)動物能復制出低硒人群的一些表現(xiàn)，從而揭示了硒缺乏是大骨節(jié)病發(fā)病的重要環(huán)境因素之一。近年來隨著在病區(qū)采取多種補硒措施，病區(qū)人體硒含量有所提高，但多項研究顯示病區(qū)人群硒含量仍低于正常對照人群。

1.2硒防治大骨節(jié)病的效果

應(yīng)用硒鹽、亞硒酸鈉片劑以及小麥揚花期噴灑亞硒酸鈉等方法，在陜西大骨節(jié)病區(qū)取得了顯著效果，并在全國大部分病區(qū)推廣。研究結(jié)果表明補硒對大骨節(jié)病早期病例具有較好療效，硒對干骺端損害具有較好的修復作用，但對骨端作用不明顯[2]。

1.3硒對真菌毒素的拮抗作用

糧食真菌毒素污染是大骨節(jié)病發(fā)生的另一重要環(huán)境危險因素，T-2毒素是鐮刀菌在生長過程中產(chǎn)生的有毒代謝產(chǎn)物，其可影響軟骨細胞中基因、蛋白等的表達從而在大骨節(jié)病軟骨損傷機制中發(fā)揮作用。為了研究硒是否具有拮抗T-2毒素的作用，本團隊與中國農(nóng)業(yè)大學和軍事醫(yī)學科學院合作，采用中國農(nóng)業(yè)大學培育的小型豬進行實驗，結(jié)果表明T-2毒素能致中國小型豬關(guān)節(jié)軟骨深層發(fā)生類似人類大骨節(jié)病的關(guān)節(jié)軟骨損害，并引起軟骨基質(zhì)膠原和蛋白聚糖含量降低，補硒可減輕T-2毒素引起的關(guān)節(jié)軟骨損傷病變的嚴重程度，改善軟骨基質(zhì)生化代謝[3]。

另一項低硒和T-2毒素聯(lián)合作用的SD大鼠實驗發(fā)現(xiàn)，低硒條件下T-2毒素中毒大鼠關(guān)節(jié)軟骨深層出現(xiàn)片狀壞死和細胞凋亡，補硒可以改善這些病理改變。研究還表明低硒條件下T-2毒素中毒引起大鼠關(guān)節(jié)軟骨過氧化產(chǎn)物標志物升高。低硒與T-2毒素中毒的大鼠軟骨破壞及其軟骨細胞死亡與氧化損傷有關(guān)[4]。

采用軟骨細胞體外培養(yǎng)觀察脫氧雪腐鐮刀菌烯醇、T-2毒素和雪腐鐮刀菌烯醇對幼兔關(guān)節(jié)軟骨細胞的影響，發(fā)現(xiàn)3種真菌毒素對軟骨細胞的細胞膜、核膜及細胞器具有損害作用，硒可部分改善這些變化[5,6]。

1.4硒蛋白在大骨節(jié)病中的作用機制

哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的硒蛋白主要有25種，是硒在體內(nèi)發(fā)揮生物學功能的主要形式。一項病例對照研究顯示，硒蛋白S基因SEPP1-105G>A變異與大骨節(jié)病發(fā)病風險相關(guān)，AA基因型是大骨節(jié)病發(fā)病的獨立危險因素，可使大骨節(jié)病的發(fā)病風險增加6.341～10.290倍[7]；谷胱甘肽過氧化物酶1(GPX1)基因GPX1Pro198Leu和谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)基因GPX4單體型A-T在大骨節(jié)病病人組和正常對照組中均具有統(tǒng)計學差異，與大骨節(jié)病發(fā)病風險增加存在關(guān)聯(lián)性[8]；這些結(jié)果提示硒蛋白基因多態(tài)性與低硒環(huán)境下大骨節(jié)病易感性密切相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)大骨節(jié)病患者機體內(nèi)的硒蛋白基因GPX1、GPX4和硒蛋白15(SEP15)轉(zhuǎn)錄水平均低于正常對照組，表現(xiàn)為抗氧化酶的活性降低，從而導致抗氧化能力減弱[8,9]。

1.5硒的抗氧化作用機制研究

氧化應(yīng)激是大骨節(jié)病軟骨損傷的重要機制之一，硒作為一種抗氧化劑對軟骨損傷是否具有保護作用值得進一步探索。

1.5.1大骨節(jié)病硒蛋白基因多態(tài)性與信號通路的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)大骨節(jié)病患者體內(nèi)P53、NF-κB、PI3K/Akt和JNK等信號通路較對照上調(diào)[7,10,11]。為進一步探索硒蛋白基因變異與信號通路表達異常的關(guān)系，通過基因亞組分析對硒蛋白基因變異的生物學功能進行了研究，發(fā)現(xiàn)攜帶SEPS1AA和GA基因型的受試者Gβγ、pAkt和pGSK3β蛋白表達水平高于GG基因型的蛋白表達水平，提示大骨節(jié)病患者SEPS1-105G>A基因型變異可影響PI3K/Akt信號通路蛋白表達水平，表明硒蛋白基因變異可能通過介導PI3K/Akt等信號通路在大骨節(jié)病發(fā)病過程中發(fā)揮作用[7]。

1.5.2硒的抗軟骨細胞凋亡作用 大骨節(jié)病的主要病理特征之一是軟骨細胞凋亡和壞死，氧化損傷是否參與其中值得探索。采用叔丁基過氧化氫(tBHP)成功地建立了人C28/I2軟骨細胞氧化損傷模型，研究微量元素硒的軟骨保護機制。實驗分為正常對照組、單純補硒組、tBHP損傷組、低硒預(yù)保護組、中硒預(yù)保護組和高硒預(yù)保護組。結(jié)果顯示tBHP損傷組較正常對照組細胞內(nèi)ROS水平升高，證實tBHP可誘導人C28/I2軟骨細胞氧化損傷，0.10～0.15 μg/mL的Na2SeO3預(yù)保護可以抑制由tBHP損傷引起的軟骨細胞內(nèi)ROS升高，減弱氧化應(yīng)激中自由基對細胞的毒害作用。

1.5.3硒對信號通路的作用 利用軟骨細胞氧化損傷模型檢測硒對信號通路的影響，在tBHP誘導的軟骨細胞中，細胞凋亡增加，JNK信號通路表達上調(diào)，Na2SeO3可下調(diào)JNK通路表達，從而使細胞免受tBHP誘導的氧化應(yīng)激損傷和細胞凋亡[11]。另一實驗發(fā)現(xiàn)tBHP誘導組中，PI3K/Akt信號通路表達上調(diào)；而Na2SeO3預(yù)保護組中PI3K/Akt表達水平明顯降低。上述研究結(jié)果證實氧化應(yīng)激可能通過上調(diào)PI3K/Akt、JNK通路介導軟骨細胞凋亡，其類似于大骨節(jié)病患者體內(nèi)的改變，Na2SeO3可通過下調(diào)PI3K/Akt、JNK通路發(fā)揮抗軟骨細胞凋亡的作用。

2 微量元素硒與克山病

克山病是一種以心肌病變?yōu)橹鞯牡胤叫孕募〔?，死亡率較高，至今病因未明。截至2015年底，克山病分布在我國16個省、市、自治區(qū)，328個縣，現(xiàn)癥病人37 425人，受威脅人口1.29億人[12]。長期以來，有關(guān)硒與克山病關(guān)系研究倍受關(guān)注。

2.1低硒與克山病的關(guān)系

以往的流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，克山病病區(qū)多處于低硒地帶，糧食和水中硒含量較低，病區(qū)人群中發(fā)硒、血硒及心肌硒含量低于非病區(qū)。1978年原西安醫(yī)科大學克山病研究室王世臣教授的“大劑量維生素C及硒靜脈注射治療急重型克山病研究”將克山病患者死亡率從80%降到12%以下，證實硒對克山病具有良好的防治效果。近年來對新發(fā)潛在型克山病的隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)低硒是潛在型克山病發(fā)展為慢型克山病的危險因素之一[13]。盡管硒防治克山病的效果已被證實，但硒在克山病發(fā)病機理中的確切生物學功能尚不清楚。

2.2克山病中硒相關(guān)分子流行病學研究

應(yīng)用流行病學、細胞生物學和分子生物學技術(shù)研究克山病分子發(fā)病機制，篩選出慢型克山病心肌損傷相關(guān)的34個差異表達基因和40條通路。研究發(fā)現(xiàn)AMPK通路與克山病病情進展有關(guān)，低硒能激活A(yù)MPK通路分子p-AMPKα蛋白表達并誘導PGC1α表達，提示低硒條件下心肌細胞線粒體功能異常與克山病心肌損傷相關(guān)[14]。

另有研究發(fā)現(xiàn)硒蛋白基因GPX1變異與克山病的關(guān)系密切，GPX1Pro198Leu與硒缺乏相關(guān)，二者之間存在協(xié)同交互作用，在應(yīng)用GPX1Pro198Leu載體的研究中，發(fā)現(xiàn)硒缺乏與GPX1酶活性降低相關(guān)，從而增加克山病發(fā)病風險[15]。

3 硒與氟中毒和砷中毒

針對陜西省燃煤型氟、砷中毒嚴重危害病區(qū)人群健康的主要科學問題，通過病區(qū)人群流行病學和實驗動物相結(jié)合的方法，對硒在氟、砷中毒發(fā)病機制中的作用進行了研究。

3.1硒與氟中毒

地方性氟中毒是由于一定地區(qū)的環(huán)境中氟元素過多，導致生活在該環(huán)境中的居民經(jīng)飲水、食物和空氣等途徑長期攝入過量氟所引起的一種慢性全身性疾病。地方性氟中毒是我國流行最為廣泛、病情最為嚴重的重要地方病之一。

氧化應(yīng)激在地方性氟中毒發(fā)病中的作用一直是該研究領(lǐng)域的熱點之一。大量研究表明適量硒在氟中毒防治中具有重要作用。一項研究根據(jù)病區(qū)血清氟、尿氟及發(fā)硒含量將受試者分為高氟+高硒組、高氟組、高硒對照組和正常對照組。實驗檢測了各組抗氧化物酶活性、熱休克蛋白(HSP 70)的mRNA和蛋白表達以及p38信號通路表達水平。結(jié)果表明過量氟可導致機體抗氧化能力下降，處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，p38 MAPK信號通路上調(diào)，HSP 70表達下降；硒可增加HSP 70表達，抑制p38 MAPK信號通路，從而減少細胞凋亡[16,17]。

另有研究表明氟中毒女性的雌激素水平低于正常對照組，硒可通過增加雌激素水平來拮抗氟化物毒性從而發(fā)揮保護效應(yīng)[18]。

3.2硒與砷中毒

地方性砷中毒簡稱地砷病，是一種生物地球化學性疾病，是居住在特定地理環(huán)境條件下的居民，通過長期食物、飲水或空氣攝入過量的無機砷而引起的全身性慢性中毒。目前已成為我國人群健康和公共衛(wèi)生中的一個嚴重問題[19]。

薜晚利[21]和Xu等[22]應(yīng)用流行病學調(diào)查探明了陜南地區(qū)居民燃用污染的石煤可致燃煤型砷中毒，單因素與多因素回歸分析篩選出接觸高砷煤年限、血砷、尿砷和發(fā)砷負荷、年齡和居住年限6種主要危險因素。研究發(fā)現(xiàn)無機砷暴露與氧化應(yīng)激相關(guān)，硒可通過抗氧化作用拮抗砷的毒性。NF-κB信號通路參與了三氧化二砷(As2O3)誘導的H9C2心肌細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，Na2SeO3可能通過抑制NF-κB減輕氧化應(yīng)激誘導的H9C2細胞損傷。

另有研究顯示硒對大鼠肝臟慢性砷中毒氧化損傷具有保護作用。與對照組和Na2SeO3組相比，砷中毒組中MDA含量降低，抗氧化酶活性降低，HSP70和HO-1表達升高；Na2SeO3干預(yù)后大鼠肝臟抗氧化酶活性升高，SOD1、CAT、GPX和Txnrd1 mRNA水平增加，HSP70和HO-1表達降低。提示長期攝取亞砷酸鈉(NaAsO2)會引起大鼠肝臟氧化損傷，Na2SeO3可通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激相關(guān)基因的表達，提高抗氧化酶的活性從而保護肝細胞[22]。

4 展望

綜上所述，低硒是大骨節(jié)病和克山病的重要環(huán)境因素，補硒對大骨節(jié)病和克山病具有一定防治效果；硒蛋白基因變異與大骨節(jié)病和克山病發(fā)病風險相關(guān)，可導致患者體內(nèi)信號通路表達異常，導致細胞凋亡；硒可通過調(diào)節(jié)信號通路表達發(fā)揮抗細胞凋亡作用，同時硒具有拮抗氟、砷毒性的生物學效應(yīng)。隨著分子流行病學、分子生物學以及生物信息學等學科的發(fā)展，從遺傳學與表觀遺傳學角度認識硒的生物學作用將為深入研究地方病病因、發(fā)病機制及微營養(yǎng)素與人群健康提供新的思路。然而，值得注意的是硒的安全攝入量范圍較窄，長期攝入高水平硒可導致硒中毒，因此，必須強調(diào)科學補硒。

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微量元素硒與地方病關(guān)系研究團隊介紹

西安交通大學地方病研究所成立于1996年，1990年被批準為衛(wèi)生部微量元素與地方病重點實驗室，在長期的地方病防治實踐中王世臣教授、莫東旭教授等主持的“硒與克山病”、“硒與大骨節(jié)病”研究分別獲得了國際生物無機化學家協(xié)會“Klaus Schwaz獎”以及全國科學大會獎。多年來熊詠民教授致力于微量元素與地方病關(guān)系研究，其負責的科研團隊骨干包括陳靜宏教授、張峰教授、代曉霞副教授、陳群副教授、譚武紅副教授和馬天有博士等。研究方向主要為環(huán)境化學元素失衡與地方病關(guān)系、地方病靶組織損傷的分子機制、微量元素動態(tài)變化與地方病發(fā)病趨勢的關(guān)系和生物組學等研究。該團隊近年來承擔了“政府間國際科技創(chuàng)新合作”重點專項1項、國家自然科學基金面上項目9項、省部級項目15項；獲陜西省科學技術(shù)獎一等獎1項，陜西省科學技術(shù)獎二等獎1項，陜西省高等學?？茖W技術(shù)獎一等獎2項，西安市科技進步三等獎1項；發(fā)表學術(shù)論文一百余篇，其中SCI收錄三十余篇；參與國家地方病標準的復審和修訂。團隊的研究成果被國際一流學術(shù)期刊引用，并被Science雜志專題報道。

TheEffectofSeleniumonEndemicDiseasesanditsMolecularMechanism

XIONG Yongmin, YANG Xiaoli, ZHANG Rongqiang, LI Baorong, CHEN Jinghong, DAI Xiaoxia, CHEN Qun, TAN Wuhong, ZHANG Feng

KeyLaboratoryofTraceElementsandEndemicDiseasesofNationalHealthandFamilyPlanningCommission,InstituteofEndemicDiseases,SchoolofPublicHealth,Xi’anJiaotongUniversityHealthScienceCenter,Xi’an710061,China

The main endemic diseases in our country include Kashin-beck disease, Keshan disease, endemic fluorosis and arseniasis. Their etiology and pathogenesis refer to the deficiency, toxicity and imbalance of macroelement and microelement. The selenium (Se) deficiency is the important environmental factor for Kashin-beck disease and Keshan disease, and Se supplement has good effects of prevention and treatment on Kashin-beck disease and Keshan disease. This article summarized the progress on relationship between Se and Kashin-beck disease and Keshan disease, and the action mechanism of Se in Kashin-beck disease, Keshan disease, endemic fluorosis and arseniasis. The paper was aimed to explore the potential biological functions and molecular mechanisms of Se, which was expected to bring benefits to mankind preferably.

selenium; endemic diseases; cell apotosis; signal transduction; oxidative stress

2017-06-21;接受日期2017-07-13

國家自然科學基金項目(81573104；81172610；81673117；81673115)資助。

熊詠民，教授，主要從事微量元素與地方病關(guān)系研究。E-mail：xiongym@mail.xjtu.edu.cn

10.19586/j.2095-2341.2017.0064