硒與疾病的流行病學(xué)研究及展望

羅 程, 陳梁凱, 王曉倩, 汪 強(qiáng), 劉烈剛

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院, 食品營養(yǎng)與安全湖北省重點實驗室, 武漢 430030

硒與疾病的流行病學(xué)研究及展望

羅 程, 陳梁凱, 王曉倩, 汪 強(qiáng), 劉烈剛*

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院, 食品營養(yǎng)與安全湖北省重點實驗室, 武漢 430030

硒是人體必需微量元素之一，硒環(huán)境本底值分布極不均勻，在世界范圍內(nèi)缺硒與富硒地區(qū)并存。過去10年中，大量流行病學(xué)研究探討硒與死亡率、腫瘤、心血管疾病、2型糖尿病及生殖之間的關(guān)系。以近年來的人群研究為線索，綜合闡述了硒與上述疾病之間關(guān)系的研究進(jìn)展，從流行病學(xué)角度探討了硒與疾病的關(guān)系。

硒；健康效應(yīng)；流行病學(xué)；人群研究

1817年，硒元素被發(fā)現(xiàn)，在此后的200年里硒在工業(yè)和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，形成多種產(chǎn)業(yè)。1957年，我國學(xué)者首先提出克山病與缺硒有關(guān)的報告，并進(jìn)一步驗證和肯定了硒是人體必需的微量元素[1]。全世界人口的硒攝入量差異顯著，歐洲的數(shù)據(jù)顯示硒的平均攝入量<50 μg/d[2]，這個數(shù)值略低于我國膳食推薦攝入量。其中，英國是眾多硒攝入量低的國家之一，男性和女性的硒攝入量分別為55 μg/d和43 μg/d。加拿大和日本的硒平均攝入量較高，均大于150 μg/d[3]，美國男性和女性硒的攝入量分別為133.5 μg/d和92.6 μg/d[4]，由于目前的人群流行病學(xué)證據(jù)大多來自美國和歐洲，而不同的基線硒水平很可能影響研究的結(jié)果，因此了解硒的攝入情況對于理解美國和歐洲得出的不同的硒營養(yǎng)狀況和疾病相關(guān)性的研究結(jié)果有一定幫助。中國有72%的地區(qū)為缺硒地區(qū)，從東北經(jīng)華北到西南，存在明顯的缺硒帶，缺硒導(dǎo)致了克山病、大骨節(jié)病的發(fā)生，而富硒地區(qū)如湖北恩施則報道過硒中毒的案例。硒缺乏可引起心血管疾病、糖尿病等慢性病的發(fā)生發(fā)展，適量補(bǔ)硒具有抗衰老、調(diào)節(jié)免疫功能等作用。然而，硒與疾病的關(guān)系仍然存在爭議，目前爭議的焦點在于硒與疾病的劑量-效應(yīng)關(guān)系。我國國土面積遼闊，缺硒地區(qū)和富硒地區(qū)并存，硒分布極不均勻，這使得研究硒與疾病的關(guān)系具有重要的公共衛(wèi)生意義。

1 硒的營養(yǎng)學(xué)標(biāo)志物

群體水平的硒營養(yǎng)狀況常由環(huán)境化學(xué)組成，特別是土壤中的硒含量、食物中的硒含量以及人群的飲食習(xí)慣來進(jìn)行評估。從個體水平來說，常見的能夠測定硒營養(yǎng)狀態(tài)的生物樣本包括頭發(fā)、尿樣以及指甲樣本，而最直接的是通過測定血(全血、血漿、血清、紅細(xì)胞)中的硒含量對硒的營養(yǎng)狀況進(jìn)行評估，此外通過測定一些硒蛋白的濃度可以對有生理功能的硒的狀態(tài)進(jìn)行評估。

頭發(fā)和指甲的硒含量可以作為硒長期暴露的衡量指標(biāo)[5]，但是頭發(fā)中的硒含量容易被含硒洗發(fā)水所影響，尿樣中的硒含量可以在生物利用率實驗中評估硒的吸收情況，也可以在干預(yù)實驗中評價參與者的依從性，但不能用于長期硒暴露評估。血漿和血清硒含量都是被廣泛應(yīng)用的硒營養(yǎng)狀況評價的生物標(biāo)志物，研究顯示血漿硒能夠靈敏反應(yīng)硒的補(bǔ)充和缺失情況。全血中的硒含量也對硒的補(bǔ)充反應(yīng)靈敏，但是硒結(jié)合到紅細(xì)胞中需要一定的時間，這使得全血相對于血漿和血清來說靈敏度要稍低一些。對于指甲硒和血漿硒，Waters等[6]提出了換算公式用于對比采用不同生物標(biāo)志物進(jìn)行硒與疾病研究的實驗結(jié)果。

對于個體的硒營養(yǎng)狀態(tài)也可以用硒蛋白的含量來衡量，在目前已發(fā)現(xiàn)的25種硒蛋白中，谷胱甘肽過氧化物酶3(glutathione peroxidase-3，GPx-3)常用于衡量硒營養(yǎng)狀況，但是血漿GPx-3活性在血漿中的硒水平為90 μg/L，硒的每日攝入量為65 μg時即達(dá)到飽和，用來使血漿GPx-3的活性達(dá)到最大值的硒的攝入量被許多國家使用作為膳食推薦攝入量[7]，血漿中的硒蛋白P(selenoprotein P，SeP)濃度相比于GPx-3活性是一個評價硒營養(yǎng)狀態(tài)更加敏感的指標(biāo)[8～10]，大概在血漿硒水平為125 μg/L，硒的每日攝入量為100 μg時達(dá)到飽和[8]。

2 硒與人類疾病

2.1硒與死亡風(fēng)險

法國血管老化病研究(epidemiology of vascular ageing，EVA)共納入1 389例研究對象[11]，在9年的隨訪過程中，出現(xiàn)了101例死亡，對照組與死亡組的血漿硒水平分別為1.10±0.20 μmol/L和1.01±0.20 μmol/L。該研究認(rèn)為血漿硒水平每降低0.2 μmol/L，全因死亡風(fēng)險升高56%。然而值得注意的是，與美國人群相比，法國人群的基線硒水平較低，因此可觀察到隨著硒水平增加，全因死亡率下降。在基線硒水平較高的人群中，硒與死亡風(fēng)險呈現(xiàn)非線性關(guān)系。1988-1994年全國健康和營養(yǎng)調(diào)查(National Health and Nutrition Examination Surveys，NHANES)共納入13 887例成人參與者[12]，進(jìn)行了12年隨訪。人群平均基線血清硒水平為125.6 ng/mL(相當(dāng)于1.59 μmol/L)，該水平遠(yuǎn)高于法國人群的基線硒水平。通過線性回歸模型進(jìn)行分析，得出全因死亡率和腫瘤死亡率與血清硒存在非線性關(guān)系，當(dāng)血清硒水平<130 ng/mL時，全因死亡率和腫瘤死亡率與血清硒呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，即隨著硒水平升高，全因死亡率和腫瘤死亡率下降。而在血清硒水平>150 ng/mL時，全因死亡率和腫瘤死亡率均有輕度增高。與法國EVA研究相比，該人群的基線硒水平更高，在一定范圍內(nèi)(<130 ng/mL)，該研究得出的結(jié)論與EVA研究相似，即全因死亡率和腫瘤死亡率與血清硒呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)；而當(dāng)基線硒水平過高時(>150 ng/mL)，全因死亡率和腫瘤死亡率與血清硒呈現(xiàn)正相關(guān)。硒與死亡率很可能呈現(xiàn)近似“U型”的關(guān)系。

我國的上海女性健康研究(shanghai women’s health study，SWHS)和上海男性健康研究(shanghai men’s health study，SMHS)評估了每日膳食硒的攝入量與全因死亡率、腫瘤死亡率以及心血管死亡率之間的關(guān)系[13]。該研究共納入133 957例研究對象，其中，女性和男性的隨訪時間分別為13.90年和8.37年，在隨訪過程中，死亡人數(shù)分別為5 749例和4 217例，平均膳食硒攝入量分別為45.48 μg/d和51.34 μg/d。研究發(fā)現(xiàn)膳食硒與全因死亡率和心血管死亡率呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，在女性中，最高5分位數(shù)膳食硒攝入量與最低5分位數(shù)膳食硒攝入量的全因死亡率和心血管死亡率風(fēng)險比值(risk ratio,RR)(95%CI)分別為0.79(0.71～0.88)和0.80(0.66～0.98)，在男性中，分別為0.79(0.70～0.89)和0.66(0.54～0.82)。在中國人群中，較高的膳食硒攝入水平能降低全因死亡率和心血管死亡率。然而，該研究并未考慮人群的基線硒水平，正如法國和美國的研究，由于人群基線硒水平的不同，得出的結(jié)論亦不同。我國硒分布不均，以不同地域的人群為研究對象，很可能得出不同的結(jié)論。硒與死亡風(fēng)險的關(guān)系還需更多流行病學(xué)證據(jù)的支持，且在進(jìn)行相應(yīng)研究時應(yīng)將人群基線硒水平作為重要的參考因素。

對于硒補(bǔ)充與死亡風(fēng)險的隨機(jī)對照試驗，Schwingshackl等[14]進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，納入包括美國、法國、加拿大、波多黎各、中國的34 968例研究對象。對于全因死亡率、腫瘤死亡率、心血管疾病死亡率，不論低劑量(<120 μg/d)或高劑量(≥120 μg/d)的硒補(bǔ)充均不具有保護(hù)作用。由于作者并未按照原始研究的人群基線硒水平進(jìn)行分層分析，因此無法得知基線硒水平對硒補(bǔ)充和死亡風(fēng)險關(guān)系的作用。此外，目前有關(guān)硒補(bǔ)充的研究大多使用較大劑量的硒水平(≥200 μg/d)，少有研究探討不同劑量硒的長期補(bǔ)充與死亡風(fēng)險的關(guān)系。

2.2硒與腫瘤

2.2.1硒與肺癌 2004年的一項系統(tǒng)性研究發(fā)現(xiàn)硒水平較高組相比于硒水平較低組，肺癌的RR(95% CI)為0.74(0.57～0.97)[15]。亞組分析表明，分別用指甲硒、血清硒和膳食硒進(jìn)行暴露評估，肺癌的RR(95%CI)分別為0.46(0.24～0.87)、0.80(0.58～1.10)、1.00(0.77～1.30)。此外，研究發(fā)現(xiàn)硒在平均硒含量低的人群中對肺癌有一定的保護(hù)作用，然而該研究沒有給出劑量反應(yīng)關(guān)系的分析，采用硒補(bǔ)充劑預(yù)防肺癌時應(yīng)該同時分析受試者的基線血漿硒水平并且謹(jǐn)慎考慮硒補(bǔ)充劑的劑量。然而Vinceti等[16]的研究卻發(fā)現(xiàn)補(bǔ)硒對預(yù)防肺癌可能并無顯著效果，相對于對照組，硒補(bǔ)充組發(fā)生肺癌的RR(95%CI)為0.94(0.62～1.42)。

2.2.2硒與膀胱癌 Amaral等[17]對膀胱癌與硒關(guān)系進(jìn)行了系統(tǒng)性研究，發(fā)現(xiàn)較高的血硒人群與低血硒人群相比，其膀胱癌的RR(95%CI)為0.61(0.42～0.87)，因此硒對預(yù)防膀胱癌可能具有一定作用，由于納入的研究很多缺少劑量或者發(fā)病人數(shù)，作者沒有進(jìn)行劑量反應(yīng)的分析。Kellen等[18]采用血清硒作為標(biāo)志物研究硒與膀胱癌之間的關(guān)系，將人群的血漿硒水平進(jìn)行三分位: 1.60～82.39、82.40～95.99和≥96.00 μg/L，發(fā)現(xiàn)較高的兩組血硒相對于最低組，膀胱癌的RR(95%CI)分別為0.48(0.29～0.79)和0.30(0.17～0.51)。Wallace等[19]采用指甲硒作為標(biāo)志物研究硒與膀胱癌之間的關(guān)系，將研究者的指甲硒水平進(jìn)行四分位，分別為<0.77、0.77～0.86、0.86～0.95和>0.95 μg/g，研究發(fā)現(xiàn)較高的3組指甲硒相對于最低組，膀胱癌的RR(95%CI)為0.90(0.68～1.19)、0.73(0.55～0.98)、1.04(0.79～1.35)，提示硒與膀胱癌之間可能存在“U型”關(guān)系。

2.2.3硒與前列腺癌 Hurst等[20]對硒與前列腺癌的關(guān)系進(jìn)行了系統(tǒng)性綜述，共納入12篇文獻(xiàn)，作者發(fā)現(xiàn)血硒和前列腺癌之間存在非線性的劑量反應(yīng)關(guān)系，前列腺癌的患病風(fēng)險隨著血漿/血清硒水平的升高逐漸降低，直到170 ng/mL為曲線拐點。而作者納入的3個高質(zhì)量的關(guān)于指甲硒與前列腺癌關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌的患病風(fēng)險隨著指甲硒水平的升高逐漸降低一直到0.85～0.94 μg/g。經(jīng)過Waters等[21]提出的換算方法可以得到指甲硒的0.85～0.94 μg/g相當(dāng)于血漿的120～170 ng/mL。然而該研究無法得出在血硒>170 ng/mL時，硒與前列腺癌的關(guān)系。有趣的是，在犬科動物模型中，指甲中的硒和前列腺的DNA損傷呈現(xiàn)出“U型”關(guān)系，0.9～1.0 μg/g的指甲硒水平(相當(dāng)于110～150 ng/mL的血硒水平)能夠顯著降低前列腺細(xì)胞的DNA損傷[22]。

在美國進(jìn)行的硒與維生素E預(yù)防腫瘤(selenium and vitamin E cancer trial，SELECT)的研究中[23]，作者按指甲硒含量進(jìn)行5分位，分析發(fā)現(xiàn)硒補(bǔ)充后沒有增加基線硒水平低的組別的前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險，而在5分位數(shù)較高的2組增加了91%的前列腺癌的患病風(fēng)險。然而考慮到美國人群的基線硒水平較高，在該情況下進(jìn)行200 μg/d的硒補(bǔ)充并不能獲益。因此，在較低的基線硒水平人群中進(jìn)行硒干預(yù)值得進(jìn)一步研究。

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在硒與前列腺癌的關(guān)系中存在著顯著的基因交互作用，在錳超氧化物歧化酶編碼基因SOD2的AA基因型攜帶者中，高血硒濃度(>139.8 ng/mL)能夠顯著降低侵襲性前列腺癌的患病風(fēng)險，RR(95%CI)為0.60(0.32～1.12)，而VV或VA基因型攜帶者中，高血漿硒濃度(>139.8 ng/mL)顯著升高了侵襲性前列腺癌的患病風(fēng)險RR(95%CI)為1.82(1.27～2.61)[24]。因此，在探究硒與健康效應(yīng)的關(guān)系時還需考慮遺傳背景的影響，相關(guān)的流行病學(xué)研究和機(jī)制研究都值得深入探討。

2.2.4硒與結(jié)/直腸腺瘤 硒和塞來考昔(celecoxib，Cel)干預(yù)研究是一個隨機(jī)、雙盲的人群干預(yù)研究[25]，該研究采用200 μg的硒和400 mg的Cel單獨或者聯(lián)合干預(yù)用于預(yù)防結(jié)/直腸腺腺瘤。該研究硒干預(yù)組685例，對照組689例，基線水平硒干預(yù)組和安慰劑組的血漿硒平均水平分別為135.5 μg/L和135.2 μg/L。安慰劑組和干預(yù)組分別干預(yù)33.6個月和33個月。結(jié)果顯示，結(jié)/直腸腺瘤的檢出率分別為42.8%和44.1%，差異不顯著，但是對于那些干預(yù)開始前就有腺瘤的參與者，硒干預(yù)降低了18%的腺瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險?？傮w上來說，對于該人群，硒干預(yù)沒有起到預(yù)防結(jié)/直腸癌腺瘤的作用，只是減少了干預(yù)剛開始就有腺瘤的參與者的腺瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險，收益比較有限且研究還發(fā)現(xiàn)硒干預(yù)增高了2型糖尿病人群的發(fā)病風(fēng)險，因此不推薦硒水平已經(jīng)充足的人進(jìn)行每天200 μg的大劑量硒補(bǔ)充。

2.3硒與心血管疾病

一項利用全國健康和營養(yǎng)調(diào)查(National Health and Nutrition Examination Surveys，NHANES)資料的橫斷面研究分析了血硒水平與周圍動脈疾病之間的關(guān)系[26]，該研究共納入了2 062例年齡大于40歲的研究對象，按血硒水平進(jìn)行4分位(<125 ng/mL、125～134 ng/mL、135～147 ng/mL、>148 ng/mL)分組，較高的3個血硒組相對于最低的血硒組，周圍動脈疾病的RR(95% CI)分別為0.75(0.37～1.52)、0.58(0.28～1.19)和0.67(0.34～1.31)。線性回歸模型顯示，隨著血硒水平增高到150～160 ng/mL，周圍動脈疾病的風(fēng)險降低，隨著血硒水平繼續(xù)升高，周圍動脈疾病的風(fēng)險增高，該研究提示血漿硒水平與周圍動脈疾病可能呈現(xiàn)出“U型”關(guān)系。此外，一個納入25項觀察性研究的Meta分析顯示，硒與冠心病呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系，由于觀察性研究的局限性且未考慮其他抗氧化劑和藥物的使用情況，研究者認(rèn)為尚不能得出可靠結(jié)論，硒與冠心病的關(guān)系需要進(jìn)一步在人群干預(yù)試驗中進(jìn)行驗證[27]。

營養(yǎng)預(yù)防腫瘤研究(nutritional prevention of cancer，NPC)則沒有得出硒可以預(yù)防心血管疾病的結(jié)果[28]，該研究以心血管疾病為終點結(jié)局，發(fā)現(xiàn)干預(yù)組和安慰劑組心血管疾病發(fā)病的差異不顯著。由于該研究對象的基線硒水平為114 μg/L，且干預(yù)劑量為200 μg/d，在基線硒水平較高的人群中進(jìn)行大劑量硒補(bǔ)充很可能觀察不到硒對心血管疾病的保護(hù)作用，因此需要在硒相對缺乏的人群中小劑量干預(yù)進(jìn)行進(jìn)一步研究。

Rayman等[29]在英國進(jìn)行了一項干預(yù)研究，觀察硒補(bǔ)充對于血脂的影響，該研究共納入年齡在60～74歲之間的501例受試者，分為4組，分別給予100 μg/d(n=127)、200 μg/d(n=127)、300 μg/d(n=126)的酵母硒和安慰劑(n=121)，干預(yù)6個月。該研究的人群基線血硒水平為88.8±19.2ng/mL，處于相對較低的血漿硒水平。干預(yù)結(jié)束后，100 μg/d和200 μg/d組的總膽固醇變化值與安慰劑組相比有差異，分別為-8.5(-16.2～-1.2)mg/dL和-9.7(-17.0～-2.7)mg/dL，未見300 μg/d與安慰劑組總膽固醇變化值的差異，非高密度脂蛋白的數(shù)據(jù)分析結(jié)果與總膽固醇類似。300 μg/d干預(yù)組與安慰劑組相比，高密度脂蛋白的變化值2.7(1.1～4.6)mg/dL有差異。作者提出該干預(yù)的時間比較短，人群的年齡范圍比較局限，盡管該研究顯示硒干預(yù)對該研究中硒水平較低人群的血脂有改善，但結(jié)果尚不足以作為硒輔助治療血脂紊亂的證據(jù)，對于血漿硒水平高于該研究水平的對象更是如此。該研究提示硒對于心血管疾病風(fēng)險的改善一部分機(jī)理可能是硒改善了血脂水平。

2.4硒與糖尿病

2010年發(fā)表的EVA研究共納入了1 389例中老年人為研究對象[30]，男性和女性的基線血漿硒水平分別為1.08 μmol/L和1.10 μmol/L，經(jīng)過9年隨訪，共127例發(fā)生糖代謝紊亂。在男性中，最高三分位數(shù)血漿硒水平(1.19～1.97 μmol/L)的人群發(fā)生糖代謝紊亂的風(fēng)險顯著低于最低三分位數(shù)(0.18～1.00 μmol/L)的人群，RR(95%CI)為0.48(0.25～0.92)，然而在女性中未觀察到顯著結(jié)果。該研究指出，硒對維持血糖穩(wěn)態(tài)可能起到保護(hù)作用，這種作用可能存在性別差異。然而，該研究納入的法國人群基線硒水平較低。

對于硒水平較高的人群與疾病間的關(guān)系與EVA的研究結(jié)論并不一致。2009年發(fā)表的一項研究納入了917例研究對象[31]，該人群為美國居民，基線血硒水平為137.1 μg/L，與低硒組相比，高硒組人群2型糖尿病的患病風(fēng)險RR(95%CI)為7.64(3.34～17.46)，血糖和糖化血紅蛋白的差值分別為9.5 mg/dL(3.4～15.6 mg/dL)和0.30%(0.14%～0.46%)。該研究認(rèn)為，在美國成年人中，高血硒濃度與較高的糖尿病患病率、較高的空腹血糖和糖化血紅蛋白水平有關(guān)。因此，在進(jìn)行硒與2型糖尿病的關(guān)系研究時，應(yīng)充分考慮人群基線硒水平的影響。

NPC研究給予受試者每天200 μg的硒酵母補(bǔ)充劑[32]，對照組(n=600)和干預(yù)組(n=602)的基線硒水平分別為114.4±22.6 μg/L和114.0±21.5 μg/L，經(jīng)過平均7.7年的隨訪，干預(yù)組和安慰劑組分別出現(xiàn)新發(fā)2型糖尿病58例和39例，風(fēng)險比(hazard ratio,HR)(95%CI)為1.55(1.03～2.33)。按基線血硒水平進(jìn)行三分位，分別為<105.2、105.3～121.6和>121.6 μg/L，分析發(fā)現(xiàn)在三分位較低的兩組，干預(yù)組和安慰劑組2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險沒有差異，而在三分位數(shù)最高組，HR(95%CI)為2.70(1.30～5.61)。該研究提示，在較低的基線硒水平進(jìn)行硒補(bǔ)充對預(yù)防2型糖尿病并無顯著效果，而基線水平較高的人群硒補(bǔ)充則增加2型糖尿病風(fēng)險。在Lippman等[33]的研究中，參與者分別給予硒、VE、硒+VE或者安慰劑補(bǔ)充，硒的干預(yù)劑量為200 μg/d，該研究共包括35 533例男性研究對象，干預(yù)進(jìn)行了5.5年，該研究納入的基線人群的平均血硒濃度為136 μg/L。研究發(fā)現(xiàn)干預(yù)組與安慰劑組的2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險沒有差異。此外，硒和Cel干預(yù)研究也發(fā)現(xiàn)硒干預(yù)不僅不能降低2型糖尿病風(fēng)險，反而增加了2型糖尿病的患病風(fēng)險，HR(95%CI)為2.21(1.04～4.67)[25]。同樣，2016年的一項針對美國直腸腺瘤切除術(shù)者進(jìn)行硒干預(yù)的隨機(jī)對照試驗研究發(fā)現(xiàn)，200 μg/d的硒干預(yù)對于糖尿病發(fā)病率的影響無統(tǒng)計學(xué)意義，RR(95%CI)為1.25(0.74～2.11)；但在老年人群中，硒補(bǔ)充增加糖尿病風(fēng)險，RR(95%CI)為2.21(1.04～4.67)[34]。

不論觀察性研究還是干預(yù)研究，均提示硒與2型糖尿病可能存在的“U型”關(guān)系。當(dāng)血硒水平低于90 μg/L時，隨著血硒濃度的增高，血中抗氧酶和抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激酶的濃度增加，保護(hù)機(jī)體免受氧化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激損傷，而隨著血硒水平的繼續(xù)增加，濃度過高的過氧化酶可能會導(dǎo)致胰島素信號過氧化氫的過度清除，從而影響胰島素信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)[35]，動物實驗結(jié)果表明GPx-1過表達(dá)的小鼠出現(xiàn)2型糖尿病的表征[36]，而GPx-1敲除可以改善這些表征[35]。也有動物實驗表明硒蛋白的過表達(dá)和缺失都可能導(dǎo)致小鼠2型糖尿病表征的出現(xiàn)[37]。

目前的研究也存在一定局限性。首先，這些研究結(jié)果多來自于基線硒水平較高的人群，在硒缺乏人群中的研究較少，因此需要更多的流行病學(xué)證據(jù)探討在缺硒人群中硒與2型糖尿病的關(guān)系。其次，人群干預(yù)研究大多采用200 μg/d的硒干預(yù)劑量，與我國的成人推薦攝入量(60 μg/d)相比，該劑量過高，在基線水平較高的人群中采用大劑量硒補(bǔ)充會增加2型糖尿病風(fēng)險。硒與2型糖尿病的關(guān)系需要進(jìn)一步研究，特別是在缺硒人群中，進(jìn)行長期低劑量(如60 μg/d)的硒補(bǔ)充是否能降低2型糖尿病的風(fēng)險，尚缺乏人群證據(jù)。

2.5硒與生殖健康

在日本的一項研究中，10%的不育男性中35%有弱精子癥，這些精子具有谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathione peroxidase-4，GPx-4)缺陷，且存在較高的脂質(zhì)過氧化水平[38]。在一項干預(yù)研究中，給予100 μg/d的硒干預(yù)，改善了不育男性精子的運動能力，使11%的男性獲得了生育能力，但是300 μg/d的硒干預(yù)組反而降低了精子的運動能力[39]。研究提示，男性缺硒可能會導(dǎo)致精子活力減弱，適當(dāng)補(bǔ)硒能提高精子活力，但過高的硒水平很可能適得其反。

硒與女性生殖健康的研究主要是對妊娠期高血壓疾病的影響。10%的婦女在懷孕期間有妊娠高血壓，2%～5%會發(fā)生先兆子癇嚴(yán)重影響母嬰健康，是孕產(chǎn)婦和圍生兒發(fā)病和死亡的主要原因之一[40,41]。一項納入53個子癇前期的孕婦和53個健康孕婦的研究發(fā)現(xiàn)，較低的指甲硒水平與先兆子癇相關(guān)，較低的硒水平組患先兆子癇的風(fēng)險是較高的硒水平組的4.4倍[42]。Rayman等[43]在英國進(jìn)行了一項孕婦的硒干預(yù)試驗，該研究共納入230例孕婦，給予的干預(yù)劑量為，從懷孕12周60 μg/d硒干預(yù)至35周，基線資料顯示該研究人群的指甲硒水平顯著低于美國孕婦的平均水平，血漿GPx-3的活性顯著低于美國和澳大利亞孕婦的平均水平，基線SeP濃度較低，經(jīng)過回歸分析發(fā)現(xiàn)硒補(bǔ)充顯著降低了孕期高血壓和先兆子癇的風(fēng)險。研究結(jié)果提示，硒基線水平較低的孕婦可能存在較高的先兆子癇和妊娠期高血壓風(fēng)險，通過適當(dāng)補(bǔ)硒可顯著降低風(fēng)險。硒蛋白SEPS1的基因多態(tài)性在先兆子癇中可能起到重要作用，挪威的一項大型回顧性病例-對照研究的結(jié)果表明，先兆子癇患者相比于對照組更多攜帶SEPS1g-105G>A的A位點[44]。該研究提示，硒很可能通過影響機(jī)體硒蛋白的水平，從而影響妊娠期高血壓疾病，而硒蛋白的基因多態(tài)性也可能起到調(diào)控作用，硒和硒蛋白基因多態(tài)性的交互作用還需要進(jìn)一步研究。

此外，孕婦硒水平還與早產(chǎn)有關(guān)，荷蘭的一項包括1 129名孕婦的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在孕期第12周測定人群的血清硒水平，結(jié)果顯示早產(chǎn)孕婦血清硒顯著低于足月分娩者[45]。然而，目前相關(guān)的人群研究資料有限，硒與生殖健康的關(guān)系需要進(jìn)一步在大樣本的前瞻性隊列中進(jìn)行研究和驗證。

3 展望

目前的研究證據(jù)提示，硒水平與健康效應(yīng)可能呈現(xiàn)“U型”關(guān)系，血硒水平過高或者過低均會導(dǎo)致不良的健康效應(yīng)[46]。人群干預(yù)研究提示，血清或血漿硒水平高于130～150 μg/L時進(jìn)行額外的硒補(bǔ)充可能無法獲益，因此對于不同人群進(jìn)行硒干預(yù)應(yīng)充分考慮該人群的基線硒水平。此外，大多數(shù)干預(yù)研究使用的硒干預(yù)劑量為200 μg/d，而長期大劑量硒干預(yù)并不能獲益，目前尚缺乏小劑量長時間硒干預(yù)人群的研究結(jié)果。

硒與健康的關(guān)系復(fù)雜，目前的流行病學(xué)數(shù)據(jù)較為缺乏，尤其需要更多的硒缺乏地區(qū)的研究證據(jù)，我國硒分布極不均勻，缺硒地區(qū)與富硒地區(qū)并存，因此在國內(nèi)缺硒地區(qū)和富硒地區(qū)同時開展相關(guān)研究具有重要意義。此外，在探討硒的健康效應(yīng)時，也應(yīng)考慮個體遺傳背景的影響，基因單核苷酸多態(tài)性與硒的交互在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用值得進(jìn)一步研究。

[1] Chen J. An original discovery: Selenium deficiency and Keshan disease (an endemic heart disease) [J]. Asia. Pac. J. Clin. Nutr., 2012,21:320-326.

[2] Rayman M P. Selenium in cancer prevention: A review of the evidence and mechanism of action[J]. Proc. Nutr. Soc., 2005, 64: 527-542.

[3] Fairweather-Tait S J, Bao Y, Broadley M R,etal.. Selenium in human health and disease[J]. Antioxid. Redox. Signal., 2011, 14: 1337-1383.

[4] US Department of Agriculture, Agricultural Research Service. Nutrient Intakes from Food: Mean amounts consumed per individual, one day, 2005-2006[DB/OL]. www.ars.usda.gov=ba=bhnrc=fsrg, 2010.

[5] Ashton K, Hooper L, Harvey L J,etal.. Methods of assessment of selenium status in humans: A systematic review[J]. Am. J. Clin. Nutr., 2009, 89: 2025S-2039S.

[6] Waters D J, Chiang E C, Cooley D M,etal.. Making sense of sex and supplements: Differences in the anticarcinogenic effects of selenium in men and women [J]. Mutat. Res., 2004, 551(1-2):91-107.

[7] Otten J J, Pitzi Hellwig J, Meyers L D. Dietary Reference Intakes: The Essential Guide to Nutrient Requirements[M]. Washington DC: National Academies Press, 2006.

[8] Hurst R, Armah C N, Dainty J R,etal.. Establishing optimal selenium status: Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Am. J. Clin. Nutr., 2010, 91: 923-931.

[9] Hill K E, Xia Y, Akesson B,etal.. Selenoprotein P concentration in plasma is an index of selenium status in selenium-deficient and selenium-supplemented Chinese subjects[J]. J. Nutr., 1996,126: 138-145.

[10] Duffield A J, Thomson C D, Hill K E,etal.. An estimation of selenium requirements for New Zealanders[J]. Am. J. Clin. Nutr., 1999, 70: 896-903.

[11] Akbaraly N T, Arnaud J, Hininger-Favier I,etal.. Selenium and mortality in the elderly: Results from the EVA study[J]. Clin. Chem., 2005,51: 2117-2123.

[12] Bleys J, Navas-Acien A, Guallar E. Serum selenium levels and all-cause, cancer, and cardiovascular mortality among US adults[J]. Arch. Intern. Med., 2008,168: 404-410.

[13] Sun J W, Shu X O, Li H L,etal.. Dietary selenium intake and mortality in two population-based cohort studies of 133 957 Chinese men and women[J]. Public Health Nutr., 2016,19: 2991-2998.

[14] Schwingshackl L, Boeing H, Stelmach-Mardas M,etal.. Dietary supplements and risk of cause-specific death, cardiovascular disease, and cancer: A systematic review and meta-analysis of primary prevention trials[J]. Adv. Nutr., 2017,8(1): 27-39.

[15] Zhuo H, Smith A H, Steinmaus C. Selenium and lung cancer: A quantitative analysis of heterogeneity in the current epidemiological literature[J]. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2004,13: 771-778.

[16] Vinceti M, Dennert G, Crespi C M,etal.. Selenium for preventing cancer[J]. Cochrane Database Syst. Rev., 2014,3(3): 005195.

[17] Amaral A F, Cantor K P, Silverman D T,etal.. Selenium and bladder cancer risk: A meta-analysis[J]. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2010,19: 2407-2415.

[18] Kellen E, Zeegers M, Buntinx F. Selenium is inversely associated with bladder cancer risk: A report from the Belgian case-control study on bladder cancer[J]. Int. J. Urol., 2006,13: 1180-1184.

[19] Wallace K, Kelsey K T, Schned A,etal.. Selenium and risk of bladder cancer: A population-based case-control study[J]. Cancer Prev. Res., 2009,2: 70-73.

[20] Hurst R, Hooper L, Norat T,etal.. Selenium and prostate cancer: Systematic review and meta-analysis[J]. Am. J. Clin. Nutr., 2012,96: 111-122.

[21] Waters D J, Shen S, Glickman L T,etal.. Prostate cancer risk and DNA damage: Translational significance of selenium supplementation in a canine model[J]. Carcinogenesis, 2005,26: 1256-1262.

[22] Chiang E C, Shen S, Kengeri S S,etal.. Defining the optimal selenium dose for prostate cancer risk reduction: Insights from the U-shaped relationship between selenium status, DNA damage, and apoptosis[J]. Dose Response, 2009,8: 285-300.

[23] Kristal A R, Darke A K, Morris J S,etal.. Baseline selenium status and effects of selenium and vitamin E supplementation on prostate cancer risk[J]. J. Natl. Cancer Inst., 2014,106: 456.

[24] Chan J M, Oh W K, Xie W,etal.. Plasma selenium, manganese superoxide dismutase, and intermediate- or high-risk prostate cancer[J]. J. Clin. Oncol., 2009,27: 3577-3583.

[25] Thompson P A, Ashbeck E L, Roe D J,etal.. Selenium supplementation for prevention of colorectal adenomas and risk of associated type 2 diabetes[J]. J. Natl. Cancer Inst., 2016, doi:10.1093/jnci/djw152.

[26] Bleys J, Navas-Acien A, Laclaustra M,etal.. Serum selenium and peripheral arterial disease: Results from the national health and nutrition examination survey, 2003-2004[J]. Am. J. Epidemiol., 2009,169: 996-1003.

[27] Flores-Mateo G, Navas-Acien A, Pastor-Barriuso R,etal.. Selenium and coronary heart disease: A meta-analysis[J]. Am. J. Clin. Nutr., 2006,84: 762-773.

[28] Stranges S, Marshall J R, Trevisan M,etal.. Effects of selenium supplementation on cardiovascular disease incidence and mortality: Secondary analyses in a randomized clinical trial[J]. Am. J. Epidemiol., 2006,163: 694-699.

[29] Rayman M P, Stranges S, Griffin B A,etal.. Effect of supplementation with high-selenium yeast on plasma lipids: A randomized trial[J]. Ann. Int. Med., 2011,154: 656-665.

[30] Akbaraly T N, Arnaud J, Rayman M P,etal.. Plasma selenium and risk of dysglycemia in an elderly French population: Results from the prospective Epidemiology of Vascular Ageing Study[J]. Nutr. Metab., 2010,7: 21.

[31] Laclaustra M, Navas-Acien A, Stranges S,etal.. Serum selenium concentrations and diabetes in U.S. adults: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2003-2004[J]. Environ. Health Perspect, 2009,117: 1409-1413.

[32] Stranges S, Marshall J R, Natarajan R,etal.. Effects of long-term selenium supplementation on the incidence of type 2 diabetes: A randomized trial[J]. Ann. Intern. Med., 2007,147: 217-223.

[33] Lippman S M, Klein E A, Goodman P J,etal.. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT)[J]. J. Am. Med. Assoc., 2009,301: 39-51.

[34] Thompson P A, Ashbeck E L, Roe D J,etal.. Selenium supplementation for prevention of colorectal adenomas and risk of associated type 2 diabetes[J]. J. Natl. Cancer Inst., 2016, doi: 10.1093/jnci/djw152.

[35] Steinbrenner H, Speckmann B, Pinto A,etal.. High selenium intake and increased diabetes risk: Experimental evidence for interplay between selenium and carbohydrate metabolism[J]. J. Clin. Biochem. Nutr., 2011,48: 40-45.

[36] McClung J P, Roneker C A, Mu W,etal.. Development of insulin resistance and obesity in mice overexpressing cellular glutathione peroxidase[J]. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, 101: 8852-8857.

[37] Labunskyy V M, Lee B C, Handy D E,etal.. Both maximal expression of selenoproteins and selenoprotein deficiency can promote development of type 2 diabetes-like phenotype in mice[J]. Antioxid. Redox. Signal., 2011,14: 2327-2336.

[38] Imai H, Suzuki K, Ishizaka K,etal.. Failure of the expression of phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase in the spermatozoa of human infertile males[J]. Biol. Reprod., 2001,64: 674-683.

[39] Hawkes W C, Turek P J. Effects of dietary selenium on sperm motility in healthy men[J]. J. Androl., 2001, 22: 764-772.

[40] Steegers E A, von Dadelszen P, Duvekot J J,etal.. Preeclampsia[J]. Lancet, 2010,376: 631-644.

[41] Hutcheon J A, Lisonkova S, Joseph K S. Epidemiology of pre-eclampsia and the other hypertensive disorders of pregnancy[J]. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol., 2011,25: 391-403.

[42] Rayman M P, Bode P, Redman C W. Low selenium status is associated with the occurrence of the pregnancy disease preeclampsia in women from the United Kingdom[J]. Am. J. Obstet. Gynecol., 2003, 189: 1343-1349.

[43] Rayman M P, Bath S C, Westaway J,etal.. Selenium status in UK pregnant women and its relationship with hypertensive conditions of pregnancy[J]. British J. Nutr., 2015,113: 249-258.

[44] Moses E K, Johnson M P, Tommerdal L,etal.. Genetic association of preeclampsia to the inflammatory response gene SEPS1[J]. Am. J. Obstet. Gynecol., 2008,198:331-335.

[45] Rayman M P, Wijnen H, Vader H,etal.. Maternal selenium status during early gestation and risk for preterm birth[J]. Can. Med. Assoc. J., 2011,183: 549-555.

[46] Rayman M P. Selenium and human health[J]. Lancet, 2012,379: 1256-1268.

劉烈剛教授團(tuán)隊介紹

劉烈剛教授研究團(tuán)隊長期從事營養(yǎng)、膳食與慢性病方面的研究，涉及分子營養(yǎng)學(xué)、營養(yǎng)基因組學(xué)、營養(yǎng)流行病學(xué)等領(lǐng)域，團(tuán)隊承擔(dān)國家科技支撐計劃、國家自然基金面上項目及參與973、863等多項研究課題，主持了“十一五”國家科技支撐計劃——“我國婦女產(chǎn)褥期膳食營養(yǎng)干預(yù)的研究”；參與“十二五”國家科技支撐計劃——“我國居民肥胖與2型糖尿病早期干預(yù)及防治措施的研究”。研究團(tuán)隊目前已建立3 000多對糖尿病病例對照樣本庫和1萬多人的社區(qū)老年人隊列，分析環(huán)境因素與2型糖尿病的關(guān)系，識別出可以被干預(yù)的生活方式和膳食因素，在群體和個體層面提出糖尿病的生活方式和膳食預(yù)防和控制方案。團(tuán)隊前期在微量元素鐵、鋅、硒、錳、鉻，以及雞蛋、膳食纖維、堅果、氧化三甲胺、晚期糖基化終末產(chǎn)物等與2型糖尿病等慢性病的關(guān)系，以及基因-環(huán)境交互作用等方面做了大量工作，在“BMJ”, “Diabetes Care”, “Environ. Health Persect.”, “Diabetes”, “Am. J. Clin. Nutr.”, “Am. J. Epidemiol.”等期刊上發(fā)表SCI收錄論文70余篇。

SeleniumandDisease:EpidemiologicStudiesandPerspectives

LUO Cheng, CHEN Liangkai, WANG Xiaoqian, WANG Qiang, LIU Liegang*

HubeiKeyLaboratoryofFoodNutritionandSafety,SchoolofPublicHealth,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430030,China

Selenium (Se) is one of the essential trace elements in human body. The environmental background value of Se is extremely uneven, both Se deficient areas and Se rich areas exist. In the past 10 years, a large number of epidemiology studies investigated the association between Se and mortality, cancer, cardiovascular disease, type 2 diabetes mellitus, and reproduction. Based on the recent population studies, this paper comprehensively expounded the current research progress on Se and diseases above, and discussed the relationship between Se and disease from an epidemiological perspective.

selenium; health effect; epidemiology; population-based study

2017-07-12;接受日期2017-07-21

國家科技支撐計劃項目(2012BAI02B02)資助。

羅 程，博士后，研究方向為營養(yǎng)素與2型糖尿病。E-mail：D201478112@hust.edu.cn。*通信作者：劉烈剛，教授，研究方向為營養(yǎng)與慢性病。E-mail：lgliu@mails.tjmu.edu.cn

10.19586/j.2095-2341.2017.0085