富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白抗體陽(yáng)性邊緣葉腦炎的臨床特點(diǎn)并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李志方 董麗彬 孫彬彬 樊雙義

100071 北京，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白抗體陽(yáng)性邊緣葉腦炎的臨床特點(diǎn)并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李志方 董麗彬 孫彬彬 樊雙義

目的探討富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(LGI1)抗體陽(yáng)性邊緣葉腦炎的臨床特點(diǎn)。方法對(duì)本院收治的1例LGI1抗體陽(yáng)性的邊緣葉腦炎患者的診治過(guò)程進(jìn)行回顧性分析并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果患者為青年女性，亞急性起病，臨床主要表現(xiàn)為記憶力下降、癲癇、閉經(jīng)、情緒障礙。血和腦脊液LGI1抗體陽(yáng)性；MRI檢查T(mén)2及Flair序列可見(jiàn)雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬高信號(hào)病灶；PET-CT示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬代謝活性對(duì)稱(chēng)性降低。經(jīng)激素和免疫球蛋白聯(lián)合治療，療效顯著。結(jié)論LGI1抗體陽(yáng)性邊緣葉腦炎以記憶力下降、癲癇發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)；病灶主要累及雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬；具有較好的免疫治療效果，及時(shí)的診斷及治療有助于患者的恢復(fù)。

抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白 邊緣葉腦炎 免疫治療

邊緣葉腦炎指累及海馬、顳葉、杏仁核、島葉及扣帶回皮質(zhì)等邊緣結(jié)構(gòu)，主要表現(xiàn)為近記憶障礙、精神行為異常和癲癇發(fā)作為特點(diǎn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病。既往認(rèn)為邊緣葉腦炎為腫瘤相關(guān)性疾病，多預(yù)后不良。近年發(fā)現(xiàn)部分邊緣葉腦炎患者體內(nèi)存在抗神經(jīng)元表面抗原的抗體，如電壓門(mén)控鉀離子通道抗體(voltage-gated potassium channel，VGKC)，該類(lèi)患者一般不伴發(fā)惡性腫瘤，對(duì)免疫治療效果好。其中富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(1eueine-rich glioma-inactivated 1,LGI1)抗體陽(yáng)性邊緣葉腦炎為VGKC受體復(fù)合體腦炎最常見(jiàn)的類(lèi)型[1]。國(guó)內(nèi)崔麗英教授于2013年首次報(bào)道該病[2]。本研究現(xiàn)對(duì)本院收治的1例LGI1抗體陽(yáng)性的邊緣葉腦炎患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征和實(shí)驗(yàn)室檢查以及治療進(jìn)行回顧性分析并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，減少誤診漏診。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者，女，27歲，主因“記憶力下降3月余，發(fā)作性意識(shí)不清1個(gè)月”于2016年1月12日入院?；颊哂?015年10月1日開(kāi)始無(wú)明顯誘因出現(xiàn)記憶力下降，以近記憶受損為主，并出現(xiàn)情緒低落，對(duì)任何事情失去興趣等情緒改變以及閉經(jīng)。未到醫(yī)院診治。后分別于2015年12月8日、10日2次突發(fā)意識(shí)喪失伴四肢抽搐、口吐白沫，持續(xù)約2 min后意識(shí)逐漸恢復(fù)。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查頭顱MRI發(fā)現(xiàn)雙側(cè)海馬異常信號(hào)，診斷“顱內(nèi)感染、繼發(fā)性癲癇”，予卡馬西平、小劑量地塞米松、抗病毒治療，癥狀未見(jiàn)明顯緩解?；颊呒韧w健，經(jīng)期規(guī)律，避孕套避孕。入院后查體：神清語(yǔ)利，情緒低落，記憶力、計(jì)算力、判斷力明顯下降；MMSE(mini-mental state examination)評(píng)分16分(大學(xué)文化)。漢密爾頓抑郁量表-21項(xiàng)(HAMD-21)評(píng)分28分，漢密爾頓焦慮量表評(píng)分10分；顱神經(jīng)檢查未見(jiàn)明顯異常；四肢肌張力正常，肌力5級(jí)，兩側(cè)腱反射正常對(duì)稱(chēng)，病理征未引出；面部及四肢未見(jiàn)明顯抽動(dòng)和不自主運(yùn)動(dòng)；共濟(jì)運(yùn)動(dòng)檢查未見(jiàn)明顯異常；肢體痛溫覺(jué)、觸覺(jué)和深淺感覺(jué)正常對(duì)稱(chēng)。

1.2 輔助檢查

入院后完善相關(guān)檢查。考慮到外院磁共振顯示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)病變，重點(diǎn)完善顱內(nèi)感染、腫瘤、自身免疫性腦炎相關(guān)抗體篩查、副腫瘤綜合征相關(guān)抗體篩查。甲功五項(xiàng)：游離T4 10.05 pmol/L；血人絨毛膜促性腺激素<2.39 mIU/mL；腦脊液常規(guī)未見(jiàn)異常；腦脊液生化示β2微球蛋白2.10 mg/L、蛋白質(zhì)0.79 g/L；腦脊液BBB通透性7.56×10-3，IgG指數(shù)0.91，GSF髓鞘堿性蛋白(MBP)3.71 μg/L，血髓鞘堿性蛋白(MBP)5.84 μg/L，血髓鞘堿性蛋白自身抗體(MBP.Ab)1.58，血抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體(MOG.Ab)0.947；血、腦脊液LGI-1抗體陽(yáng)性(+++)。血、腦脊液NMDA、AMPA1、AMPA2、CASPR2、GABAB抗體陰性；副腫瘤標(biāo)志物Amphiphysin、CV2、PNMA2(Ma2/Ta)、Hu、Yo、Ri均為陰性；腦脊液及血神經(jīng)節(jié)苷脂譜抗體陰性；腦脊液病毒檢查全套陰性；血細(xì)胞分析、大小便常規(guī)潛血、出凝血功能、肝腎功能、心肌酶、血清維生素和葉酸、動(dòng)態(tài)血沉、免疫組合、抗核抗體譜、性激素六項(xiàng)等均未見(jiàn)明顯異常。頭顱MRI平掃示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2高FLAIR信號(hào)，增強(qiáng)掃描未見(jiàn)明顯強(qiáng)化(圖1)。磁共振波譜分析未見(jiàn)明顯異常。全身PET-CT示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬代謝活性對(duì)稱(chēng)性降低(圖1)，余未見(jiàn)明顯腫瘤征象；盆腔及婦科彩超未見(jiàn)異常；甲狀腺彩超、腹部彩超未見(jiàn)異常。腦電圖示正常范圍腦電圖(口服卡馬西平0.2 g,2次/d)。

圖1 患者頭顱MRI及PET?CT檢查 A?C為頭顱MRI平掃示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2高FLAIR信號(hào)病變；D為PET?CT腦顯像示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬低代謝改變

1.3 診斷、治療及預(yù)后

患者臨床主要表現(xiàn)為亞急性起病的記憶力下降、癲癇，影像學(xué)檢查提示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬病變，血、腦脊液LGI-1抗體陽(yáng)性，臨床診斷抗LGI1邊緣葉腦炎。先予丙種球蛋白沖擊治療(0.4 g/kg體重，5次)。后甲強(qiáng)龍序貫沖擊治療，從1 g/d開(kāi)始，逐漸減量。出院后繼續(xù)口服甲潑尼龍。于2016年3月17日住院復(fù)查，患者臨床癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，遺留有輕微的情緒低落，月經(jīng)正常，癲癇未再發(fā)作。MMSE評(píng)分28分,漢密爾頓抑郁量表-21項(xiàng)評(píng)分10分，漢密爾頓焦慮量表評(píng)分7分。復(fù)查頭顱MRI示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬異常信號(hào)仍然存在。

2 討 論

LGI1抗體陽(yáng)性邊緣葉腦炎是近年來(lái)才被認(rèn)識(shí)的一種自身免疫性疾病。Honnorat等從VGKC自身抗體的患者中發(fā)現(xiàn)，后證實(shí)其是一種突觸疾病，LGI1才是其作用的具體靶點(diǎn)[3]。LGI1為突觸前膜分泌的一種糖蛋白，連接突觸前的ADAM22和突觸后的ADAM23，構(gòu)成一個(gè)跨突觸的復(fù)合體，包括突觸前的kv.1通道和突觸后的AMPA受體，通過(guò)調(diào)節(jié)kv.1通道和AMPA受體，影響突觸的傳遞[4-5]。該病常累及雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬導(dǎo)致記憶障礙和癲癇發(fā)作，在患者血液及腦脊液中可檢測(cè)出抗LGI1抗體。多數(shù)患者并不合并腫瘤。由于對(duì)免疫治療效果好，早期診斷對(duì)該病的治療具有重要意義。

LGI1抗體陽(yáng)性邊緣葉腦炎約占自身免疫突觸腦炎的30%左右，平均發(fā)病年齡64歲(36～83歲)，60%～70%為男性[6]，主要臨床表現(xiàn)包括(1)急性或亞急性起病的認(rèn)知功能障礙，還包括精神行為異常、幻覺(jué)、睡眠障礙、焦慮抑郁、自主神經(jīng)功能紊亂等。上述癥狀與該病常累及顳葉內(nèi)側(cè)、海馬、杏仁核等區(qū)域有關(guān)。本例患者出現(xiàn)了以近記憶受損為主的認(rèn)知功能障礙，并出現(xiàn)了情緒低落、對(duì)生活失去興趣等抑郁癥狀，與文獻(xiàn)報(bào)道一致，但無(wú)明顯的行為異常；(2)癲癇發(fā)作：特征性的發(fā)作類(lèi)型是面-臂肌張力障礙發(fā)作(faciobrachial dystonic seizures，F(xiàn)BDS)，約40%的患者會(huì)出現(xiàn)。表現(xiàn)為面部抽動(dòng)樣動(dòng)作和同側(cè)手臂肌張力障礙，通常持續(xù)時(shí)間不超過(guò)5 s，但極其頻繁，平均約50次/d，伴或不伴意識(shí)障礙[6]。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為FBDS是張力性癲癇發(fā)作，可能與額葉和基底節(jié)有關(guān)。患者還可表現(xiàn)為其它類(lèi)型的癲癇，通常對(duì)抗癲癇藥物反應(yīng)較差，但對(duì)類(lèi)固醇激素、丙種球蛋白或血漿置換效果較好。本例患者無(wú)FBDS發(fā)作，但病程中出現(xiàn)了2次強(qiáng)直陣攣發(fā)作，腦電圖檢查無(wú)特異性，經(jīng)抗癲癇及免疫治療后未再發(fā)作；(3)低鈉血癥：文獻(xiàn)報(bào)道大約60%的患者可出現(xiàn)，并且通常表現(xiàn)為頑固性低鈉血癥[7]。大多數(shù)病例屬于抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征[8]。該現(xiàn)象在其他免疫相關(guān)性邊緣葉腦炎中非常罕見(jiàn)，其病理生理機(jī)制尚不清楚。國(guó)內(nèi)天壇醫(yī)院報(bào)道一組7例患者，臨床表現(xiàn)認(rèn)知功能下降5例，主要為近記憶力受損；精神行為異常4例；癲癇發(fā)作4例，其中FBDS 1例；睡眠障礙3例；自主神經(jīng)功能障礙2例，表現(xiàn)為體位性低血壓、便秘、尿潴留[9]。上述研究樣本量均很小，尚需積累更多的臨床資料。

LGIl抗體陽(yáng)性是本病特異性的指標(biāo)。隨著免疫治療后病情好轉(zhuǎn)，抗體滴度往往也會(huì)下降[6]。文獻(xiàn)報(bào)道LGIl抗體陽(yáng)性患者合并腫瘤的機(jī)率不到10%。本例患者血清及腦脊液LGIl抗體陽(yáng)性支持本病的診斷。盡管包括全身PET、腫瘤標(biāo)志物及副腫瘤標(biāo)志物在內(nèi)的腫瘤篩查均陰性，但仍不能除外合并潛在腫瘤的可能，應(yīng)定期隨訪復(fù)查。多數(shù)LGIl抗體陽(yáng)性邊緣葉腦炎患者(60%)頭顱MRI的T2像可顯示雙側(cè)海馬高信號(hào)，少數(shù)患者僅顯示一側(cè)海馬信號(hào)異?；騇RI正常[7]。除顳葉內(nèi)側(cè)最常被累及外，基底節(jié)也可受累[5]。PET常顯示一側(cè)或雙側(cè)海馬、基底節(jié)高代謝改變，少部分患者可出現(xiàn)低代謝異常改變[6]。本例患者頭顱MRI顯示病變僅累及到雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)包括雙側(cè)海馬，而基底節(jié)未見(jiàn)明顯異常，可解釋患者臨床表現(xiàn)以認(rèn)知功能障礙、情緒改變、癲癇為主，而未出現(xiàn)特征性的FBDS。PET檢查則顯示少見(jiàn)的低代謝改變。

目前對(duì)該病的診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)中老年患者出現(xiàn)急性或亞急性起病的認(rèn)知功能障礙、癲癇或頻繁發(fā)生的FBDS、頑固性低鈉血癥等臨床表現(xiàn)以及邊緣系統(tǒng)受累的影像學(xué)證據(jù)，提示本病的可能。此時(shí)應(yīng)盡早進(jìn)行血清及腦脊液的LGIl抗體檢測(cè)，同時(shí)完善顱內(nèi)感染、全身腫瘤篩查、血清及腦脊液自身免疫性腦炎相關(guān)抗體、副腫瘤綜合征相關(guān)標(biāo)志物的檢測(cè)。本例患者臨床主要表現(xiàn)為記憶力下降、癲癇，影像學(xué)檢查提示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬病變，血、腦脊液LGI-1抗體陽(yáng)性，腫瘤篩查及血清、腦脊液檢查排除腫瘤、其它自身免疫性腦炎、病毒性腦炎等疾病，臨床診斷抗LGI1邊緣葉腦炎。本病多為中老年患者，與既往報(bào)道不同的是，該患者年齡僅27歲并出現(xiàn)閉經(jīng)，故入院時(shí)曾考慮過(guò)抗NMDA自身免疫性腦炎，但隨后的婦科B超、激素水平、自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢查不支持該病?；颊邒D科檢查及激素水平未見(jiàn)明顯異常，經(jīng)積極治療后月經(jīng)恢復(fù)正常，推測(cè)閉經(jīng)可能與情緒心理改變有關(guān)。本病需與病毒性腦炎、其它自身免疫性腦炎、副腫瘤綜合征、克-雅病等鑒別。

因LGIl抗體陽(yáng)性邊緣葉腦炎對(duì)類(lèi)固醇激素、丙種球蛋白或血漿置換效果較好[10-11]，因此早期診斷對(duì)該病的治療尤為重要。Shin等認(rèn)為聯(lián)合治療組預(yù)后優(yōu)于單一治療組，早期治療預(yù)后好[5]。國(guó)內(nèi)王玉平教授報(bào)道10例患者，其中9例接受類(lèi)固醇激素聯(lián)合免疫球蛋白治療，1例患者僅接受單一的類(lèi)固醇激素治療，隨訪10個(gè)月除1例患者在出院后2個(gè)月死亡外，其余9例患者的mRS評(píng)分均得到顯著改善[11]。對(duì)治療效果不佳的患者可考慮利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺等二線治療。本例患者在外院曾予小劑量地塞米松治療，臨床癥狀無(wú)明顯緩解。入院明確診斷后即予丙種球蛋白沖擊治療5 d(0.4 g·kg-1·d-1)，后甲強(qiáng)龍序貫沖擊治療，從1 g/d開(kāi)始逐漸減量，患者臨床癥狀明顯緩解。出院后繼續(xù)口服甲潑尼龍，2個(gè)月后復(fù)查僅遺留有輕微的情緒改變，認(rèn)知功能正常，月經(jīng)正常，癲癇未再發(fā)作。表明類(lèi)固醇激素聯(lián)合丙種球蛋白治療有效，但復(fù)查頭顱MRI顯示雙側(cè)顳葉病灶仍然存在，說(shuō)明臨床癥狀與影像學(xué)表現(xiàn)不匹配，影像學(xué)恢復(fù)落后于臨床癥狀。

綜上所述，對(duì)于急性或亞急性起病的記憶減退、癲癇或FBDS、難以解釋的低鈉血癥以及影像學(xué)提示邊緣系統(tǒng)受累的中老年患者，應(yīng)想到抗LGIl邊緣系統(tǒng)腦炎的可能。應(yīng)盡早檢測(cè)血清及腦脊液的抗LGIl抗體并排除副腫瘤及其它類(lèi)型的自身免疫性腦炎，明確診斷后及時(shí)給予免疫治療。

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Clinicalanalysisofpositiveleueine-richgliomainactived-1antibodyassociatedlimbicencephalitisandliteraturereview

LiZhifang，DongLibin，SunBinbin，etal.

DepartmentofNeurology,AffiliatedHospitalofAcademyofMilitaryMedicalSciences,Beijing100071

ObjectiveTo explore the clinical features and therapeutic outcomes of positive leueine-rich glioma inactived-1 antibody(Anti-LGI1) associated 1imbic encephalitis.MethodsOne case with anti-LGI1 1imbic encephalitis was analyzed retrospectively,and the literature was reviewed.ResultsA young woman was admitted to the hospital due to subacute onset of declination of recent-memory function,epilepsy,mood disorder and amenorrhea.LGI1 antibody both in blood and cerebrospinal fluid was positive.T2or flair MRI scans revealed abnormal signals in bilateral medial temporal lobes and hippocampus.While PET-CT showed the decreased metabolism of bilateral medial temporal lobes and hippocampus.And glucocorticoid combined intravenous immunoglobulins (IVIg) showed remarkable outcome.ConclusionAnti-LGI1 1imbic encephalitis was characterized by memory function impairment,epilepsy,mood disorder with specific LGI1 antibody.Bilateral medial temporal lobes and hippocampus were major affected while immune therapeutic effect was significant.Prompt diagnosis and treatment might be helpful for patients in recovery.

Leueine-rich glioma inactived-1 antibody Limbic encephalitis Immune therapy

R512.3

A

1007-0478(2017)05-0444-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.05.015

(2016-12-15收稿)