豬的營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激與腸道免疫應(yīng)答

賈舒安 王旭哲

(1.新疆維吾爾自治區(qū)動(dòng)物衛(wèi)生監(jiān)督所,新疆烏魯木齊 530000;2.新疆石河子大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院,新疆石河子 532000)

豬的營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激與腸道免疫應(yīng)答

賈舒安1，2王旭哲2

(1.新疆維吾爾自治區(qū)動(dòng)物衛(wèi)生監(jiān)督所,新疆烏魯木齊 530000;2.新疆石河子大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院,新疆石河子 532000)

現(xiàn)代畜牧生產(chǎn)更趨向于高度密集和大規(guī)模,來提高生產(chǎn)效率。這種生產(chǎn)環(huán)境的變化會(huì)影響動(dòng)物健康和加劇生長(zhǎng)的應(yīng)激。主要的應(yīng)激源包括環(huán)境(空氣質(zhì)量和溫度)、營(yíng)養(yǎng)和感染。這些應(yīng)激可以降低生長(zhǎng)性能同時(shí)改變家畜全身和局部免疫系統(tǒng)的水平,包括胃腸道等。熱應(yīng)激會(huì)增加腸道的通透性、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng);營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激是由空腹、抗?fàn)I養(yǎng)化合物、毒素作用,引起腸道緊密連接蛋白(TJ蛋白)的泄漏表達(dá)。禁食是能夠抑制促炎性細(xì)胞因子,而脫氧雪腐鐮刀菌烯醇能增加腸促炎性細(xì)胞因子在腸道中的淋巴細(xì)胞水平。疾病或病毒的感染如腸毒性大腸桿菌(ETEC)和病毒和豬流行性腹瀉病毒可以導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞屏障失效。另一方面,有研究添加乳酸桿菌或釀酒酵母可降低ETEC傳染力。有研究指出,主要的應(yīng)激源改變了腸道屏障的通透性和在豬粘膜系統(tǒng)中的促炎性細(xì)胞因子和趨化因子的基因和蛋白質(zhì)的表達(dá)。但目前還不能解釋,在應(yīng)激條件下,豬腸道免疫系統(tǒng)的作用機(jī)制。在主要應(yīng)激源下,腸道和全身免疫系統(tǒng)之間的相互作用有待進(jìn)一步揭示。

營(yíng)養(yǎng);應(yīng)激;腸道免疫;豬

腸黏膜是機(jī)體內(nèi)部與外界環(huán)境之間的屏障。一般家畜和人類的腸粘膜對(duì)大部分的食物抗原消化和吸收是免疫耐受的。由于食物成分的改變，腸道黏膜形態(tài)和特征與腸道免疫細(xì)胞也在不斷變化。當(dāng)大量病原體通過腸道黏膜進(jìn)入機(jī)體，保護(hù)性黏膜免疫迅速反應(yīng)，清除病原體。然而腸道內(nèi)有許多不同的共生菌，腸道免疫系統(tǒng)必須能夠區(qū)分無(wú)害的與有害的抗原[1]。

豬腸道免疫系統(tǒng)在出生時(shí)處于不成熟狀態(tài)，在圍產(chǎn)期進(jìn)一步發(fā)展，在5～7周時(shí)達(dá)到成年水平。腸道上皮細(xì)胞與腸道固有免疫系統(tǒng)關(guān)聯(lián)，對(duì)食物和病原體抗原形成功能屏障。Toll 樣受體（TLR）作為一類新興的膜和胞漿受體，在識(shí)別先天免疫調(diào)節(jié)的病原體中具有重要作用。適應(yīng)性免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)開始由專門的抗原呈遞細(xì)胞加工提呈抗原[2]，在小腸組織的淋巴結(jié)或腸系膜淋巴結(jié)集結(jié)[3]。IgA反應(yīng)是一種自適應(yīng)的腸道免疫系統(tǒng)最重要的部分，這需要在腸道相關(guān)淋巴組織之間的T和B淋巴細(xì)胞相互作用[4]。

家畜一直接受著各種應(yīng)激，比如飲食，溫度，斷奶和感染等。這些應(yīng)激因素的突然變化對(duì)動(dòng)物健康會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致生產(chǎn)力下降。這種應(yīng)激往往影響動(dòng)物的穩(wěn)態(tài)，誘導(dǎo)全身或局部炎癥反應(yīng)，并造成神經(jīng)內(nèi)分泌的改變。由于胃腸道是由免疫系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)共同作用的[5]，故降低應(yīng)激能顯著提高家畜腸道穩(wěn)態(tài)平衡。

腸道免疫是家畜的免疫前線，關(guān)系到家畜的生長(zhǎng)性能和健康。本文主要探討應(yīng)激對(duì)豬腸道健康和免疫狀態(tài)的影響。

1 不同應(yīng)激環(huán)境下豬腸道免疫功能的研究

1.1 熱應(yīng)激

氣候變暖引起的氣候變化不僅迫使熱帶地區(qū)的環(huán)境溫度升高，而且使溫帶地區(qū)溫度升高。因此熱應(yīng)激（HS）已成為養(yǎng)豬業(yè)健康的臨界應(yīng)激因子[7]。HS 每年在美國(guó)已經(jīng)影響了經(jīng)濟(jì)損失超過3億美元，在全球范圍內(nèi)數(shù)十億美元的損失[8]。因此，在營(yíng)養(yǎng)和免疫相關(guān)研究中，重要的是要了解是HS如何涉及動(dòng)物的生長(zhǎng)性能和健康狀況。

已有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，破壞緊密連接蛋白（TJ蛋白），如1/3緊密連接蛋白，會(huì)導(dǎo)致豬腸道上皮細(xì)胞通透性增加[9]；然而，HS誘導(dǎo)的腸道通透性并未增加，而上調(diào) GLUT-2蛋白表達(dá)改變的TJ[10]。但是激活SGLT 1，Na+和葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)，會(huì)導(dǎo)致通透性增加[11]。因此，HS對(duì)豬上皮細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)與滲透性有直接影響。雖然，HS使通透性增加，從而血液中內(nèi)毒素的濃度會(huì)超標(biāo)三倍，但炎性細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-8、腫瘤壞死因子（TNF）-α，但沒有增多[10]。脂多糖（LPS）是公認(rèn)的炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑，但研究表明，HS也可能引起動(dòng)物免疫抑制，[12]或LPS沒有增高，是因?yàn)棰偌夹g(shù)錯(cuò)誤，②的結(jié)構(gòu)差異[13]，③微分組成[14]，④脂多糖結(jié)合蛋白[15]。這很可能是HS與LPS不誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子或者是與特定的細(xì)胞因子有關(guān)，如IL-17或轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）。有試驗(yàn)表明，在HS條件下，豬腸道的熱休克蛋白70和髓過氧化物酶活性，中性粒細(xì)胞活化標(biāo)志物[16]會(huì)增加。這也表明，在HS誘導(dǎo)下，會(huì)引起豬腸道的炎性反應(yīng)。

兩者合計(jì)，HS可以改變豬腸道屏障功能，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。如何克服HS對(duì)豬的免疫系統(tǒng)的全身和局部炎癥的影響，有待應(yīng)進(jìn)一步研究。

1.2 營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激

生長(zhǎng)性能是養(yǎng)豬業(yè)生產(chǎn)者最關(guān)鍵的因素。因此，營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激是養(yǎng)豬業(yè)生產(chǎn)者最關(guān)心的問題[1718]。一般來說，空腹對(duì)健康豬腸道的生理和免疫學(xué)均會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響。給斷奶仔豬禁食或禁水24h，會(huì)提高了血液中的皮質(zhì)醇水平，并抑制空腸中TNF-α的表達(dá)。但是，并沒有中斷TJ蛋白的表達(dá)，比如在空腸和回腸中的claudin-1、zonula occludens protein- 1（ZO-1）[19]。缺乏甘氨酸可以降低細(xì)胞增殖和蛋白質(zhì)合成，會(huì)使豬腸上皮細(xì)胞凋亡加速，而且，會(huì)減少Akt通路和激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（M-TOR）的激活[20]。

霉菌毒素是造成飼料污染的主要原因之一[21]。脫氧雪腐鐮刀菌烯醇（DON，嘔吐毒素）會(huì)影響TJ蛋白如ZO-1的表達(dá)，緊密聯(lián)系蛋白和緊密聯(lián)系蛋白-3，以及豬腸道上皮細(xì)胞在48h內(nèi)的通透性[9，22]。DON 刺激的促炎性細(xì)胞因子如TNF-α和IL-6，IL-1β在空腸和回腸中表達(dá)[23]同時(shí)，增加淋巴細(xì)胞的數(shù)目[24]。很明顯，TLR2配體可以預(yù)防豬腸道上皮細(xì)胞不受損傷[23]。伏馬菌素B1（FB1）刺激10d后可增加豬空腸通透性[25]，然而 DON 也只需要2天，滲透率就可達(dá)到類似水平[9]。FB1的刺激可下調(diào)IL-8的表達(dá)，而不改變其他炎性細(xì)胞因子 IL-6，IL-1β，IL-12，and TNF-α的表達(dá)[26]。與 DON 相比FB1對(duì)豬腸道上皮細(xì)胞的免疫效果相對(duì)較弱。聯(lián)合飼喂黃曲霉毒素與嘔吐毒素（DON）33～42d，可以增血中高濃度TNF-α與單核細(xì)胞以及白細(xì)胞的數(shù)量，而單一處理并沒有出現(xiàn)這種現(xiàn)象[27，28]。值得注意的是，長(zhǎng)期飼喂嘔吐毒素和玉米赤霉烯酮，可使8-羥基脫氧鳥苷氧化應(yīng)激水平增加一倍，造成DNA氧化損傷[29]。炎性細(xì)胞因子I包括L-12/Il-23和IL-1β，給豬飼喂玉米赤霉烯酮（0.1mg/kg）42d后，回腸淋巴中血管活性腸肽的含量增加[30]。同時(shí)喂玉米赤霉烯酮（0.1mg/kg），28d后，B細(xì)胞CD21 +干擾素（IFN）會(huì)減少，同時(shí)在回盲部淋巴結(jié)γ濃度增加，這可能會(huì)改變B細(xì)胞反應(yīng)。此外，T-2毒素在感染鼠傷寒沙門氏菌的豬上可降低小腸上皮細(xì)胞活力。雖然T-2毒素沒有改變豬

腸道上皮細(xì)胞的完整性，但是增加細(xì)菌易位[31]。通過飼喂21天低劑量T-2毒素，回腸淋巴結(jié)中CD21 + B細(xì)胞逐漸下降，此外，在T細(xì)胞細(xì)胞因子的基因表達(dá)譜在實(shí)驗(yàn)組和隊(duì)長(zhǎng)組中沒有區(qū)別，如IL-2，IL-4 和IFN-γ[32]。

表1 主要應(yīng)激對(duì)腸道免疫的影響

總之，營(yíng)養(yǎng)缺乏或攝入污染的飼料均可引起豬的腸道炎性細(xì)胞因子的變化與功能調(diào)節(jié)障礙。營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激作用于亞健康宿主，誘導(dǎo)腸道免疫調(diào)節(jié)的免疫學(xué)機(jī)制尚不清楚。

1.3 傳染應(yīng)激

腸道和呼吸道感染是養(yǎng)豬業(yè)最常見和頻發(fā)的疾病。尤其是，腸道感染是已知的能抑制飼料轉(zhuǎn)化率，造成家畜生產(chǎn)率降低的主要誘因[34，35]。不同于其他誘因，由于感染應(yīng)激的不受控性，故其常造成長(zhǎng)期經(jīng)濟(jì)損失。由于現(xiàn)在大多數(shù)集約化動(dòng)物養(yǎng)殖場(chǎng)飼養(yǎng)密度大，一旦疾病爆發(fā)，動(dòng)物群內(nèi)和批次之間的傳播速度非常快，此時(shí)，如若不進(jìn)行大規(guī)模屠宰，是很難從現(xiàn)場(chǎng)和爆發(fā)區(qū)內(nèi)將病原體完全清除。

健康家畜感染數(shù)腸道病原體大多數(shù)都是接觸了感染動(dòng)物的飲水、飼料或者糞便，腸道病原體進(jìn)入感染家畜腸道后，通常是破壞上皮屏障的穩(wěn)態(tài)，一些病原體（包括大腸桿菌）引起腸道損傷的機(jī)理是通過改變滲透壓而引起分泌性腹瀉，還有一些是通過上調(diào)促炎性細(xì)胞因子，產(chǎn)生所謂的炎癥性腹瀉[36]。腸道病原體可以抑制飼料的攝入和飼料的轉(zhuǎn)化，激活免疫系統(tǒng)從而導(dǎo)致機(jī)體不必要的能量損失。養(yǎng)豬業(yè)內(nèi)引起腸道疾病的主要原因有：大腸桿菌，豬流行性腹瀉病毒（PEDV），豬三角冠狀病毒（PDCoV），和豬傳染性胃腸炎病毒（TGEV）。

大腸桿菌指的是一組革蘭氏陰性腸道菌群，有些是致病的，并且它們大多數(shù)是共生的。Pathogenic E. coli，也叫產(chǎn)腸毒素大腸桿菌（ETEC），已知其是引起家畜脫水性腹瀉，降低飼料轉(zhuǎn)化率和生長(zhǎng)性能的細(xì)菌。有報(bào)道，ETEC能縮短絨毛長(zhǎng)度和小腸隱窩深度，它還可通過放寬上皮屏障從而抑制腸上皮細(xì)胞的TJ表達(dá)。已有研究報(bào)道通過補(bǔ)充植物乳桿菌[37]，釀酒酵母[38]，殼聚糖[39]和血管活性腸肽[40]，能降低ETEC感染。

豬流行性腹瀉病毒是一種冠狀病毒，曾只在東亞傳播，但2013以后在美國(guó)頻發(fā)。一旦病毒爆發(fā)，由于沒有有效治療方案，即使使用抗生素也無(wú)效，導(dǎo)致養(yǎng)殖場(chǎng)損失慘重[41]?，F(xiàn)有專家建議PEDV通過改變上皮細(xì)胞的微絲，從而增加上皮屏障對(duì)TLR2、3、9的通透性[42]。不僅上皮細(xì)胞，免疫細(xì)胞也可以對(duì)這種病毒產(chǎn)生免疫細(xì)胞表達(dá)TLRs。B細(xì)胞位于粘膜組織如十二指腸黏膜固有層，能產(chǎn)生比脾臟、血液和全身淋巴組織更多的IgG和IgA[43]。感染PEDV病毒的豬，單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞因子，包括IL-12，并增強(qiáng)T細(xì)胞增殖[44]。

PDCoV和TGEV比大腸桿菌或豬流行性腹瀉病毒沒有那么大的感染率，但他們?nèi)匀皇怯绊戰(zhàn)B豬業(yè)的重要腸道冠狀病毒。PDCoV曾在香港（2009）和美國(guó)（2014）發(fā)現(xiàn)。pdcov病理學(xué)癥狀包括脫水、體重減輕，相比其他病原體感染，癥狀不明顯[45]。但是，當(dāng)同時(shí)感染PEDV和pdcov是會(huì)呈協(xié)同病理。豬傳染性胃腸炎病毒經(jīng)常在亞洲和美國(guó)引起仔豬嘔吐，嚴(yán)重時(shí)可引起死亡，據(jù)推測(cè)，這種病毒與豬呼吸道冠狀病具有同源性[46]。

總之，當(dāng)發(fā)生感染，尤其是慢性感染，會(huì)導(dǎo)致養(yǎng)豬業(yè)持續(xù)性的經(jīng)濟(jì)損失。鑒于目前也沒有辦法提高家畜對(duì)感染的耐受性，現(xiàn)在治療和消滅病原體的方法只能是使用抗生素或疫苗，所以現(xiàn)在我們應(yīng)該繼續(xù)努力，來研究感染力對(duì)家畜健康和生長(zhǎng)性能產(chǎn)生的影響。

2 結(jié)論

現(xiàn)在多種因素都阻礙家畜生長(zhǎng)性能，威脅著家畜健康。本文重點(diǎn)研究了豬腸道免疫系統(tǒng)的主要應(yīng)激因素，包括溫度、營(yíng)養(yǎng)、感染等。大量的研究集中在豬腸道的結(jié)合力檢查TJ蛋白的通透性，促炎細(xì)胞因子或基因型（表1）。然而，現(xiàn)今我們還不能解釋應(yīng)激條件下豬腸道免疫系統(tǒng)的確切機(jī)制，加之豬的免疫系統(tǒng)不能直接外推到人類和小鼠上，例如，CD4CD8+T細(xì)胞在外周免疫系統(tǒng)[47]。在不久的將來，以下幾點(diǎn)將成為主要研究方向：1.免疫細(xì)胞的識(shí)別和功能性研究，如小腸先天淋巴樣細(xì)胞；2.免疫細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞的交叉免疫作用；3.系統(tǒng)免疫應(yīng)答和腸道免疫系統(tǒng)的改變；4.多條件刺激下，宿主腸道免疫系統(tǒng)的研究。

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