阿霉素脂質(zhì)體與傳統(tǒng)制劑治療晚期乳腺癌效果及毒性的meta分析

馮 佳 羅英豪 王思雄

(宜賓市第二人民醫(yī)院乳腺甲狀腺科，四川 宜賓 644000)

1 重慶市腫瘤研究所/醫(yī)院、癌癥中心

阿霉素脂質(zhì)體與傳統(tǒng)制劑治療晚期乳腺癌效果及毒性的meta分析

馮 佳 羅英豪1王思雄1

(宜賓市第二人民醫(yī)院乳腺甲狀腺科，四川 宜賓 644000)

目的比較阿霉素脂質(zhì)體與阿霉素傳統(tǒng)制劑治療晚期乳腺癌時效果和毒性。方法搜索Pubmed數(shù)據(jù)庫截止2015年5月發(fā)表的關(guān)于阿霉素脂質(zhì)體化療對比阿霉素傳統(tǒng)制劑治療晚期乳腺癌效果和毒性的文章并按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果納入10篇隨機(jī)對照研究的2 889例乳腺癌患者，經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)相比傳統(tǒng)阿霉素治療，阿霉素脂質(zhì)體化療可以顯著降低心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.46,95%CI0.23～0.92，P=0.03)，并且顯著提高總緩解率(ORR)(OR=1.25,95%CI1.02～1.52，P=0.03)。阿霉素脂質(zhì)體化療并不能提高患者無進(jìn)展生存(PFS)率(HR=1.14,95%CI0.96～1.34，P=0.12)。對總生存(OS)率分析發(fā)現(xiàn)兩種治療方案無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(HR=1.00,95%CI0.91～1.10,P=0.93)。結(jié)論相比傳統(tǒng)阿霉素劑型，使用阿霉素脂質(zhì)體治療可以顯著提高晚期乳腺癌患者ORR及降低心臟毒性，應(yīng)為臨床首選。

阿霉素；脂質(zhì)體；化療；乳腺癌；Meta分析

乳腺癌死亡率僅次于肺癌，位居全球第二〔1〕。目前包括復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌在內(nèi)的晚期乳腺癌仍然是無法治愈的，現(xiàn)有的治療目標(biāo)是減輕癥狀、延緩癌癥進(jìn)展、延長患者生存時間。蒽環(huán)霉素是一種對早期和晚期乳腺癌都有效的藥物〔2〕。然而，由于累積劑量的原因，傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的潛在效益被其心臟毒性所限制〔3～5〕。隨后，阿霉素脂質(zhì)體藥物被開發(fā)出來在保留其抗腫瘤活性的同時降低了其心臟毒性的副作用〔6〕。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示：在治療其他已使用過蒽環(huán)類藥物或轉(zhuǎn)移能力未成熟的乳腺癌患者時，阿霉素脂質(zhì)體單獨(dú)使用或聯(lián)合其他抗癌藥物都有不錯的療效〔7～9〕。還有一些研究證實(shí)相比傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物，阿霉素脂質(zhì)體在治療乳腺癌時不僅降低了其心臟毒性，而且具有和傳統(tǒng)藥物相似的抗腫瘤療效〔10,11〕。也有研究顯示阿霉素脂質(zhì)體與非蒽環(huán)類藥物合并治療乳腺癌時并未增加心臟毒性〔12〕。然而有報(bào)道指出阿霉素脂質(zhì)體相比傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物，其具有同樣的心臟毒性，但其抗腫瘤效果更好〔13〕。本研究薈萃分析阿霉素脂質(zhì)體與傳統(tǒng)制劑治療晚期乳腺癌的心臟毒性、治療應(yīng)答、無進(jìn)展生存(PFS)率及總生存(OS)率。

1 材料與方法

1.1檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、中國知網(wǎng)期刊數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫。檢索的英文關(guān)鍵詞包括：“doxorubicin”、“Liposomal”、“breast tumor”和“mammary carcinoma”。檢索的中文關(guān)鍵詞包括：“阿霉素”、“阿霉素脂質(zhì)體”、“阿霉素傳統(tǒng)制劑”及“乳腺癌”。關(guān)鍵詞以邏輯“與”和“或”的方式進(jìn)行組合檢索。按照薈萃分析推薦檢索項(xiàng)目(PRISMA)的規(guī)定進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程(DAB，×400)

1.2數(shù)據(jù)提取 兩名研究者根據(jù)預(yù)先制定的數(shù)據(jù)收集表進(jìn)行，所提取的數(shù)據(jù)包括：第一作者、發(fā)表年份、臨床試驗(yàn)類型、治療階段、樣本量和包括心臟毒性在內(nèi)的主要副反應(yīng)及總緩解率(ORR)、OS和PFS。某些數(shù)據(jù)原始文獻(xiàn)的文字描述和表格中未給出，已通過對結(jié)果圖的分析中獲得。同時還嘗試聯(lián)系文字的作者以獲得更為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)提取產(chǎn)生分歧時，第三位研究者將加入共同討論確定。使用Jadad量表進(jìn)行評分，從文獻(xiàn)來源、受試者選擇、數(shù)據(jù)可比性進(jìn)行質(zhì)量評價〔14〕。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行χ2、I2檢驗(yàn)評估文獻(xiàn)異質(zhì)性。使用逆方差法對HR值進(jìn)行分析。根據(jù)Parmar等〔15〕報(bào)道的方法從生存曲線中提取HR值。當(dāng)I2≤25%時為低度異質(zhì)性，>25%且≤50%為重度異質(zhì)性，>50%則為高度異質(zhì)性。因此，當(dāng)I2<50%時使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，否則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評價 見圖1和表1。

表1 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

2.2心臟毒性的比較 6篇〔10～13，17，19〕關(guān)于兩種阿霉素制劑治療后的乳腺癌患者心臟毒性發(fā)生率的隨機(jī)對照研究，P=0.002;I2=74%，相比阿霉素傳統(tǒng)制劑，阿霉素脂質(zhì)體在治療晚期乳腺癌患者時能明顯降低心臟毒性(OR=0.46,95%CI0.23～0.92;P=0.03),見圖2。

圖2 乳腺癌患者心臟毒性發(fā)生率的比較

2.3治療應(yīng)答的比較 7篇〔10，11，13，16，18，19，21〕關(guān)于兩種阿霉素制劑治療后的患者ORR的隨機(jī)對照研究，P=0.50;I2=0%，相比阿霉素傳統(tǒng)制劑，阿霉素脂質(zhì)體治療晚期乳腺癌患者時能明顯提高ORR(OR=1.25,95%CI1.02～1.52;P=0.03),見圖3。

圖3 乳腺癌患者ORR的比較

2.4PFS率的比較 8篇〔10～13，16，17，20，21〕關(guān)于兩種阿霉素制劑

治療后的患者PFS率的隨機(jī)對照研究：P=0.002;I2=69%，阿霉素傳統(tǒng)制劑和脂質(zhì)體治療晚期乳腺癌患者PFS率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=1.14,95%CI0.96～1.34;P=0.12),見圖4。

圖4 乳腺癌患者PFS率的比較

2.5OS率的比較 8篇〔10～13，16，17，20，21〕關(guān)于兩種阿霉素制劑治療后的患者OS率的隨機(jī)對照研究，P=0.37;I2=7%，阿霉素傳統(tǒng)制劑和脂質(zhì)體治療晚期乳腺癌患者OS率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=1.00,95%CI0.91～1.10;P=0.93),見圖5。

圖5 乳腺癌患者OS率的比較

2.6發(fā)表性偏倚 全部漏斗圖的圖形呈對稱，說明納入文獻(xiàn)的發(fā)表性偏倚較小，見圖6。

圖6 阿霉素脂質(zhì)體和傳統(tǒng)制劑治療乳腺癌發(fā)表性偏倚漏斗圖

3 討 論

化療是乳腺癌晚期病人主要的治療方式。由于晚期乳腺癌是無法通過化療完全治愈的，因此化療藥物對疾病的控制作用和其產(chǎn)生的副作用之間的平衡考慮就顯得尤為重要。

阿霉素是一種傳統(tǒng)的蒽環(huán)類抗生素，它對于乳腺癌的化療效果顯著〔22〕。然而，阿霉素顯著的毒副作用，尤其是心臟毒性限制了其應(yīng)用于乳腺癌〔23〕。為克服該藥物的毒副作用，研究者們開發(fā)出了阿霉素脂質(zhì)體，以期降低阿霉素的毒副作用并保留其抗腫瘤的活性〔6〕。多項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)同劑量的阿霉素脂質(zhì)體與傳統(tǒng)制劑相比心臟毒性顯著降低〔24〕。同時，后續(xù)有多項(xiàng)臨床研究證明了阿霉素脂質(zhì)體較高的抗腫瘤活性和較低的心臟毒性〔16,17,25〕。本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿霉素脂質(zhì)體治療晚期乳腺癌的總應(yīng)答率顯著高于傳統(tǒng)制劑。而在PFS方面阿霉素脂質(zhì)體為主的化療較傳統(tǒng)制劑為主的化療有優(yōu)勢，但并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這種情況可能是納入研究的隨訪時間較短所致。晚期乳腺癌相比其他癌癥而言擁有更長的生存期，而且在一線、二線化療方案失敗后患者仍可接受其他綜合治療方式。這種情況可能會對研究結(jié)果的OS產(chǎn)生影響。雖然，之前也有一些綜述對阿霉素脂質(zhì)體和傳統(tǒng)制劑進(jìn)行了比較，分析了兩者的優(yōu)缺點(diǎn)。但是由于缺乏嚴(yán)格的文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)及相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，其說服力有限。

綜上，以阿霉素脂質(zhì)體為主的化療方案比傳統(tǒng)制劑為主的化療方案對治療晚期乳腺癌擁有更好的療效和更低的副反應(yīng)。

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王思雄(1973-)，男，博士，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤學(xué)研究。

馮 佳(1982-)，女，主治醫(yī)師，主要從事乳腺疾病研究。

R737.9

A

1005-9202(2017)20-5074-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.20.054

〔2016-07-11修回〕

(編輯 苑云杰)