替莫唑胺載藥凝膠的制備與表征

張 寧，陳明宇，楊李影，徐 健，鐘 平，戎宗明

(1.華東理工大學(xué) 化學(xué)與分子工程學(xué)院，上海 200237；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海 200040)

替莫唑胺載藥凝膠的制備與表征

張 寧1，陳明宇2，楊李影1，徐 健2，鐘 平2，戎宗明1

(1.華東理工大學(xué) 化學(xué)與分子工程學(xué)院，上海 200237；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海 200040)

本文采用明膠，聚乙烯醇等生物可降解的高分子材料為基質(zhì)制備替莫唑胺載藥凝膠，采用掃描電鏡、接觸角測量儀對(duì)替莫唑胺載藥凝膠的理化性能進(jìn)行了表征，并通過紫外分光光度計(jì)研究了藥物的釋放規(guī)律．結(jié)果顯示：在明膠海綿中分別加入聚乙烯醇、聚乙二醇和聚谷氨酸等高分子材料能有效降低海綿的空隙率，使其符合載藥的要求，所制備的替莫唑胺載藥混合海綿的包封率在60%以上，但緩釋時(shí)間較短，且受所加入高分子材料的親水性的影響；而以聚乙烯醇為主體制備的替莫唑胺載藥凝膠，其包封率可達(dá)90%以上，緩釋時(shí)間最高可達(dá)130h，而加入適量的明膠可調(diào)控載藥凝膠的親水性和緩釋速度．

明膠；聚乙烯醇；體外藥物釋放；替莫唑胺

生物可降解的明膠海綿和水凝膠已經(jīng)在醫(yī)學(xué)、手術(shù)中得到廣泛的應(yīng)用，如作為介入止血和栓塞材料[1-2]；由海藻酸鈉或聚乳酸制成的水凝膠作為術(shù)后防粘連劑和填充劑[3-5]；或?qū)⑵渲谱鞒伤幬镙d體[6-9]．以明膠為基質(zhì)制備的吸收性明膠海綿已經(jīng)成功的用于手術(shù)止血等方面，且可留置在體腔內(nèi)等．由于在明膠海綿和水凝膠的制備中，常采用戊二醛等作為交聯(lián)劑，并在交聯(lián)后水洗去除剩余物[10-11]，以及孔隙率較大等原因，在藥物載體的應(yīng)用中受到一定的限制．

替莫唑胺(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-as-tetrazine-8-carboxamide,TMZ)是至今為止治療惡性膠質(zhì)瘤最有效的抗癌化療制劑[12]，但目前該藥主要以口服形式進(jìn)入人體，長期服用會(huì)有一系列副作用[13].調(diào)查顯示，對(duì)于腦膠質(zhì)瘤患者，采用口服TMZ聯(lián)合化療的治療方式，2年的生存率是26.5%[14]．因此，設(shè)想若能將替莫唑胺制備成生物可降解的緩釋載體，在膠質(zhì)瘤切除手術(shù)后直接留置在腫瘤發(fā)生部位，從而能夠起到直接和長期的化療作用．本文先從已在腦部手術(shù)運(yùn)用的止血明膠海綿出發(fā)，分別采用生物可降解的高分子材料(聚乙烯醇、聚乙二醇和聚谷氨酸)與明膠混合，以低毒性的碳化二亞胺鹽酸鹽或可食用香料香蘭素為交聯(lián)劑，通過降低明膠海綿的孔隙率和毒性，分別制備了載TMZ藥物的明膠/聚合物混合海綿；為了進(jìn)一步延長明膠海綿的緩釋時(shí)間，嘗試了以在生物醫(yī)學(xué)工程方面被廣泛應(yīng)用的聚乙烯醇[15-17]為主體，并加入適量的明膠進(jìn)行性能調(diào)控，制備TMZ載藥凝膠，考察了其性能隨聚合物組成的變化關(guān)系．同時(shí)對(duì)所制備的兩種TMZ載藥材料的體外緩釋行為進(jìn)行了研究．

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1原料與儀器

原料：替莫唑胺(TMZ)，天津天士力制藥股份有限公司；明膠(醫(yī)用級(jí))，羅賽洛明膠有限公司；聚乙二醇(PEG，AR)，上海凌峰化學(xué)試劑有限公司；聚谷氨酸(PGA，AR)、聚乙烯醇(PVA，醫(yī)用級(jí))和1-乙基-3-(3-3甲氨丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCL)，上海紫一試劑有限公司；香蘭素，阿拉丁試劑有限公司；吸收性明膠海綿(SP明膠海綿)，金陵藥業(yè)股份有限公司南京金陵制藥廠．

儀器：掃描電子顯微鏡(S-3400N)，日立公司；紫外分光光度計(jì)(UV765)，上海精科儀器有限公司，接觸角測量儀(JC2000D1)，上海中晨數(shù)字技術(shù)設(shè)備有限公司．

1.2載藥凝膠的制備方法

1.2.1 TMZ載藥明膠/聚合物混合海綿的制備

室溫條件下，將1%的明膠溶液和1%的PVA水溶液或1%的PEG水溶液或1%的PGA水溶液以一定的比例混合均勻，然后加入TMZ水溶液，使得TMZ的最終濃度為0.99mg/mL，攪拌混合均勻，低溫(4℃)24h形成凝膠，冷凍干燥后，0.05% EDC·HCL無水乙醇溶液交聯(lián)24h，醇洗，再次冷凍干燥．同時(shí)以不加入藥物的樣品為對(duì)照組．

1.2.2 TMZ載藥聚乙烯醇/明膠凝膠的制備

60℃條件下，取20%的PVA水溶液，加入明膠(明膠∶PVA=0∶100～30∶70)，混合均勻，冷卻到室溫，加入0.33g/mL的香蘭素甲醇溶液(香蘭素的最終濃度為0.04g/mL)，混合均勻，再加入2%的醋酸溶液(醋酸的最終濃度為0.01%)，混合均勻，升溫到60℃，反應(yīng)17h，然后降溫到30℃條件下與TMZ溶液混合，使得TMZ的最終濃度為0.99mg/mL，攪拌均勻，30℃條件下繼續(xù)反應(yīng)，形成凝膠后室溫干燥．同時(shí)以不加入藥物的樣品為對(duì)照組．

1.3載藥凝膠的性質(zhì)表征

1.3.1 溶脹率的測定方法

制作面積為10mm×10mm、厚度為5mm或1mm的樣品，稱重W0，在37℃的PBS緩沖溶液中浸泡；濾紙吸去表面水分，稱重至恒重Wt，則樣品的溶脹率Q為：

(1)

1.3.2 孔隙率的測定方法

采用乙醇溶液置換法進(jìn)行測定．制作面積為10mm×10mm、厚度為5mm或1mm的樣品，天平測定重量W0，千分尺測定樣品的長、寬、厚度，計(jì)算樣品體積V0，浸入無水乙醇溶液24h，稱重Wf，無水乙醇的密度記為ρ，則樣品的孔隙率P為：

(2)

1.3.3 溶解性的測定方法

制作面積為10mm×10mm、厚度為5mm或1mm的樣品，浸入37℃ PBS緩沖溶液中，觀察并記錄樣品在PBS溶液中的溶解情況，并分別記錄樣品完全溶解的時(shí)間．

1.3.4 載藥量和包封率的測定

由于TMZ在37℃和pH=7.4條件下，極易轉(zhuǎn)化為其活性化合物5-(3-甲基3氮烯-1-基)咪唑-4-酰胺(MTIC)，故參照文獻(xiàn)報(bào)道的方法[18]，在波長為268nm處建立了以MTIC在標(biāo)準(zhǔn)PBS磷酸緩沖溶液(pH=7.4)中的濃度與紫外吸收峰強(qiáng)度間的標(biāo)準(zhǔn)曲線，c=(28.867Abs+0.054)g/L-1，相關(guān)系數(shù)R=0.999，濃度范圍在1.75～4.25mg/mL．

載藥量(DL)和包封率(ER)的測定是：稱取定量的載藥凝膠海綿或凝膠樣品，將其在PBS緩沖液中完全溶解并在37℃水浴中放置6h以上待其轉(zhuǎn)化成MTIC后，在268nm處測定其紫外吸光度，按標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算MTIC的量．載藥量和包封率的計(jì)算公式為：

(3)

(4)

式中ms為包裹進(jìn)凝膠的藥物量，m0為總的共聚物投入量，mt為總的藥物投入量．

1.3.5 藥物緩釋速度的測定

將定量載藥凝膠樣品置于透析袋中，放置于含有80mL的PBS溶液燒杯中，37℃條件下恒溫并攪拌．每隔一段時(shí)間取2.0mL的釋放介質(zhì)，同時(shí)加入2.0mL新鮮的釋放介質(zhì)．在一定的時(shí)間點(diǎn)取樣，同時(shí)觀察并記錄樣品的外觀狀態(tài)．將取出的釋放介質(zhì)在37℃的水浴中放置6h以上后，紫外分光光度計(jì)測定MTIC在268nm的吸光度，按標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算TMZ濃度而得到緩釋曲線．

2 結(jié)果與討論

2.1TMZ載藥明膠/聚合物混合海綿的性能

2.1.1 明膠/聚合物混合海綿的孔隙率和溶脹率研究

為了改善明膠海綿的孔隙率，延長明膠海綿的降解時(shí)間，使其能達(dá)到載藥的可能，滿足臨床應(yīng)用的需求，故采用明膠與其它生物可降解高分子混合制備混合海綿．分別考察了明膠與PVA、PEG和PGA 3種高分子混合制得的明膠/聚合物混合海綿的孔隙率、溶脹率和分解速度與所添加的聚合物比例的變化關(guān)系．

圖1是明膠/聚合物混合海綿的孔隙率和溶脹率隨所添加的高分子質(zhì)量分?jǐn)?shù)的變化關(guān)系．從圖中可以看到，孔隙率和溶脹率都隨著所添加的高分子含量的增加，有一個(gè)先減小后增大的變化趨勢，這是由于線性狀的高分子分散在明膠骨架中，減少了明膠骨架中的空間，同時(shí)也使得其吸水膨脹的能力降低；而當(dāng)這些水溶性高分子濃度進(jìn)一步增加時(shí)，其與明膠間的相容性也會(huì)改變，反而使孔隙率和溶脹率增加．

圖1 不同配比的明膠/聚合物混合海綿性質(zhì)的比較Fig.1 Characterization of gelatin-polymer sponges with different ratio of polymer

重點(diǎn)考慮明膠/聚合物混合海綿載藥的要求，特別是高分子添加物對(duì)孔隙率的影響，可以確定PVA、PEG和PGA與明膠混合的最佳質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別是0.2、0.05和0.05．表1給出了在這3個(gè)配比時(shí)制備的明膠/聚合物混合海綿與商品化樣品SP海綿性質(zhì)的比較：除了溶脹率高于SP海綿外，孔隙率卻大為下降，而且明膠/聚合物混合海綿的最長完全溶解時(shí)間(tsolubility)也較SP海綿增加了近一倍的時(shí)間．

表1 明膠/聚合物混合海綿與SP的性能比較Tab.1 The characterization of different gelatin-polymer sponges

2.1.2 TMZ載藥明膠/聚合物混合海綿的外觀和微觀結(jié)構(gòu)

圖2是根據(jù)表1所列的配比制備的TMZ載藥明膠/聚合物混合海綿與SP明膠海綿的外觀和微觀比較：4個(gè)樣品均為白色海綿狀，b,c,d 3組TMZ載藥明膠/聚合物混合海綿的表面比SP海綿的外觀更加致密，與表1中的孔隙率數(shù)據(jù)一致，即樣品SP的孔隙率最高；從SEM圖來看，雖然4組明膠海綿的孔隙直徑相差不大，但SP海綿形成的是貫通的孔洞，而b,c,d 3組TMZ載藥明膠/聚合物混合海綿，由于高分子材料的加入，形成的是不規(guī)則的不完全貫通的孔洞．而且b,c,d 3組TMZ載藥明膠/聚合物混合海綿的孔隙率較低，故可以加載一定量的TMZ藥物．

圖2 SP明膠海綿與載藥明膠/聚合物混合海綿的SEM圖(放大倍率為50k)，插圖為各個(gè)海綿的外觀照片F(xiàn)ig.2 SEM images of SP gelatin sponges and drug-loaded gelatin-polymer sponges at 50k magnification,inset：photographs of different sponges

圖3是明膠/聚合物混合海綿加載TMZ藥物前后放大30k倍率時(shí)的SEM圖對(duì)比．可以看到?jīng)]有加載藥物的明膠/聚合物混合海綿的截面光滑，無顆粒物的存在；而在載藥的明膠/聚合物混合海綿上能明顯地觀察到顆粒物的存在，說明藥物確實(shí)已載入于其中．

圖3 各種載藥明膠/聚合物混合海綿載藥前后的SEM圖對(duì)比(放大倍率為30k)Fig.3 SEM images of gelatin-polymer sponges before and after drug loading at 30k magnification

2.1.3 TMZ載藥明膠/聚合物混合海綿的包封率與體外釋放速率

圖4 3種載藥明膠/聚合物混合海綿的釋放曲線Fig.4 Release profiles of TMZ from drug-loaded gelatin-polymer sponges in PBS

表1同時(shí)給出了3種TMZ載藥明膠/聚合物混合海綿的包封率和載藥量．雖然高分子材料的加入，降低了混合海綿的孔隙率，但TMZ藥物分子很小，在冷凍干燥等制備過程中易造成損失，所以包封率在60%～75%之間；另外TMZ微溶于水，也是載藥率偏低的一個(gè)影響因素.3種載藥明膠/聚合物混合海綿在PBS緩沖溶液中的藥物釋放曲線見圖4．從圖中可以看到，載藥明膠/聚合物混合海綿的釋放速度依次為：G-PVA

文獻(xiàn)報(bào)道一般載藥明膠海綿的藥物釋放時(shí)間為30h左右[20]，本文所制備的載藥明膠/聚合物混合海綿的釋放時(shí)間可長達(dá)60h以上，說明采用合適的高分子混合形成明膠/聚合物混合海綿，在保持明膠海綿本身的止血效果外，還能降低其孔隙率而使其能加載其他的小分子藥物，同時(shí)還可延長藥物緩釋時(shí)間．

2.2TMZ載藥聚乙烯醇/明膠凝膠的性能

載藥明膠/聚合物混合海綿雖然延長了藥物的緩釋時(shí)間，但對(duì)于緩釋時(shí)間還有進(jìn)一步增加的空間．為增加載藥體的藥物緩釋時(shí)間，采用良好的藥物緩釋基質(zhì)材料聚乙烯醇[15-17]，制備了聚乙烯醇/明膠載TMZ凝膠，考察明膠含量的變化對(duì)載藥凝膠的性能和藥物緩釋的影響．

2.2.1 聚乙烯醇/明膠凝膠的孔隙率和溶脹率研究

聚乙烯醇/明膠凝膠的孔隙率隨所添加的明膠質(zhì)量分?jǐn)?shù)的變化曲線見圖5(a)．純聚乙烯醇凝膠的孔隙率僅為4.48%，隨著添加的明膠量增加，雖然孔隙率也相應(yīng)增加，但是當(dāng)明膠的質(zhì)量分?jǐn)?shù)達(dá)0.3時(shí)，孔隙率也僅增加到9.5%，只是明膠/聚合物混合海綿的1/3不到．圖5(b)給出的是不同明膠含量的聚乙烯醇/明膠凝膠的溶脹率隨時(shí)間的變化曲線，圖中可以看出，在PBS緩沖溶液浸泡7h之內(nèi)，凝膠的溶脹率有較快地增加，隨后趨于平緩，純聚乙烯醇凝膠浸泡80h后，其溶脹率仍在1%以下；隨著凝膠中明膠含量的增加，聚乙烯醇/明膠凝膠的溶脹量和速度也相應(yīng)地提高，但仍處于5%以下的范圍．

圖5 聚乙烯醇/明膠混合凝膠的性質(zhì)隨明膠的質(zhì)量分?jǐn)?shù)的變化關(guān)系Fig.5 Characterization of gels with different ratio of gelatin

2.2.2 TMZ載藥聚乙烯醇/明膠凝膠的外觀和微觀結(jié)構(gòu)

TMZ載藥聚乙烯醇/明膠凝膠的外觀見圖6，均為透明、柔軟的彈性體，隨著明膠含量的增加，凝膠的顏色逐漸變黃，但其柔軟性、彈性、韌性基本不變，均可360°彎曲折疊．SEM圖顯示凝膠內(nèi)無明顯孔隙存在．

圖6 TMZ載藥聚乙烯醇/明膠凝膠的外觀及SEM圖Fig.6 Photographs and SEM images of Drug-loaded PVA-gelatin gels with different ratios of PVA

圖7為所制備凝膠載藥前后的SEM圖，載藥前凝膠的質(zhì)地均較均勻，無明顯的顆粒物存在，而載藥后則可明顯地看到有藥物顆粒的存在．

圖7 聚乙烯醇/明膠凝膠載藥前后的SEM圖(放大倍率為30k)Fig.7 SEM images of PVA-gelatin gels with different ratio of PVA before and after drug loading at 30k magnification

2.2.3 TMZ載藥聚乙烯醇/明膠凝膠的包封率和體外釋放速率

表2給出了實(shí)驗(yàn)所制備的3組TMZ載藥聚乙烯醇/明膠凝膠的載藥量和包封率．與載藥明膠/聚合物凝膠海綿相比，雖然藥物不變，仍是微溶于水的TMZ，但由于聚乙烯醇/明膠凝膠的孔隙率很低，小分子藥物不易泄漏，所以包封率都達(dá)到了90%以上；但由于TMZ在水中的溶解度較低且聚乙烯醇溶液的粘度較高，使得TMZ難以溶解和分散，增加了實(shí)驗(yàn)在操作方面的難度，從而使TMZ載藥聚乙烯醇/明膠凝膠的載藥量均比較低．

表2 TMZ載藥聚乙烯醇/明膠凝膠的載藥量和包封率Tab.2 DL and ER of drug-loaded gels

采用透析法觀察TMZ載藥聚乙烯醇/明膠凝膠的藥物釋放，同時(shí)以空白的聚乙烯醇/明膠凝膠作為對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)測得的藥物釋放速率P與時(shí)間τ的變化關(guān)系見圖8．圖8中的釋放曲線反映了藥物釋放過程經(jīng)歷了兩個(gè)階段[21]：突釋階段和擴(kuò)散階段．突釋階段，一般是吸附在載體表面的藥物快速溶出過程，因此，載藥凝膠表面的親水性越好，其藥物溶出的速度也會(huì)越快．實(shí)驗(yàn)測得了水在載藥凝膠表面的接觸角隨明膠含量的變化關(guān)系(見圖9)，其中水在PVA100上的接觸角最小，說明其親水性最好，故表面藥物最易溶出，釋放的初始速度也最大；而PVA85的親水性最差，藥物釋放的初始速度也最慢．而擴(kuò)散階段的速率與藥物在凝膠中的擴(kuò)散速度和凝膠的降解速率有關(guān)[22]．雖然交聯(lián)后的聚乙烯醇凝膠的降解速度很慢，但混合在凝膠中的明膠在PBS緩沖溶液中的溶出加速了藥物的釋放，因此，在TMZ載藥聚乙烯醇/明膠凝膠中，明膠的含量越高，藥物釋放速率也越快．以藥物釋放率為95%所需時(shí)間為例，含30%明膠的載藥凝膠所需時(shí)間為72h，含15%明膠的載藥凝膠的釋放時(shí)間約為115h，而純聚乙烯醇載藥凝膠可達(dá)130h以上，超過了某些載TMZ高分子微球的緩釋時(shí)間[23]．

與載藥明膠/聚合物混合海綿相比，TMZ載藥聚乙烯醇/明膠凝膠具有良好的致密性，彈性，柔軟性，更高的包封率，更長的緩釋時(shí)間，且可以通過控制明膠含量來調(diào)控藥物的緩釋速率，更有利于臨床應(yīng)用．

圖8 聚乙烯醇/明膠載TMZ凝膠的釋放曲線Fig.8 Release profiles of TMZ from drug-loaded gels in PBS

圖9 聚乙烯醇/明膠載TMZ凝膠的接觸角Fig.9 Contact angle of TMZ from drug-loaded gels in PBS

2.3藥物釋放曲線的關(guān)聯(lián)

載藥明膠/聚合物混合海綿的藥物體外釋放動(dòng)力學(xué)速率可采用兩個(gè)不同的Compertz模型[24-25]來分別描述兩個(gè)階段的累積釋放量，其方程的形式為：

(5)

而TMZ載藥聚乙烯醇/明膠凝膠的突釋階段和擴(kuò)散階段的釋放速率可分別由Compertz二級(jí)釋放模型和一級(jí)釋放速率模型的線性組合來描述，方程形式為：

(6)

兩式中的αi，βi，γi(i=1,2)和x為關(guān)聯(lián)參數(shù)，由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)擬合得到．

表3給出了關(guān)聯(lián)得到的參數(shù)、似然比指數(shù)(LRI)、平均絕對(duì)誤差(AAE)和平均相對(duì)誤差(ARE)，LRI與相關(guān)系數(shù)R相當(dāng)，越接近于1，表明關(guān)聯(lián)效果越好．關(guān)聯(lián)曲線與實(shí)驗(yàn)值的比較可見圖4和圖8，兩者很好地相符，說明此兩方程能反映所研究的兩類載藥凝膠的藥物釋放行為．

表3 方程(5)和(6)的關(guān)聯(lián)結(jié)果Tab.3 The fitting data for Equations (5) and (6)

3 結(jié) 論

本文所制備的兩種TMZ載體，均具有緩釋作用，且生物相容好、可降解的性能．其中以明膠與生物可降解的高分子所制備的載TMZ混合海綿，其包封率最高為74.45%，緩釋時(shí)間60h以上，在保持明膠海綿原有的臨床止血功能外，同時(shí)具備了治療腦部膠質(zhì)瘤的可能性，更貼近于臨床應(yīng)用；而載TMZ的聚乙烯醇/明膠凝膠，具有更高的包封率和緩釋時(shí)間，其包封率可達(dá)90%以上，緩釋時(shí)間最高可達(dá)130h，且可通過明膠含量來調(diào)控其親水性和藥物釋放速率，同時(shí)具有良好的致密性、彈性和柔軟性，但要臨床應(yīng)用還需進(jìn)一步探討．

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PreparationandCharacterizationofTemozolomide-LoadedGels

ZHANGNing1,CHENMingyu2,YANGLiying1,XUJian2,ZHONGPing2,RONGZongming1

( 1.SchoolofChemistryandMolecularEngineering,EastChinaUniversityofScienceandTechnology,Shanghai200237,China; 2.HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China)

We herein reported a series of Temozolomide(TMZ)-loaded gels which were prepared with biodegradable polymers,namely,gelatin and polyvinyl alcohol(PVA).The physicochemical properties of Temozolomide-loaded gels were confirmed by scanning electron microscope(SEM) and contact angle meter.Moreover,their behaviors of drug release were characterized by UV spectrophotometer.The results showed that the less porosity in gelatin sponge by mixing polyvinyl alcohol(PVA),polyethylene glycol(PEG) or polyglutamic acid(PGA) respectively was preferable to Temozolomide-loaded gels with drug encapsulation efficiency above 60%,but their degradation time was shorter and affected by the hydrophilicity of added polymers as well; while in Temozolomide loaded PVA gels with different amount of gelatin,the drug encapsulation efficiency was above 90%,accompanied by drug release time up to 130 hours at the maximum,moreover,hydrophilicity and release rate of the gels were adjusted by adding different amount of gelatin.

gelatin; polyvinyl alcohol(PVA); drug releaseinvitro; Temozolomide

0427-7104(2017)05-0610-09

2016-06-20

張 寧(1988—)，女，碩士研究生；戎宗明，副教授，通信聯(lián)系人，E-mail：rongzm@ecust.edu.cn；鐘 平，教授，通信聯(lián)系人，E-mail：zhp228899@163.com.

TB332；R944.2

A