肥厚型心肌病的臨床研究

李怡華

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種以心肌呈不對(duì)稱性肥厚引起心室腔變小，左心室舒張功能下降，心室充盈受阻為基本特征的心肌病，是具有高猝死風(fēng)險(xiǎn)的常染色體顯性遺傳性疾病。HCM根據(jù)左室流出道壓差大小又可分為梗阻性肥厚型心肌病（HOCM）和非梗阻性肥厚型心肌病。因臨床表現(xiàn)及自然病程多樣，使其早期預(yù)防、診斷及治療判斷困難，本文就此病流行病學(xué)、遺傳學(xué)特點(diǎn)、病理生理、臨床表現(xiàn)及治療等方面進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】肥厚型心肌??；研究

【中圖分類號(hào)】R540.4+1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2017.14..02

1 流行病學(xué)

HCM是一種常見(jiàn)的心血管疾病，且可發(fā)病于任何年齡，男女均可發(fā)病，其中男性患者多于女性。西方近幾十年的多項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示成人HCM患病率約為0.2%[1]。我國(guó)2001年進(jìn)行的一項(xiàng)大型基于超聲心動(dòng)圖檢查的8080例調(diào)查結(jié)果顯示，HCM患病率為0.16%，男性患病率為0.22%，女性為0.11%[2]。同時(shí)HCM是青少年和運(yùn)動(dòng)性猝死最主要的原因之一。

2 遺傳學(xué)特點(diǎn)

隨著HCM被臨床醫(yī)師和病理學(xué)家發(fā)現(xiàn)和研究，認(rèn)識(shí)到其具有以下臨床特點(diǎn)：無(wú)法用常規(guī)的心肌肥厚誘因，如主動(dòng)脈狹窄及高血壓解釋的左心室肥厚；呈家族聚集分布，一級(jí)親屬患病風(fēng)險(xiǎn)較高。所以考慮遺傳因素占主要方面。研究發(fā)現(xiàn)約30%～50%的HCM患者主要由編碼心臟β-肌球蛋白重鏈（cardiac beta-myosin heavy chain，MYH7）基因突變所致[3]。遺傳方式多遵循常染色體顯性遺傳模式。到目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的HCM致病基因大約有20個(gè)，包含了450余種突變[4]。

3 病理生理

心室收縮期，肥厚的室間隔使左心室流出道梗阻，這種情況在HOCM比較突出，同時(shí)左室流出道狹窄造成通過(guò)該部位血流速度加快，通過(guò)文丘里效應(yīng)，吸引二尖瓣前移，導(dǎo)致梗阻進(jìn)一步加重，并引起二尖瓣關(guān)閉不全；心肌肥厚導(dǎo)致心肌順應(yīng)性減低，心室舒張期充盈發(fā)生障礙，舒張期末壓升高，繼而肺靜脈壓力增加，可出現(xiàn)肺淤血；由于舒張期左室充盈量減少，故心輸出量降低；左心室肥厚，心肌耗氧量增加，冠狀動(dòng)脈血供氧量相對(duì)不足，加之舒張功能異常，舒張期延長(zhǎng)，心腔內(nèi)張力增高及心輸出量降低等因素導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流減少引起心肌缺血。

4 臨床表現(xiàn)

HCM患者起病緩慢，臨床表現(xiàn)多樣，部分患者癥狀輕微，病情穩(wěn)定，但某些患者可以以猝死為首發(fā)癥狀。HCM常出現(xiàn)呼吸困難，多勞累后出現(xiàn)，嚴(yán)重者呈端坐呼吸或夜間陣發(fā)性呼吸困難。部分患者會(huì)出現(xiàn)勞力性心前區(qū)疼痛，類似心絞痛，服用硝酸甘油后癥狀加重。頭暈與暈厥多在活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)。晚期患者心肌出現(xiàn)廣泛纖維化，心臟收縮功能明顯減退，易出現(xiàn)心力衰竭及猝死。

體格檢查可見(jiàn)心臟相對(duì)濁音界向左擴(kuò)大，心尖區(qū)可觸及收縮期抬舉性搏動(dòng)。聽(tīng)診第二心音常呈反常分裂，第三心音常見(jiàn)于伴有二尖瓣關(guān)閉不全的患者。流出道梗阻者可于胸骨左緣心尖內(nèi)側(cè)聞及收縮中期或晚期噴射性雜音，可伴有收縮期震顫。約半數(shù)患者心尖區(qū)也可聽(tīng)到收縮期雜音。

5 輔助檢查

5.1 心電圖無(wú)特異性

主要表現(xiàn)為ST-T改變、倒置T波和異常q波等。約80%以上患者可出現(xiàn)非特異性ST-T改變，且冠狀動(dòng)脈多數(shù)正常。心尖肥厚型心肌病由于心肌內(nèi)血管分布異?？捎芯薮蟮怪肨波。部分患者有深而窄的異常Q波。左心室肥厚及左束支傳導(dǎo)阻滯也較常見(jiàn)。也可有各種類型的心律失常。

5.2 超聲心動(dòng)圖（UCG）

是HCM最常見(jiàn)的輔助檢查，典型的肥厚型梗阻性心肌病超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)為：①不對(duì)稱的室間隔肥厚，室間隔厚度與左室后壁厚度之比>（1.3～1.5）：1，室間隔厚度至少>15 ㎜。室間隔流出道部分于左心室內(nèi)突出，左心室腔縮小，流出道狹窄。②二尖瓣前葉在收縮期前移（systolic anterior motion，SAM）。③左心室舒張功能異常。運(yùn)用多普勒法可以判斷雜音的起源和計(jì)算梗阻前后的壓力差便于后續(xù)治療。作為臨床上診斷HCM的最常用的依據(jù)，UCG具有較高的敏感性和特異性，但其準(zhǔn)確性一定程度上受超聲科醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)、投射角度及透聲條件影響。

5.3 心臟核磁共振成像（Cardiovascular Magnetic Resonance，CMR）

CMR是臨床用來(lái)判斷心肌厚度最敏感可靠的無(wú)創(chuàng)檢查方法，主要應(yīng)用于一些高度懷疑HCM但超聲無(wú)法確診的患者。

5.4 遺傳咨詢和遺傳檢測(cè)

HCM是心臟肌球蛋白基因突變引起的常染色體顯性遺傳疾病，常呈家族聚集分布，所以2014歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）肥厚型心肌病指南建議對(duì)于HCM患者家族成員進(jìn)行遺傳咨詢和對(duì)于先證者進(jìn)行遺傳檢測(cè)以便本病早期診斷和早期治療[5]。

6 診斷及鑒別診斷

2014ESC肥厚型心肌病指南：成人中HCM診斷標(biāo)準(zhǔn)為：任意成像手段（UCG、CMR或CT）檢測(cè)顯示，并非完全因心臟負(fù)荷異常引起的左室心肌某節(jié)段或多個(gè)節(jié)段室壁厚度≥15 mm；對(duì)于兒童診斷HCM需要保證左室室壁厚度≥預(yù)測(cè)平均值的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差[5]。

HCM需要與心室間隔缺損、主動(dòng)脈瓣狹窄、風(fēng)濕性二尖瓣關(guān)閉不全、冠心病鑒別，也需要同異常物質(zhì)沉積如淀粉樣變、糖原貯積癥、線粒體肌病等引起的心肌肥厚鑒別。

7 治 療

HCM的治療主要為了緩解癥狀、減少合并癥及預(yù)防猝死，包括一般性治療、藥物治療、介入治療及手術(shù)治療。一般性治療主要是生活干預(yù)，避免誘發(fā)或加重左室流出道梗阻以預(yù)防猝死發(fā)生。藥物治療主要包括β受體阻斷劑、二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑及抗心律失常藥物。介入治療包括經(jīng)皮室間隔化學(xué)消融、起搏治療及埋藏式心臟復(fù)律除顫器。手術(shù)治療包括室間隔切除法和心臟移植。治療過(guò)程中應(yīng)注意個(gè)體化。endprint

7.1 藥物治療

從上世紀(jì)60年代β受體阻斷劑開始應(yīng)用于HCM治療，至今β受體阻斷劑已成為HCM一線治療藥物之一。主要作用機(jī)制是能減低心肌收縮力及對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)和兒茶酚胺的抑制。但臨床應(yīng)用差異較大，只有部分患者的癥狀得到緩解。對(duì)于β受體阻斷劑治療無(wú)效的患者，鈣離子通道阻滯劑對(duì)改善癥狀常有效。β受體阻斷劑和鈣離子拮抗劑聯(lián)用可以提高療效并減少副作用?？剐穆墒СＫ幬镏饕糜诳刂瓶焖傩托穆墒С＃纳蒲鲃?dòng)力學(xué)。上述藥物可以緩解臨床癥狀，但易產(chǎn)生耐藥性及藥物副作用而被迫停藥。

7.2 經(jīng)皮腔內(nèi)化學(xué)心肌間隔消融術(shù)（Percutaneous Transluminal Septal Myocardial Ablation，PTSMA）

PTSMA最早于1995年由Sigwart完成[6]。其原理經(jīng)冠狀動(dòng)脈間隔支注入無(wú)水乙醇造成該供血區(qū)域心肌缺血、壞死及變薄，使心室流出道梗阻減輕或消失，從而改善HOCM患者的臨床癥狀。劉蓉等[7]學(xué)者隨訪調(diào)查研究了阜外醫(yī)院2005年9月至2013年12月經(jīng)皮無(wú)水酒精室間隔心肌消融術(shù)治療的梗阻性肥厚型心肌病患者227例得出結(jié)論P(yáng)TSMA治療梗阻性肥厚型心肌病可有效改善患者癥狀，長(zhǎng)期預(yù)后良好；左心室流出道殘余壓差、無(wú)水酒精用量少及術(shù)中未出現(xiàn)一過(guò)性三度房室傳導(dǎo)阻滯是預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；并且研究表明化學(xué)消融遠(yuǎn)期并未增加室性心律失常及猝死發(fā)生率。但PTSMA需要有合適的靶血管，因沒(méi)有適合的靶血管，臨床上5%～8%的患者無(wú)法施行PTSMA[8]。對(duì)于室間隔彌漫性明顯增厚患者也不適用。

7.3 經(jīng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)

射頻消融術(shù)近幾年發(fā)展迅速，廣泛用于治療各種心律失常，如心房顫動(dòng)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速等。射頻消融用于心臟消融，具有定位精確，損傷灶局限和易于控制等優(yōu)點(diǎn)。一項(xiàng)包含19例患者的研究提示，對(duì)于不適合PTSMA和外科切除術(shù)的HOCM患者可考慮室間隔射頻消融術(shù)[9]。但目前，采用射頻消融術(shù)治療HOCM的患者仍較少，病例皆是由較大的中心研究和發(fā)布的，且缺乏長(zhǎng)的隨訪數(shù)據(jù)。此外，作為一項(xiàng)治療HOCM的新技術(shù)，尚未見(jiàn)室間隔射頻消融術(shù)和其他治療方法，如藥物治療、外科室間隔切除術(shù)或PTSMA的病例對(duì)照研究，其效果仍有待證實(shí)。

7.4 起搏治療

選擇放入右室心尖起搏器可減輕左室流出道梗阻和二尖瓣反流，有助于治療某些有流出道壓力階差和嚴(yán)重癥狀患者，對(duì)于藥物治療不能緩解癥狀而不適合消融和手術(shù)治療的患者可以選擇雙腔起搏器治療。

7.4 埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（（Implantable Cardioverter Defibrillator，ICD）

HCM是突發(fā)性猝死的常見(jiàn)原因之一，猝死率1%/1年，常見(jiàn)于青少年及青年運(yùn)動(dòng)員。所以，接診HCM患者后評(píng)估猝死危險(xiǎn)并采取相應(yīng)預(yù)防措施是必要的。2014ESC肥厚型心肌病指南建議對(duì)于肥厚型心肌病患者（年齡≥16歲）采取HCM風(fēng)險(xiǎn)-心源性猝死評(píng)估5年后心臟驟停的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)評(píng)估得出數(shù)值，在臨床工作中進(jìn)行個(gè)體化的ICD植入推薦[5]。

7.5 外科手術(shù)治療

自世界首例室間隔心肌切除術(shù)報(bào)道到現(xiàn)在，外科手術(shù)治療肥厚型心肌病約有50年，術(shù)式也由Morrow經(jīng)典術(shù)式發(fā)展為改良術(shù)式。由于手術(shù)操作直觀，可以準(zhǔn)確地切除肥厚的室間隔心肌，長(zhǎng)久改善左心室流出道梗阻及二尖瓣反流，降低心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)，改善生存質(zhì)量，達(dá)到患者長(zhǎng)期獲益。雖然外科手術(shù)治療創(chuàng)傷大，操作復(fù)雜，對(duì)術(shù)者技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)要求嚴(yán)格，但多年的隨訪觀察證實(shí)，外科手術(shù)目前仍然是治療HCM的金標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，室間隔化學(xué)消融術(shù)和經(jīng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)的開展為HCM患者帶來(lái)了新的治療選擇和希望。ICD顯著降低了心源性猝死的發(fā)生。但這些治療措施主要是為了緩解癥狀、減少合并癥和預(yù)防猝死，仍各有不足，所以HCM的根本治療方法人們寄希望于從分子遺傳學(xué)層面抑制HCM相關(guān)基因突變的表達(dá)，修復(fù)突變的基因，才能從根源上預(yù)防心肌肥厚、猝死和心力衰竭的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)

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