晝夜節(jié)律：貓頭鷹、百靈鳥和鬧鐘

秦 雪/編譯

晝夜節(jié)律：貓頭鷹、百靈鳥和鬧鐘

秦 雪/編譯

10多年前，研究人員報道了具有極端“晨鳥癥”的三個家庭。晨鳥是指習(xí)慣早睡早起的人，與晚睡晚起的貓頭鷹型正好相反。但這幾個家庭的中許多成員有嚴(yán)重的晨鳥癥狀：平均在凌晨4點左右醒來，晚上大約7點半左右睡下。研究人員后來發(fā)現(xiàn)，這幾個家庭被診斷患有家庭提前睡眠期綜合征（FASPS），患病的所有成員攜帶有一種叫作PER2的基因的突變，該基因參與設(shè)置人體生物鐘。

據(jù)估計，工業(yè)化社會中有超過一半的人口可能有與每天保持的作息時間不相符合的晝夜節(jié)律，這樣的人被稱為有“社會時差”問題，這是德國慕尼黑大學(xué)的蒂爾·羅恩內(nèi)伯格（Till Roenneberg）發(fā)明的一個詞語。這些人中一部分是晨鳥型（百靈鳥型），一部分是貓頭鷹型，還有一些人是生理節(jié)律相當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)卻因倒班或出差被打亂。在現(xiàn)代社會中，導(dǎo)致生物鐘節(jié)奏被打亂的原因有許多，有的人是因為長時間室內(nèi)工作，這會導(dǎo)致這些人成為“貓頭鷹”型，羅恩內(nèi)伯格說道。甚至許多國家每年實行夏時制而產(chǎn)生的1小時的時間調(diào)整也會導(dǎo)致生物鐘節(jié)律的變化。

如果百靈鳥型和貓頭鷹型的人必須按照人類社會的標(biāo)準(zhǔn)時間工作和生活，他們就會遇到失眠或睡眠不足等問題。但生理節(jié)奏被打亂的后果不止于此，還有可能導(dǎo)致一些比這更嚴(yán)重的問題。2007年，法國里昂的世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)的專家組得出結(jié)論認(rèn)為，“有證據(jù)表明，涉及晝夜節(jié)律紊亂的輪班工作有可能致癌?！绷碛凶C據(jù)表明：晝夜節(jié)律紊亂與精神疾病、代謝綜合征和其他一系列疾病相關(guān)。

研究人員如今正在努力理解這些相關(guān)關(guān)系。有些人懷疑健康問題是由第三種“時差”問題引起的，即因身體內(nèi)不同組織的生理節(jié)律失去同步性而導(dǎo)致的。2006年，歐盟委員會撥款資助了1 600萬歐元的EUCLOCK計劃，這個由34名研究人員參加的5年項目的目標(biāo)是：理解生物鐘是如何與周圍環(huán)境的循環(huán)周期同步。研究人員正在試圖找出什么樣的作息時間表最適合個人的生物鐘節(jié)律。“對于這個問題，人們已經(jīng)研究了50年了，但是我認(rèn)為，直到現(xiàn)在才有了解決這個問題的一些辦法?！比鹗堪腿麪枙r間生物學(xué)中心安娜·威爾茨-賈斯蒂斯（Anna Wirz-Justice）說道。

在幾乎所有的生物體中，生物化學(xué)、生理學(xué)和行為的模式都隨著每天光與暗的周期變化而波動，這種模式通常近乎完美。實驗表明，被迫生活在一個28小時晝夜周期中的人，他們的核心體溫、褪黑激素和皮質(zhì)醇的水平仍然以幾乎準(zhǔn)確的24小時的節(jié)律波動。在哺乳動物中，許多這些周期變化都是由大腦下丘腦中叫作“視交叉上核（SCN）”的主時鐘控制的。SCN從視網(wǎng)膜接收光的信息，通過神經(jīng)信號和荷爾蒙激素來協(xié)調(diào)大腦和身體其他部位基因表達(dá)的生理節(jié)律。例如，胃腸道基因表達(dá)的周期可確保在適當(dāng)?shù)臅r間里產(chǎn)生分泌消化酸和酶。

在過去10多年里，研究人員已經(jīng)確定了一些負(fù)責(zé)計時的基因。研究表明：SCN和其他地方的CLOCK、BMAL1、PER和CRY等基因的表達(dá)會在24小時波動變化，這些基因發(fā)生突變的小鼠會放棄24小時的生物鐘周期，形成更長或更短或完全沒有規(guī)律的周期。這些動物實驗的結(jié)果是“導(dǎo)致取得目前成果的關(guān)鍵”，威爾茨-賈斯蒂斯說道，因為這表明：這些基因是“主宰基因”，主導(dǎo)生物鐘和隨生物鐘而波動的生理過程。

生物鐘紊亂導(dǎo)致的疾病

但是對于一些個體來說，基因表達(dá)和行為的周期并沒有很好地與晝夜的循環(huán)相吻合。百靈鳥型、貓頭鷹型或介于兩者之間的類型的傾向稱之為個體生物鐘。雖然個體生物鐘在人的一生中可能會有所變化（與兒童和老年人相比，青少年和年輕人更傾向于貓頭鷹型）；但與同類人群相比，個體生物鐘不常變化，而且一般認(rèn)為：生物鐘主要由基因決定。睡眠提前綜合征（FASPS）是最早發(fā)現(xiàn)的與具體時鐘基因突變相關(guān)的晝夜節(jié)律紊亂癥，但不是所有的突變基因都容易被發(fā)現(xiàn)。例如，研究人員發(fā)現(xiàn)，沒有一個簡單的基因突變可以解釋貓頭鷹型的睡眠延遲綜合征（DSPS），這類人入睡困難，要到早上6點才能入睡，一直睡到下午2點。

患有DSPS和FASPS癥的人往往也有抑郁癥或其他精神疾病，這些通常都與晝夜節(jié)律異常有關(guān)。“絕大多數(shù)患有抑郁癥的人睡眠異常，有意思的是，這些人有的睡得太多有的卻睡不著。”德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的科琳·麥克朗（Colleen McClung）說道。這種聯(lián)系引發(fā)了一個因果問題：是晝夜節(jié)律紊亂導(dǎo)致抑郁還是抑郁導(dǎo)致了晝夜節(jié)律紊亂呢？2007年，麥克朗和她的同事找到了支持前者的一些證據(jù)，他們對生物鐘節(jié)律紊亂小鼠的時鐘基因進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，這些小鼠表現(xiàn)出的躁狂和多動癥癥狀可以用心境穩(wěn)定劑鋰元素進(jìn)行逆轉(zhuǎn)。

眾所周知，晝夜節(jié)律影響著最基本的代謝途徑，包括蛋白質(zhì)合成、糖酵解和脂肪酸代謝等。許多患者因倒班工作引起晝夜節(jié)律失調(diào)，導(dǎo)致胃腸疾病和代謝失調(diào)，如糖耐量異常、糖尿病和高血壓等。華盛頓大學(xué)睡眠障礙醫(yī)療中心神經(jīng)科醫(yī)生西奧多·布什內(nèi)爾（Theodore Bushnell）說：“似乎沒有人只是輪班工作的問題?！?/p>

輪班工作可能致癌的結(jié)論在很大程度上來自流行病學(xué)的調(diào)查研究。例如：在丹麥，一項全國性的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)：至少6個月上夜班的婦女患乳腺癌的概率是正常工作婦女的1.5倍。研究人員認(rèn)為，癌癥風(fēng)險的增加可能是因為這些人的細(xì)胞在錯誤的時間里開始分裂而導(dǎo)致細(xì)胞行為失控，一些細(xì)胞培養(yǎng)研究也支持了這一觀點。

到目前為止，這些相關(guān)關(guān)系還未能為生物學(xué)家提供所需要的細(xì)節(jié)。與節(jié)食或壓力一樣，晝夜節(jié)律影響著如此多的細(xì)胞和生理功能，因此很難確定改變這種節(jié)律而導(dǎo)致某種疾病的機制。目前的許多研究都涉及基因相關(guān)性，在基因相關(guān)性研究中，科學(xué)家在尋找與生物鐘紊亂相關(guān)的基因變異，忽略與紊亂無關(guān)的基因變異。例如，在對精神疾病的一些研究中發(fā)現(xiàn)了時鐘基因的變異，研究人員對不同人體生物鐘機制的分析研究也取得了一些進(jìn)展。

自20世紀(jì)90年代后期以來，越來越明顯的一個事實是：在SCN以外的人體組織中存在“外周晝夜節(jié)律振蕩器”，這些外周時鐘接收來自SCN的輸入信息，但同時也受其他計時信號的影響。2004年，伊利諾伊西北大學(xué)睡眠與晝夜節(jié)律生物學(xué)中心約瑟夫·高橋（Joseph Takahashi）帶領(lǐng)的團(tuán)隊對連續(xù)處于黑暗環(huán)境下的培養(yǎng)皿中小鼠的不同組織的基因表達(dá)周期進(jìn)行測量后發(fā)現(xiàn)，腎細(xì)胞的晝夜時鐘節(jié)律為24.5小時，而角膜細(xì)胞約為21.5小時。“我們過去認(rèn)為生物時鐘只存在于大腦中，認(rèn)為這是一個神經(jīng)系統(tǒng)的過程，而身體只是被動相隨而已；但事實顯然并非如此，你得把你的身體看作不同時鐘的整體組合。”高橋說。

就像格林尼治時間之于身體一樣，SCN通常是同步運行的外周時鐘的參考點，但有的時候，比如在長途飛行之后，這種同步性會崩塌。東京大學(xué)的研究人員在模擬時差影響的實驗中發(fā)現(xiàn)：基于光信號，SCN用大約為1天的時間重置時鐘以與當(dāng)?shù)貢r間同步，但外周振蕩器的調(diào)整時間超過1星期。“因此，在時差期間，你的身體時鐘會幾乎完全失去與環(huán)境同步，身體的每個器官以不同的速率產(chǎn)生波動?！备邩蛘f。

那么，生理節(jié)律紊亂和輪班工作的一些健康問題會不會就是因為身體組織之間失去同步性而導(dǎo)致的呢？為驗證這一點，研究人員利用遺傳工具在中心時鐘和外周時鐘之間創(chuàng)建人為的不同步，例如在一項研究中，研究人員敲除了小鼠肝臟里的Bmal1基因，有效地禁用了肝臟器官的時鐘，當(dāng)小鼠在一天某一個時段產(chǎn)生低血糖時，研究人員就知道，大腦時鐘并不足以維持血糖水平，還需要一個工作的外周時鐘。

SCN在白天與光同步，而肝臟的代謝則與食物攝入同步，羅恩內(nèi)伯格說道。因此，倒班工人可能產(chǎn)生胃腸道問題，是因為他們的肝臟和腸道在錯誤的時間活躍起來為進(jìn)食做準(zhǔn)備?！澳憧梢院苋菀紫氲剑@不是肝臟系統(tǒng)的最佳選擇?！彼f。

中心時鐘與外周時鐘不同步的影響

中心時鐘與外周時鐘之間的不同步也與其他健康狀況有關(guān)。巴塞爾時間生物學(xué)中心的克里斯汀·卡約亨（Christian Cajochen）正在進(jìn)行的研究表明：不同于沒有抑郁癥的女性，抑郁癥婦女的外周生物鐘不能很好地與睡眠-清醒的周期同步，“抑郁癥女性的各種不同生理和內(nèi)分泌節(jié)律在很大程度上不能同步?！辟Z斯蒂斯說。

EUCLOCK項目的一些研究人員正在研究SCN如何能夠讓外周時鐘與人體生理保持同步的問題，在一些實驗中，安排老鼠“輪班工作”，強迫它們白天活動進(jìn)食，而不是它們習(xí)慣的晚上活動，研究人員隨后觀察“日夜顛倒”的時間安排對它們行為和身體各部生物鐘的同步會產(chǎn)生什么樣的影響。

事實上，“外周振蕩器”已被證明是一種有用的研究工具。2016年2月，蘇黎世大學(xué)斯蒂文·布朗（Steven Brown）實驗室的研究人員和柏林夏利特醫(yī)院的阿希姆·克雷默（Achim Kramer）的研究組對11名百靈鳥型和17名貓頭鷹型的志愿者進(jìn)行了“早晚作息習(xí)慣”的問卷調(diào)查，然后分別對他們皮膚細(xì)胞里的BMAL1基因表達(dá)的分子活動節(jié)律進(jìn)行了測量，研究團(tuán)隊想要發(fā)現(xiàn)：為什么百靈鳥型和貓頭鷹型的人會很自然地適應(yīng)他們所習(xí)慣的作息時間。正如他們所期待的那樣，研究人員發(fā)現(xiàn)：一部分人的百靈鳥型的細(xì)胞晝夜周期比貓頭鷹型的短，但他們同時也發(fā)現(xiàn)，大約一半的百靈鳥型和貓頭鷹型有正常的晝夜周期長度。

研究人員發(fā)現(xiàn)，貓頭鷹型的人的皮膚時鐘比正常時鐘的人更難重新設(shè)定，而百靈鳥型的生物時鐘則更容易重新設(shè)定。這表明，“時間類型”的個體差異并不只在于晝夜周期長短的先天差異，同時也與一個人的個人節(jié)奏能否容易與晝夜循環(huán)周期同步有關(guān)。而有些百靈鳥型和貓頭鷹型的生物時鐘不能每天都重新設(shè)定為正常，也許正因為此，這些人的外周生物鐘會很容易偏離中心時鐘。

治療晝夜節(jié)律紊亂的研究

人體生物鐘的運行機制是如此的不穩(wěn)定，那么現(xiàn)在的問題是如何“處理”這種晝夜節(jié)律紊亂。強光療法已用于扭轉(zhuǎn)紊亂的睡眠時間，以讓患者迅速恢復(fù)到正常的作息模式。賈斯蒂斯說道，研究人員正在研究通過其他行為療法或藥物方法來改變不正常的晝夜節(jié)律。例如，雷美替胺是一種用來模仿褪黑素的行為來減少失眠影響的藥物，褪黑素是身體分泌的一種荷爾蒙激素，它可以告訴身體“睡眠時間到了”。但沒有人知道這種干預(yù)措施是否能防止或減少與晝夜節(jié)律紊亂有關(guān)的其他健康風(fēng)險。羅恩內(nèi)伯格不能確信藥物是否也能夠輕易解決傳統(tǒng)的時差問題。“問題是，我們?nèi)匀粺o法保證，即使藥物治療能成功，會不會導(dǎo)致人體系統(tǒng)其他部分產(chǎn)生紊亂。”他說。

這意味著在選擇治療方案或做其他有可能影響到健康的決定時，患者的“時間類型”也是應(yīng)該加以考慮的一個方面。EUCLOCK項目的研究人員正在開發(fā)從組織標(biāo)本中檢測時鐘基因表達(dá)的方法，這樣就可以在實驗室里快速查出某個人的時間類型。羅恩內(nèi)伯格說道，到目前為止，以這種方法檢測的結(jié)果與問卷調(diào)查上自我陳述的時間類型是相符合的。醫(yī)生在開處方時或進(jìn)行某項醫(yī)療檢測時也可以考慮病人的時間類型。對于喜歡早起的百靈鳥型的人來說，上午8點進(jìn)行血液測試產(chǎn)生的結(jié)果可能會完全不同，因為與晚睡晚起的人相比，早起的人已起來活動了好幾個小時了。“由于個體的時間類型不同，同一時間進(jìn)行的血檢結(jié)果具有完全不同的意義，對于某個人來說，此時晝夜節(jié)奏正在向上波動，而對于另一個人來說，此時晝夜節(jié)奏則在向下波動?！绷_恩內(nèi)伯格說道。

通過與EUCLOCK以及另一個名為CLOCKWORK的研究項目的合作，羅恩內(nèi)伯格和同事正在開發(fā)計算機模型，根據(jù)個人的時間類型和睡眠需要設(shè)計理想的作息時間表。研究組已開始進(jìn)行計算機模型的測試，他們要求每個時間類型的人體驗日常生活中的作息時間，然后對他們進(jìn)行生理、行為和認(rèn)知上的測試，評估各種作息時間表對他們的影響，然后利用這些數(shù)據(jù)對計算機模型進(jìn)行細(xì)化改進(jìn)，這個過程將重復(fù)多次。羅恩內(nèi)伯格說：“我們堅信我們最終會發(fā)現(xiàn)：如何合理安排輪班工作，使其對健康影響降至最低?！?/p>

百靈鳥型或貓頭鷹型睡眠方式本身不是問題，羅恩內(nèi)伯格補充說道：“時間類型本身對健康沒有任何影響，對健康產(chǎn)生影響是因為日常生活違背了體內(nèi)的生物鐘?！?/p>

● 體內(nèi)生物鐘不同步是導(dǎo)致人類疾病的原因之一嗎？

[資料來源：Nature][責(zé)任編輯：岳 峰]