化療藥物所致肝損傷128例臨床分析

金明貴，劉凱軍，文良志，王 斌，孫文靜，崔紅莉，陳東風(fēng)，顏綦先

化療藥物所致肝損傷128例臨床分析

金明貴，劉凱軍，文良志，王 斌，孫文靜，崔紅莉，陳東風(fēng)，顏綦先

目的分析化療藥物所致藥物性肝損傷（drug induced liver injury, DILI）的臨床特點(diǎn)，為有效降低DILI發(fā)病率，減少病死率提供臨床依據(jù)。方法根據(jù)2015年版《藥物性肝損傷診治指南》，收集我院2012年1月—2016年12月128例化療藥物所致 DILI住院患者臨床資料，分析化療藥物種類，出現(xiàn)DILI的時(shí)間、嚴(yán)重程度、治療方式及臨床效果。結(jié)果本組患者共128例，男性46例（30.51%），女性82例（69.49%），其中最小年齡24.0歲，最大82.0歲，平均（53.2±5.4）歲。使用化療藥物到發(fā)生肝損傷時(shí)間從2.0～30.0 d，平均（16.3±2.4）d。引起DILI的化療藥物主要有紫杉醇、鉑類、環(huán)磷酰胺、阿霉素等，聯(lián)合使用化療藥物可增加肝損傷的發(fā)生率及程度。本組患者中DILI的程度：1級(jí)（輕度肝損傷）74例（57.81%），2級(jí)（中度肝損傷）44例（34.38%），3級(jí)（重度肝損傷）8例（6.25%），4級(jí)（肝衰竭）1例（0.78%），5級(jí)（死亡）1例（0.78%）。治療方式根據(jù)2007年版《急性藥物肝損傷診治建議》（草案）：1級(jí)肝損傷患者繼續(xù)使用化療藥物，同時(shí)應(yīng)用口服多烯磷脂酰膽堿膠囊及甘草酸二銨腸溶膠囊；2級(jí)肝損傷給予多烯磷脂酰膽堿注射液、異甘草酸鎂注射液靜脈滴注；3級(jí)肝損傷給予多烯磷脂酰膽堿注射液、異甘草酸鎂注射液、丁二磺腺苷蛋酸注射液靜脈滴注，必要時(shí)使用激素及血漿置換。4級(jí)、5級(jí)除患者給予上述常規(guī)治療外，適時(shí)給予激素及血漿置換。多數(shù)患者預(yù)后良好，治愈117例（ 91.40% ），死亡1例（0.78%），慢性化發(fā)展為肝硬化2例（1.50%），放棄治療8例（6.25%）。結(jié)論化療藥物所致DILI并不少見，接受化療的患者常規(guī)監(jiān)測肝功能，及時(shí)發(fā)現(xiàn)DILI并積極有效處理，絕大多數(shù)化療所致DILI可治愈且預(yù)后良好。

化療藥物； 藥物性肝損傷；臨床分析

近年來我國腫瘤的發(fā)生率明顯增加，2012年全國新發(fā)惡性腫瘤病例約358.6萬例，死亡病例218.7萬例，全國惡性腫瘤發(fā)病率為264.85/10萬[1]。惡性腫瘤治療除手術(shù)、放療外，化療是臨床上應(yīng)用最為廣泛的治療方式。然而在臨床使用中，化療藥物易發(fā)生骨髓移植、過敏反應(yīng)及各器官損傷，藥物性肝損傷（drug-induced liver injury, DILI）已引起學(xué)者及臨床醫(yī)生的高度重視。李平等[2]報(bào)道化療藥物引起的DILI占全部DILI患者的15%以上，為提高對(duì)化療藥物所致DILI的診治水平，本文回顧我院128例化療藥物所致的DILI病例的臨床特征、診斷和治療情況，以期對(duì)臨床醫(yī)生有所裨益。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例選擇 對(duì)象來源于第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科128例化療藥物所致的DILI病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：2012年1月—2016年12月經(jīng)病理檢查明確診斷為惡性腫瘤的患者，化療前均無肝損傷證據(jù)，給予化療藥物后出現(xiàn)不同程度臨床癥狀及肝功能異常，根據(jù)2015年版《藥物性肝損傷診治指南》（指南）[10]，明確診斷為化療藥物所致DILI。

1.2 DILI嚴(yán)重程度分級(jí)判斷 根據(jù)指南對(duì)DILI嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，具體分級(jí)如下。1級(jí)（輕度肝損傷）：血清ALT和/或ALP呈可恢復(fù)性升高，TBIL ＜ 2.5×ULN（2.5 mg/dl或 42.75 μmol/L），國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio,INR）＜1.5，多數(shù)患者可適應(yīng)。患者可有或無乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀。2級(jí)（中度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBIL＞2.5×ULN，或雖無TBIL升高但I(xiàn)NR＞1.5，上述癥狀可有加重。3級(jí)（重度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBIL升高＞5.0×ULN，伴或不伴INR＞1.5，患者癥狀進(jìn)一步加重，須要住院治療或住院時(shí)間延長。4級(jí)（肝衰竭）：血清ALT和/或ALP升高，TBIL＞10.0×ULN（10.0 mg/dl或 171.00 μmol/L）或每日上升大于 1.0 mg/dl（17.10 μmol/L），INR ＞ 2.0或凝血酶原活動(dòng)度＜40%，可同時(shí)出現(xiàn)腹水或肝性腦病；或與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭。5級(jí)（死亡）：因DILI死亡，或須接受肝移植才能存活。

1.3 研究方法 收集128例化療藥物所致DILI患者的病歷資料，記錄性別、年齡、原發(fā)腫瘤類型、化療藥物種類、臨床表現(xiàn)、嗜肝病毒感染情況、實(shí)驗(yàn)室檢查、發(fā)生肝損傷時(shí)間及嚴(yán)重程度、治療方法、保肝藥物種類、給藥方式以及患者預(yù)后情況。1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用state 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料呈正態(tài)分布，用x±s表示。用描述性統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算頻數(shù)、率或構(gòu)成比。

2 結(jié) 果

2.1 患者性別與年齡 本組128例化療藥物所致的DILI患者中，男性46例（30.51%），女性82例（69.49%），男、女比例為1∶2.3，其中最小年齡24.0歲，最大82.0歲，平均年齡（53.2±5.4）歲。2.2 本組患者中原發(fā)腫瘤類型及使用化療藥物情況 128例患者中，乳腺癌28例（21.88%），使用多西紫杉醇+環(huán)磷酰胺+阿霉素方案化療；胃癌14例（10.93%）、結(jié)腸癌13例（10.16%），使用奧沙利鉑+氟尿嘧啶方案化療；卵巢癌12例（9.38%）、宮頸癌11例（8.59%），使用紫杉醇+奈達(dá)鉑方案化療；胰腺癌20例（15.63%），使用吉西他濱+奈達(dá)鉑方案化療；淋巴瘤16例（16.13%），使用吡柔比星+環(huán)磷酰胺+長春新堿方案化療；肺癌14例（14.11%）使用多西紫杉醇+奈達(dá)鉑方案化療（見表1）。

表1 128例腫瘤患者的分類及化療方案Table 1 Classification and chemotherapy protocols of 128 patients with tumor

2.3 本組患者化療藥物使用例數(shù) 本組128例患者中，使用化療藥物最多的是奈達(dá)鉑57例，占19.00%；環(huán)磷酰胺44例，占14.67%；多西紫杉醇42例，占14.00%；阿霉素28例，占9.33%；氟尿嘧啶27例，占9.00%；紫杉醇23例，占7.67%；吉西他濱20例，占6.67%；長春新堿及吡柔比星均為16例，占5.33%（見表2）。

2.4 化療藥物導(dǎo)致DILI的嚴(yán)重程度 128例患者中，1級(jí)（輕度肝損傷）74例，占57.81%；2級(jí)（中度肝損傷）44例，占34.38%；3級(jí)（重度肝損傷）8例，占6.25%；4級(jí)（肝衰竭）1例，占0.78%；5級(jí)（死亡）1例，占0.78%。其中3級(jí)的患者中，合并HBV感染5例，化療前2周均給予恩替卡韋片0.5 mg/d，2例合并腫瘤肝轉(zhuǎn)移。4級(jí)和5級(jí)共2例，均有大量飲酒史，未合并乙型肝炎及腫瘤肝轉(zhuǎn)移（見表3）。

2.5 治療及預(yù)后 74例1級(jí)肝損傷患者在密切監(jiān)測下，繼續(xù)使用化療藥物，同時(shí)給予多烯磷脂酰膽堿膠囊，2粒，3次/d，口服，甘草酸二銨腸溶膠囊100 mg，3次/d，口服，68例在1～2周內(nèi)復(fù)查AST、ALP恢復(fù)正常，6例患者復(fù)查時(shí)AST、ALP未恢復(fù)，給予多烯磷脂酰膽堿注射液10 mg， 1次/d，靜脈滴注，異甘草酸鎂注射液150 mg，1次/d， 靜脈滴注，2～4周后恢復(fù)正常。44例2級(jí)肝損傷患者，停用化療藥物，并給予多烯磷脂酰膽堿注射液10 mg，1次/d，靜脈滴注 ，異甘草酸鎂注射液150 mg，1次/d，靜脈滴注 ，26例在1～2周內(nèi)復(fù)查AST、ALP、INR恢復(fù)正常，14例復(fù)查AST、ALP、INR未恢復(fù)正常，繼續(xù)原方案保肝治療2～4周，其中13例恢復(fù)正常，3例ALP、INR恢復(fù)正常，但AST仍未恢復(fù)正常，出院后給予多烯磷脂酰膽堿膠囊，2粒，3次/d，口服，甘草酸二銨腸溶膠囊100 mg，3次/d，口服，4～6周后AST恢復(fù)正常。4例因原發(fā)腫瘤病情加重，患者放棄治療。

表3 化療藥物性肝損傷肝功嚴(yán)重程度Table 3 Severity of liver injury caused by chemotherapy drug

8例3級(jí)肝損傷患者，停用化療藥物，給予多烯磷脂酰膽堿注射液10 mg，1次/d，靜脈滴注，異甘草酸鎂注射液150 mg，1次/d，靜脈滴注，丁二磺腺苷蛋酸注射液1.0 g，1次/d，靜脈滴注。3例因原發(fā)腫瘤病情加重，患者家屬放棄治療。2例患者2～4周復(fù)查AST、ALP、TBIL、INR逐漸恢復(fù)正常，另3例4～8周肝功能未恢復(fù)正常，給予加服甲潑尼龍20 mg/d，連續(xù)2周，1例患者AST、ALP、TB、INR逐漸恢復(fù)正常后逐漸減量，2例患者表現(xiàn)為慢性活動(dòng)性DILI，2年后發(fā)展為肝硬化。1例4級(jí)肝損傷患者，停用化療藥物，給予多烯磷脂酰膽堿注射液10 mg ，1次/d，靜脈滴注，異甘草酸鎂注射液150 mg，1次/d，靜脈滴注，丁二磺腺苷蛋酸注射液1.0 g，1次/d，靜脈滴注，血漿置換治療1周，患者病情加重，并出現(xiàn)肺部感染，患者家屬放棄治療。

1例5級(jí)肝損傷患者，為NK/T細(xì)胞淋巴瘤，給予吡柔比星+環(huán)磷酰胺+長春新堿治療后2 d，患者出現(xiàn)急性肝衰竭，積極給予藥物及血漿置換等治療仍無效，6 d后患者死亡。

3 討 論

我國是惡性腫瘤的高發(fā)國家，近年來腫瘤發(fā)病率呈上升趨勢。臨床上化療藥物應(yīng)用十分廣泛，其不良反應(yīng)已成為腫瘤治療的常見臨床問題[3]。我們通過分析128例化療藥物所致DILI患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)女性82例，明顯多于男性，占69.49%，男、女比例為1∶2.3，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[4]。本組發(fā)生化療藥物所致DILI患者年齡24.0～84.0歲，提示該類患者年齡跨度大，可發(fā)生于任何年齡，值得臨床重視。分析128例DILI患者腫瘤的類型，其主要化療方案均可發(fā)生DILI，女性乳腺癌、卵巢癌及宮頸癌患者化療易出現(xiàn)化療相關(guān)DILI，消化系統(tǒng)腫瘤如胃癌、結(jié)腸癌及胰腺癌化療時(shí)也易出現(xiàn)DILI[5]。有趣的是雖然我國肺癌的發(fā)病率最高，但本組中肺癌患者出現(xiàn)DILI僅14例，占本組10.94%，可能與多西紫杉醇的肝毒性相對(duì)較小有關(guān)。分析本組各種化療藥物的例數(shù)，使用最多的化療藥物排序依次為奈達(dá)鉑、環(huán)磷酰胺、多西紫杉醇、阿霉素、氟尿嘧啶、奧沙利鉑、紫杉醇、吉西他濱、長春新堿、吡柔比星，提示這些化療藥物誘發(fā)DILI的幾率各不相同，同時(shí)還注意到紫杉醇和環(huán)磷酰胺的聯(lián)合用藥導(dǎo)致的DILI患者多達(dá)28例，這提示多種化療藥物聯(lián)合使用時(shí)更易發(fā)生DILI，這值得臨床醫(yī)生高度重視[6]。

肝臟是人體內(nèi)進(jìn)行藥物代謝的主要器官。DILI的發(fā)生機(jī)制主要包括：藥物對(duì)肝細(xì)胞的直接毒性作用、人體對(duì)某些藥物的特異反應(yīng)及藥物對(duì)肝臟血流的干擾等方面。臨床上，根據(jù)DILI發(fā)病機(jī)制的差異，DILI分為中毒型和變態(tài)反應(yīng)型[7]。某些藥物本身就具有明顯的肝毒性作用，可直接或間接地引起肝損傷，例如四氯化碳、對(duì)乙酰氨基酚等，這些藥物均屬于細(xì)胞毒性藥物，在肝內(nèi)經(jīng)過代謝過程后轉(zhuǎn)化為毒性產(chǎn)物，這些毒性產(chǎn)物可以與肝細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、核酸或脂質(zhì)等重要分子相結(jié)合，進(jìn)而干擾肝細(xì)胞的代謝過程，并破壞肝細(xì)胞膜的完整性及細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的離子穩(wěn)態(tài)，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞的變性、壞死及膽汁淤積[8]。藥物對(duì)肝臟的這種直接毒性作用往往和給藥劑量有很大關(guān)系。在臨床使用這些藥物時(shí)要高度重視其肝損傷作用，應(yīng)密切監(jiān)測患者肝功能，宜每周檢測肝功能，若出現(xiàn)肝酶譜升高，更應(yīng)適時(shí)縮短檢測時(shí)間，動(dòng)態(tài)觀察并及時(shí)給予處理[9]。

關(guān)于DILI的治療方面從本組資料可以看出化療藥物所致DILI程度一般較輕，本組患者中1級(jí)肝損傷患者44例，占57.81%，此類DILI患者病情輕，治愈率高，并不須停化療藥物。根據(jù)指南推薦意見：DILI的首要治療措施是及時(shí)停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，對(duì)固有型DILI可停藥或減少劑量。但為避免冒然停藥可能導(dǎo)致原發(fā)疾病加重的風(fēng)險(xiǎn)，該指南提出當(dāng)出現(xiàn)下列情況之一時(shí)應(yīng)考慮停藥：①血清ALT或AST＞8×ULN；②ALT或AST＞5×ULN，持續(xù)2周；③ALT或AST＞3×ULN，且TBIL＞2 ULN或INR＞1.5；④ALT或AST＞3×ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5%）[10]。故化療藥物所致的DILI中2級(jí)以上患者均應(yīng)停用化療藥物，根據(jù)指南積極給予保肝治療。本組患者中2級(jí)肝損傷患者44例，除4例原發(fā)腫瘤病情加重放棄治療外，其余40例患者經(jīng)治療后肝功能均恢復(fù)正常。本組中有8例3級(jí)肝損傷患者經(jīng)治療后4周內(nèi)2例患者肝功能恢復(fù)，另6例患者中有4例合并轉(zhuǎn)移性肝癌，經(jīng)抗炎保肝等治療效果不佳。4級(jí)、5級(jí)肝損傷各1例，分別為胰腺癌及NK/T細(xì)胞淋巴瘤，此兩種腫瘤惡性程度高，病情進(jìn)展快，加之患者有長期飲酒史，給予化療后出現(xiàn)難以控制的肝衰竭，1例患者放棄治療，1例患者死亡。故對(duì)于存在肝臟基礎(chǔ)疾病、原發(fā)疾病惡性程度高、進(jìn)展快的患者，化療可能會(huì)使肝功能急劇惡化，發(fā)生肝衰竭甚至死亡[11]。因此臨床醫(yī)生在決定行化療前應(yīng)該詳細(xì)詢問患者病史，包括乙型肝炎、丙型肝炎、飲酒史、服藥史，并充分評(píng)估化療藥物所致DILI的風(fēng)險(xiǎn)，并在化療前后密切觀察其臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，一旦發(fā)生DILI后，根據(jù)指南確定是否停止化療或是減量使用化療藥物，并給予積極保肝、對(duì)癥治療，以促進(jìn)肝功能盡快恢復(fù)，從而提高患者的生活質(zhì)量，延長患者的生存期[13]。

化療藥物所致DILI并不少見，化療前評(píng)估和預(yù)判DILI的風(fēng)險(xiǎn)，治療期間密切觀察肝功能、凝血象[13]。若出現(xiàn)肝損傷，以RUCAM DILI評(píng)分表為基礎(chǔ)，在排除其他肝損傷原因前提下，盡早明確化療藥物所致DILI的診斷，結(jié)合指南與臨床綜合判斷是否停用化療藥物，并及時(shí)給予保肝降酶及有力的支持對(duì)癥治療，多數(shù)患者肝功能會(huì)恢復(fù)正常，預(yù)后較好[14]。

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Clinical analysis of 128 cases with liver injury caused by chemotherapy drugs

JIN Ming-gui, LIU Kai-jun, WEN Liang-zhi, WANG Bin, SUN Wen-jing, CUI Hong-li, CHEN Dong-feng, YAN Qi-xian*
Qijiang Center for Disease Control and Prevention, 401420, China

ObjectiveTo analyze the clinical characteristics of drug-induced liver injury (DILI) caused by chemotherapeutic drugs, and to provide clinical data for effectively reducing the incidence and mortality of DILI.MethodsAccording to the 2015 edition of Guidelines of Diagnosis and Treatment of Drug-Induced Liver Injury, 128 DILI cases from January 2012 to December 2016 in our hospital were included and their clinical data were collected. Type of chemotherapy drugs, DILI onset time, severity, treatment and clinical outcome were analyzed.ResultsThere were 128 patients in this analysis, including 46 males (30.51%) and 82 females(69.49%). The minimum age was 24-year, and the maximum age was 82-year, with an average of (53.2±5.4) year-old. The DILI onset time was from 2 to 30 days, with an average of (16.3±2.4) days. The main chemotherapeutic agents that caused DILI included paclitaxel,platinum, cyclophosphamide, adriamycin and so on. The combination of chemotherapy drugs increased the incidence and severity of liver injury. The severity of DILI included grade 1 (mild liver injury) in 74 cases (57.81%), grade 2 (moderate liver injury) in 44 cases(34.38%), grade 3 (severe liver injury) in 8 cases (6.25%), grade 4 (liver failure) in 1 case (0.78%), and grade 5 (death) in 1 case (0.78%).According to the 2015 edition of Guidelines of Diagnosis and Treatment of DILI, patients with grade 1 liver injury continued to use chemotherapuetic drugs, and meanwhile

oral polyene phosphatidylcholine capsule and diammonium glycyrrhizinate entericcoated capsules. Patients with grade 2 liver injury were given intravenous injection of polyene phosphatidylcholine and magnesium isoglycyrrhizinate. Patients with grade 3 liver injury were intravenously injected with polyene phosphatidylcholine, magnesium isoglycyrrhizinate, and butadisulfonate adenosine. Glucocorticoid and plasma replacement can be also used if necessary. Patients in grade 4 and 5 were given glucocorticoid and plasma replacement besides conventional treatment. The majority of patients had good prognosis, of which 117 cases cured (91.40%), 1 case died (0.78%), 2 cases developed into chronic cirrhosis (1.5%), and 8 cases gave up the treatment (6.25%).ConclusionsDILI caused by chemotherapy drugs is not uncommon. Liver function should be routinely monitored for patients receiving chemotherapy. DILI should be detected and treated actively and effectively. DILI caused by most chemotherapy can be cured and the prognosis is satisfied.

chemotherapy drugs; drug-induced liver injury; clinical analysis

R575

A

1007-8134(2017)05-0298-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.05.013

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81170382）

401420，綦江區(qū)疾病預(yù)防控制中心（金明貴）；400042 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科（劉凱軍、文良志、王斌、孫文靜、崔紅莉、陳東風(fēng)、顏綦先）

顏綦先，E-mail： 402010444@qq.com

*Corresponding author, E-mail: 402010444@qq.com

（2017-08-05收稿 2017-09-12修回）

（本文編輯 胡 玫）