急性冠脈綜合征合并高同型半胱氨酸血癥患者氯吡格雷抵抗相關(guān)性研究進(jìn)展

白佳璐+楊軍

【摘要】近些年來，隨著對(duì)冠心病認(rèn)識(shí)的深化，越來越多冠心病新危險(xiǎn)因素得到了充分的了解與重視，同型半胱氨酸作為氨基酸代謝的中間產(chǎn)物，其對(duì)于冠心病，尤其是對(duì)急性冠脈綜合癥患者的預(yù)后及治療有著重要的影響。據(jù)大綜數(shù)據(jù)研究報(bào)道[1]，血清同型半胱氨酸每升高5 umol/l，腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加59%；而缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)增加32%；每降低3 umol/l，腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低24%，而缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)降低16%。臨床上對(duì)于ACS的治療手段，除了介入治療外，抗血小板藥物治療是必不可少的基本治療。但由于對(duì)ACS標(biāo)準(zhǔn)治療藥物氯吡格雷抵抗或低反應(yīng)人群的存在，從而嚴(yán)重影響ACS患者的治療及預(yù)后。因此本文旨在針對(duì)急性冠脈綜合癥合并高同型半胱氨酸血癥患者氯吡格雷抵抗相關(guān)性研究進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】急性冠脈綜合癥；高同型半胱氨酸血癥；氯吡格雷抵抗

【中圖分類號(hào)】R54 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2017.19..03

The Relevant Research Of Acute Coronary Syndrome With hyperhomocysteinemiaIn Patients And Clopidogrel Resistance

BAI Jia-lu1， YANG Jun2*

（1.Qiingdao University graduate student，Shandong Qingdao 266000； 2.Yantai Yuhuangding Hospital affiliated to Qiingdao University，Shandong Yantai 264000，China）

【Abstract】In recent years，with further understanding of coronary heart diseases（CHD），More and more new risk factors for coronary heart disease were fully understanding and attention，As the metabolic intermediate of amino acid，Homocysteine in the coronary heart disease，especially in patients with Acute Coronary Syndrome（ACS） had important effect on the treatment and prognosis.Study shows that patients with acute coronary syndrome mortality of about 15% by yearsend，three years later rise to25%，four years later can reach 39%.For patients who have Acute Coronary Syndrome with hyperhomocysteinemia （tHCY>15umol/L），2-3 year mortality of about 31.6%， is significantly increased in acute coronary sydrome.The current clinical treatments for ACS，in addition to interventional therapy ，there are necessary to antiplatelet therapy drug treatment.But due to the clopidogrel resistance or low reflect existence of the crowd in standard therapy about patients with acute coronary syndrome，which seriously affect the treatment and prognosis of acute coronary syndrome.So this article aimed at summarizing the correlation research progress about the acute coronary syndrome patients with hyperhomocysteinemia and clopidogrel resistance.

【Key words】Acute Coronary syndrome；hyperhomocysteinemia；Clopidogrel Resistance

1 急性冠脈綜合征

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS） 是臨床上較為常見的心血管疾病之一，其發(fā)病率高、致死率高等特點(diǎn)越來越引起社會(huì)的廣泛關(guān)注。目前對(duì)于該病公認(rèn)的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素包括：年齡、性別（男性及絕經(jīng)后婦女好發(fā)）、吸煙、高血壓、糖尿病等，而近些年來，一些新研究的危險(xiǎn)因素：血漿同型半胱氨酸水平、高敏血清C-反應(yīng)蛋白、胱抑素C、血尿酸等因素也越來越被臨床醫(yī)師所重視。對(duì)于該病的治療目前國內(nèi)國際已達(dá)成共識(shí)，其中以藥物治療、介入治療、手術(shù)治療為其主要治療方案[2]。無論何種方案中抗血小板藥物的應(yīng)用均起著舉足輕重的作用，目前臨床常用的藥物包括阿司匹林及氯吡格雷，但基于長期的臨床觀察，患者對(duì)于氯吡格雷的反應(yīng)性有著巨大的差別，這也造成很多患者再次經(jīng)歷心血管不良事件，從而降低生活質(zhì)量，而介入治療或手術(shù)治療患者同樣以雙重抗血小板治療為主，如出現(xiàn)氯吡格雷抵抗會(huì)出現(xiàn)支架或橋血管急性、亞急性甚至晚期血栓形成。endprint

2 同型半胱氨酸

2.1 代謝過程及轉(zhuǎn)化途徑

同型半胱氨酸是一種非蛋白構(gòu)成型含硫的非必須氨基酸，是蛋氨酸代謝循環(huán)的重要中間產(chǎn)物。血漿HCY濃度與從膳食中攝入的蛋氨酸正相關(guān)而與葉酸、維生素B6、維生素B12水平負(fù)相關(guān)。在一項(xiàng)2015年以Yang教授為首的全國性分析研究中指出[3]，中國人群高同型半胱氨酸血癥發(fā)生率較高，這是基于人們?nèi)粘Ｉ盍?xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)、遺傳及環(huán)境等因素多方面影響，在中國，北方地區(qū)高于南方地區(qū)、沿海高于內(nèi)陸、農(nóng)村高于城市，但整體水平評(píng)估后中國人群同型半胱氨酸水平高于正常。

2.2 高同型半胱氨酸血癥對(duì)急性冠脈綜合癥患者的影響

在人體中，同型半胱氨酸代謝與葉酸、維生素B6、維生素B12水平相關(guān)，當(dāng)體內(nèi)缺乏維生素B6、維生素B12、葉酸和維生素B2時(shí)，同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為蛋氨酸及半胱氨酸的途徑受阻，同型半胱氨酸在細(xì)胞內(nèi)蓄積，進(jìn)入血液則形成高同型半胱氨酸血癥（HHCY）。關(guān)于高同型半胱氨酸血癥的定義標(biāo)準(zhǔn)國內(nèi)外學(xué)者結(jié)論并不完全統(tǒng)一，根據(jù)美國的《腦卒中防治指南》中，將血漿HCY水平超過10 umol/L定義為高同型半胱氨酸血癥[4]。同型半胱氨酸在急冠發(fā)生的各階段均產(chǎn)生影響。關(guān)于其在冠心病發(fā)生預(yù)測(cè)中的作用，有研究指出：血漿總HCY水平越高，冠狀動(dòng)脈及其周圍血管疾病的發(fā)生率越高[5]。同型半胱氨酸對(duì)冠心病嚴(yán)重程度的影響方面，更多的臨床及實(shí)驗(yàn)室研究證實(shí)了這一觀點(diǎn)，在最新2016年的研究中，有學(xué)者指出[6]：心肌梗死患者血清HCY水平、HCY陽性率均高于無癥狀心肌缺血、心絞痛患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。心血管疾病病情越嚴(yán)重，血清HCY水平越高。還有學(xué)者[7-8]以Gensini評(píng)分作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，比較實(shí)驗(yàn)組（HCY>15 umol/l）與對(duì)照組（HCY<15 umol/l）的差異性，進(jìn)而分析血清HCY水平與冠脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性。結(jié)論得出：實(shí)驗(yàn)組合并CHD的病人，在血清HCY水平方面，多支病變組高于雙支病變組、單支病變組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.002），而雙支與單支病變組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但呈升高的趨勢(shì)。實(shí)驗(yàn)組合并CHD的患者在HCY水平方面，SAP組、UAP組、AMI組的比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。根據(jù)這一試驗(yàn)分析可知，隨著冠脈病變累計(jì)支數(shù)增加，HCY水平逐漸增高，血清HCY與Gensini積分呈正相關(guān)，提示HCY水平越高，冠脈病變累計(jì)支數(shù)就越多及冠脈病變狹窄程度就越重。隨著病情的逐漸加重，HCY水平逐漸增高。由此進(jìn)一步在臨床進(jìn)行的關(guān)于兩者預(yù)后及治療的研究也可以證明，同型半胱氨酸水平對(duì)于冠心病，尤其是急冠患者預(yù)后及治療起著重要的影響，盡早重視急性冠脈綜合征伴高同型半胱氨酸血癥患者在臨床決策的制定及患者疾病的康復(fù)過程中起著重要的作用。

3 氯吡格雷抵抗

3.1 定義

雖然既往臨床研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并證實(shí)氯吡格雷抵抗的存在，但目前對(duì)氯吡格雷抵抗的定義還未形成統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。有學(xué)者認(rèn)為[9]，在服用常規(guī)劑量氯吡咯雷后，一般將生化上不能抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，臨床上心血管事件反復(fù)發(fā)作定義為氯吡格雷抵抗；但也有學(xué)者提議，氯吡格雷抵抗的定義應(yīng)該是指氯吡格雷不能達(dá)到預(yù)期的藥效學(xué)作用，而患者在接受氯吡格雷治療中仍有臨床事件發(fā)生則應(yīng)稱為氯吡格雷治療失敗[10]。在國內(nèi)的多項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，ACS患者藥物低反應(yīng)人群中，大部分?jǐn)y帶突變細(xì)胞色素CYP2C19基因，該基因可編碼體內(nèi)氯吡格雷代謝過程的關(guān)鍵酶，可能造成氯吡格雷臨床低反應(yīng)[11]。該基因*2位點(diǎn)缺失會(huì)使藥物的有效激活酶減少，抗血小板作用降低。在東亞患者中，攜帶突變*3位點(diǎn)基因較多，造成血小板的高反應(yīng)性，為心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。美國斯坦福大學(xué)、FDA等大型機(jī)構(gòu)，在2013年發(fā)布的《對(duì)于檢測(cè)CYP2C19基因多形性以及血小板活性的抗血小板治療》指南中明確指出，對(duì)攜帶突變基因ACS患者（包含行PCI后的患者），若攜帶突變CYP2C19基因并產(chǎn)生氯吡格雷藥物低反應(yīng)現(xiàn)象，可增加氯吡格雷藥物劑量，但會(huì)增加術(shù)后或預(yù)后不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但該指南更針對(duì)歐美人種，對(duì)于亞裔及黑人，仍有一定局限性，需更多中心、更大規(guī)模臨床研究去對(duì)其加以證實(shí)[13]。

3.2 同型半胱氨酸對(duì)氯吡格雷抵抗相關(guān)性研究

目前關(guān)于同型半胱氨酸對(duì)氯吡格雷抵抗相關(guān)性研究少見，有外文文獻(xiàn)有指出，氯吡格雷是一種前體藥物，需經(jīng)肝臟代謝才能發(fā)揮作用。而Hcy主要也通過肝臟代謝，且Hhcy對(duì)肝臟酶的產(chǎn)生及代謝均有影響。例如氯吡格雷代謝過程中的關(guān)鍵酶—對(duì)氧磷酸酶（paraoxonase1，PON1），在人體中由HDL（high density lipoprotein）攜帶，也參與Hcy代謝，PON1活性降低將會(huì)通過影響脂蛋白代謝、一氧化氮調(diào)節(jié)、能量代謝、鐵運(yùn)輸和抗氧化防御系統(tǒng)等途徑導(dǎo)致脂肪肝[14]，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷或加重原有肝臟疾病，影響肝酶代謝，[15]從而顯著影響氯吡格雷在患者體內(nèi)的藥物作用。另外，在Yamada進(jìn)行的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[16]Hhcy可下調(diào)脂蛋白代謝，包括ApoAI，氧化應(yīng)激相關(guān)酶及導(dǎo)致兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的失活，上調(diào)一氧化氮生成相關(guān)酶、解毒相關(guān)酶，最終干預(yù)肝臟藥物代謝。另一方面，高蛋氨酸飲食可能導(dǎo)致肝氧化、氮化壓力增加，當(dāng)被活性巰基氧化時(shí)可產(chǎn)生大量的活性氧（reactiveoxygen species，ROS），在Hcy氧化過程中產(chǎn)生過氧化酶和過氧化氫，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，也會(huì)促進(jìn)血小板聚集，形成血液高凝狀態(tài)，影響抗血小板藥物作用。這些反應(yīng)均可能是造成氯吡格雷抵抗的原因。在2017年發(fā)表的一篇名為“高同型半胱氨酸血癥與左室血栓形成”的文章中，Raut指出高同型半胱氨酸血癥在體內(nèi)可通過自氧化產(chǎn)生氧自由基，不僅可致動(dòng)脈粥樣硬化，還會(huì)通過凝血酶來激活蛋白酶C，從而抑制血栓調(diào)節(jié)蛋白的抗血栓作用。另外他還發(fā)現(xiàn)，一些左室大小及射血分?jǐn)?shù)正常的患者，因其體內(nèi)高同型半胱氨酸形成的高凝狀態(tài)，也使其左心室血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加[18]。此外，在一篇記錄了腦動(dòng)脈血栓為第一表現(xiàn)的患者就診中，其由于同型半胱氨酸代謝中胱硫醚-β合酶的缺乏從而致使反復(fù)血栓形成，也證實(shí)了同型半胱氨酸代謝過程與體內(nèi)血栓及抗凝系統(tǒng)有著千絲萬縷的聯(lián)系。這些聯(lián)系使得我們不得不再一次審視其對(duì)于急冠患者氯吡格雷抵抗相關(guān)性的影響[19]。endprint

4 結(jié) 語

綜上所述，雖然目前國內(nèi)外對(duì)于同型半胱氨酸對(duì)急冠患者氯吡格雷抵抗相關(guān)性文獻(xiàn)極少，但隨著分子診斷技術(shù)的發(fā)展以及基因組學(xué)的深入研究，急性冠脈綜合癥合并高同型半胱氨酸血癥的患者越來越需要被臨床所重視，對(duì)于這類患者其用藥需更謹(jǐn)慎、明確，也同時(shí)提醒我們需要更早完善相關(guān)研究，為未來預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)、協(xié)助診斷分型及指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥做出指導(dǎo)。

參考文獻(xiàn)

[1] Wald D S，Law M，Morris J K. Homocysteine and cardiovascular disease： evidence on causality from a meta-analysis[J]. Bmj，2002，325（74）： 1202.

[2] Gurbel PA，Erlinge D，Ohman EM， et al. Platelet function during extended prasugrel and clopidogrel therapy for patients with ACS treated without revascularization： the TRILOGY ACS platelet function substudy[J]. Jama， 2012， 308（17）：1785-94.

[3] Yang B，F(xiàn)an S，Zhi X， et al. Prevalence of hyperhomocysteinemia in China： a systematic review and meta-analysis[J]. Nutrients，2014，7（1）：74-90.

[4] 歐艷勉.H型高血壓的臨床研究現(xiàn)狀與進(jìn)展[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015，（28）.

[5] 張 貞.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者血漿同型半胱氨酸水平檢測(cè)研究的進(jìn)展[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，09（39）.

[6] 戴戰(zhàn)紅.同型半胱氨酸水平檢測(cè)在心血管疾病鑒別中的應(yīng)用效果[J].中國實(shí)用醫(yī)刊，2016，09（43）.

[7] 韓建倫，高剛利，馬 靜.高同型半胱氨酸血癥與冠脈病變關(guān)系的相關(guān)性研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016，（07）.

[8] 鄢高亮.血漿同型半胱氨酸水平對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者介入治療后對(duì)比劑腎病的影響[J].中華心血管病雜志，2016，01.

[9] 余長永.氯吡格雷抵抗原因及對(duì)策的研究進(jìn)展[J]. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2009，10（14）.

[10] Ray S. Clopidogrel resistance： the way forward[J]. Indian Heart J，2014，66（5）： 530-534.

[11] Jiang XL，Samant S，Lesko LJ， et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel[J]. Clin Pharmacokinet， 2015， 54（2）： 147-66.

[12] Lee JM，Park S，Shin DJ， et al. Relation of genetic polymorphisms in the cytochrome P450 gene with clopidogrel resistance after drug-eluting stent implantation in Koreans[J]. Am J Cardiol， 2009， 104（1）： 46-51.

[13] 滕振青.攜帶多形性CYP2C19基因與氯吡格雷抵抗研究進(jìn)展[J].中國循環(huán)雜志，2017，01（32）.

[14] Suszynska-Zajczyk J，Jakubowski H. Paraoxonase 1 and dietary hyperhomocysteinemia modulate the expression of mouse proteins involved in liver homeostasis[J]. Acta Biochim Pol， 2014，61（4）：815-23.

[15] Yamada H，Akahoshi N，Kamata S， et al. Methionine excess in diet induces acute lethal hepatitis in mice lacking cystathionine gamma-lyase， an animal model of cystathioninuria[J]. Free Radic Biol Med， 2012， 52（9）： 1716-26.

[16] Li Y，Zhang H，Jiang C， et al. Hyperhomocysteinemia promotes insulin resistance by inducing endoplasmic reticulum stress in adipose tissue[J]. J Biol Chem， 2013， 288（14）： 9583-92.

[17] Raut MS，Maheshwari A. Hyperhomocysteinemia and left ventricular thrombus[J]. Ann Card Anaesth， 2017， 20（2）： 276-277.

[18] Woods E，Dawson C，Senthil L， et al. Cerebral venous thrombosis as the first presentation of classical homocystinuria in an adult patient[J]. BMJ Case Rep， 2017.

本文編輯：劉帥帥endprint