李舟文 許云耀 申梅 鐘鋒 謝彥鵬
梅州市醫(yī)研類科技計(jì)劃項(xiàng)目(2015B045)
514031 廣東梅州嘉應(yīng)學(xué)院醫(yī)學(xué)院(李舟文 申梅 鐘鋒 謝彥鵬);中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院粵東醫(yī)院(許云耀)
急性腦梗死患者炎癥因子、血凝狀態(tài)的變化
李舟文 許云耀 申梅 鐘鋒 謝彥鵬
目的探討急性腦梗死患者血小板功能、凝血與纖溶功能及炎癥因子的變化情況。方法采用血凝儀和全自動生化分析儀測定106例急性腦梗死患者APTT、FIB、D-二聚體、hs-CRP、IL-6、TNF-α、PAgT等指標(biāo)水平,并與100名健康者進(jìn)行對照。結(jié)果急性腦梗死組患者凝血功能中APTT值明顯縮短,F(xiàn)IB值和D-二聚體值明顯增大,炎癥因子中IL-6值、hs-CRP和TNF-α值明顯升高,PAgT值增大,與對照組比較均有明顯差異(P<0.01)。重度腦梗死組與中度和輕度腦梗死組比較,中度腦梗死組與輕度腦梗死組比較,各項(xiàng)檢查值均明顯改變(P<0.05)。采用多聯(lián)指標(biāo)分析,四項(xiàng)檢測指標(biāo)聯(lián)合和五聯(lián)項(xiàng)檢測指標(biāo)聯(lián)合進(jìn)行急性腦梗死預(yù)測與診斷,其靈敏性(100%,97%)、特異性(98%,100%)、陽性預(yù)測值(98%,100%)和陰性預(yù)測值(100%,97%)較理想。結(jié)論檢測APTT值、FIB值、D-二聚體值、IL-6值、hs-CRP、TNF-α值和PAgT值對急性腦梗死的診斷和預(yù)后判斷有一定的臨床意義。
腦梗死 炎癥因子 血凝狀態(tài)
急性腦梗死是心腦血管疾病中發(fā)病率、致殘率和死亡率較高的疾病,其在臨床治療中引起高度關(guān)注[1]。近年來的研究表明,急性腦梗死的發(fā)生與血管內(nèi)皮功能障礙、血小板活化、高凝狀態(tài)及纖溶系統(tǒng)功能失衡有密切關(guān)系[2-4]。本研究通過對急性腦梗死患者進(jìn)行血小板聚集率(platelet aggregation rate,PAgT)、血漿活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)、血漿纖維蛋白原(plasma fibrinogen,F(xiàn)IB)、D-二聚體、白細(xì)胞介素6(interleukin,IL-6)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)和超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)水平進(jìn)行檢測,以了解急性腦梗死患者的血小板功能、凝血與纖溶功能及炎癥因子的變化情況,分析其在急性腦梗死患者中的臨床意義,為預(yù)測急性腦梗死的發(fā)生和診斷提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
1.1 一般資料
選擇2015年6月~2016年6月嘉應(yīng)學(xué)院醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院和中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院粵東醫(yī)院收治的急性腦梗死患者106例,其中男55例,女51例,年齡42~89歲,平均年齡(65.1±8.3)歲,其中伴高血壓病52例,糖尿病43例。所有患者均為首次發(fā)病、急性期48 h內(nèi)入院。急性腦梗死診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],包括①急性起??;②局灶神經(jīng)功能缺損或全面神經(jīng)功能缺損;③經(jīng)頭顱 CT 或磁共振成像檢查顯示有責(zé)任缺血性病灶。剔除標(biāo)準(zhǔn):①非血管性病因;②短暫性腦缺血發(fā)作患者;③頭部 CT或磁共振成像檢查證實(shí)有腦出血者;④患有急重感染、免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤、肝、腎疾病、急性心肌梗死。對照組100例為同期在嘉應(yīng)學(xué)院醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院體檢中心體檢、排除心腦血管疾病的健康成年人,其中男53例,女47例,年齡44~92歲,平均年齡(66.0±8.7)歲。2組研究對象的年齡、性別等一般資料比較無明顯差異(P>0.05),具有可比性。所有研究對象在血液檢測前2周均無服用抗血小板聚集或抗凝藥物。
1.2 指標(biāo)檢測
所有入選患者與健康對照者均早晨空腹采集靜脈血,其中3 mL置于109 mmol/L枸櫞酸鈉抗凝硅化管中用于PAgT的檢測;3 mL置于109 mmol/L枸櫞酸鈉抗凝管(抗凝劑與血液的比例嚴(yán)格按1∶9混勻)真空采血管中,立即輕輕顛倒混勻,充分抗凝后于2 h內(nèi)3000 r/min離心10 min,取血漿用于APTT、FIB水平的檢測;最后3 mL置于普通真空采血管中,混勻并37 ℃溫浴15 min,3000 r/min離心15 min,取上清液置于試管用于hs-CRP、D-二聚體、IL-6、TNF-α水平的檢測。PAgT采用光比濁法檢測,血小板誘導(dǎo)劑為10 μmol/L二磷酸腺苷和0.5 mg/L花生四烯酸,PAgT檢測儀和試劑購自Chronolog公司; 檢測APTT、FIB的ACLTOP70全自動血凝儀購自貝克曼庫爾特公司; D-二聚體、hs-CRP的檢測運(yùn)用貝克曼AU5811自動生化分析儀采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法;IL-6、TNF-α采用酶聯(lián)免疫吸附法,試劑盒為北京方程生物公司產(chǎn)品。定量試劑盒也購自美國貝克曼公司,嚴(yán)格按照操作規(guī)程,所有標(biāo)本均在2 h內(nèi)完成檢測。
1.3 臨床神經(jīng)功能缺損評分量表
采用美國國立衛(wèi)生研究所腦卒中評分(National Institute of Health stroke scale,NIHSS),于發(fā)病48 h內(nèi)對患者神經(jīng)功能缺損進(jìn)行識別和評定,輕型(0~15分)51例,中型(16~30分)35例,重型(31~45分)20例。根據(jù)急性腦梗死組神經(jīng)功能缺損評分情況,評估血小板功能、凝血與纖溶功能及炎癥因子與急性腦梗死的相關(guān)性。
1.4 聯(lián)動指標(biāo)靈敏性與特異性分析
根據(jù)每位患者APTT、FIB、D-二聚體、hs-CRP、IL-6、TNF-α、PAgT等7個(gè)檢測項(xiàng)目中異常項(xiàng)目數(shù)設(shè)置聯(lián)合分析指標(biāo),異常項(xiàng)目數(shù)≥2為二聯(lián)指標(biāo)(簡稱二聯(lián),以下類同),≥3為三聯(lián),直至7個(gè)項(xiàng)目均異常為七聯(lián),計(jì)算各多聯(lián)指標(biāo)在急性腦梗死患者病情評估中的靈敏性、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
2.1 急性腦梗死組與對照組各項(xiàng)指標(biāo)水平比較 急性腦梗死組患者凝血功能各項(xiàng)中APTT值明顯縮短,F(xiàn)IB值和D-二聚體值明顯增大,炎癥因子項(xiàng)目中IL-6值、hs-CRP和TNF-α值明顯升高,PAgT值增大,與對照組比較均有明顯差異(P<0.01)(表1)。
2.2 急性腦梗死各亞組各項(xiàng)指標(biāo)水平比較 重度腦梗死組患者凝血功能各項(xiàng)中APTT值、FIB值、D-二聚體值,炎癥因子項(xiàng)目中IL-6值、hs-CRP和TNF-α值及PAgT值均明顯改變(P<0.05)。與輕度腦梗死組比較,中度腦梗死組凝血功能各項(xiàng)中APTT值、FIB值、D-二聚體值,炎癥因子項(xiàng)目中IL-6值、hs-CRP和TNF-α值及PAgT值均明顯改變(P<0.05)(表2)。
表1 急性腦梗死組與對照組凝血功能、炎癥因子和PAgT水平比較)
注:與對照組比較,*P<0.01
表2 急性腦梗死各組凝血功能、炎癥因子和PAgT比較)
注:與輕度腦梗死組比較,△P<0.05;與中度腦梗死組比較,▲P<0.05
2.3 多聯(lián)指標(biāo)在急性腦梗死治療中靈敏性、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分析 四項(xiàng)檢測指標(biāo)聯(lián)合和五聯(lián)項(xiàng)檢測指標(biāo)聯(lián)合進(jìn)行腦梗死診斷,其靈敏性(100%,97%)和陰性預(yù)測值(98%,100%)與六聯(lián)、七聯(lián)指標(biāo)對比,均有明顯差異(P<0.05);四項(xiàng)檢測指標(biāo)聯(lián)合和五聯(lián)項(xiàng)檢測指標(biāo)聯(lián)合進(jìn)行腦梗死診斷,其特異性(98%,100%)和陽性預(yù)測值(100%,97%)與二聯(lián)、三聯(lián)指標(biāo)比較,也均有明顯差異(P<0.05)(表3)。
急性腦梗死約占腦血管疾病的60%~80%[5],并會隨老齡化社會進(jìn)一步提高。腦梗死一旦發(fā)生,因神經(jīng)元的損傷致肢體殘疾,影響生活質(zhì)量。腦梗死的病理生理基礎(chǔ)主要是血管內(nèi)炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能不全及凝血異常[6-9]。影響血管內(nèi)皮功能的炎癥因子和介質(zhì)通過受體或非受體依賴的途徑作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,改變內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能,破壞血管內(nèi)皮屏障,加劇血管的炎癥反應(yīng)以及暴露內(nèi)皮細(xì)胞下凝血物質(zhì),促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展及形成血液高凝狀態(tài)。
hs-CRP是由IL-6誘導(dǎo)、由肝臟合成的一種炎癥急性期反應(yīng)蛋白,直接參與了動脈粥樣硬化形成,是動脈粥樣硬化性心血管疾病的預(yù)示因子與危險(xiǎn)因子之一[10]。腫瘤壞死因子(TNF-α)釋放可以激活凝血和補(bǔ)體系統(tǒng)的共同途徑,減少控制凝血系統(tǒng)的血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)在內(nèi)皮的表達(dá),促使組織因子的釋放,組織因子啟動外源性凝血途徑形成血液高凝狀態(tài),以促使動脈粥樣硬化和血栓形成。多項(xiàng)研究表明炎癥因子與急性腦梗死關(guān)系密切,鄭建瓊等[11]的研究發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者血清hs-CRP水平明顯高于健康對照組,其hs-CRP與神經(jīng)系統(tǒng)損傷評分呈高度正相關(guān),可以獨(dú)立反映腦梗死的發(fā)生發(fā)展。林久座等[12]的研究也顯示急性腦梗死患者早期血清TNF-α和IL-6水平明顯升高,并與病情密切相關(guān),進(jìn)展型腦梗死早期血清TNF-α和IL-6水平明顯高于穩(wěn)定性腦梗死患者,TNF-α和IL-6水平對進(jìn)展型腦梗死風(fēng)險(xiǎn)評估有一定預(yù)測價(jià)值。本研究結(jié)果與上述結(jié)論一致,也顯示炎癥因子項(xiàng)目中IL-6值、hs-CRP和TNF-α值明顯升高,與對照組比較均有明顯差異(P<0.01),重度腦梗死組與中度和輕度腦梗死組比較,IL-6值、hs-CRP和TNF-α值均明顯改變(P<0.05),中度腦梗死組與輕度腦梗死組比較,IL-6值、hs-CRP和TNF-α值也均明顯改變(P<0.05)。
FIB增高能使內(nèi)皮細(xì)胞遷移、變性,促進(jìn)血小板聚集、增大血液黏稠度[13],導(dǎo)致血栓形成。APTT是內(nèi)源凝血系統(tǒng)較為敏感和最常用的篩選試驗(yàn)。D-二聚體是特異性交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物,升高是繼發(fā)纖溶亢進(jìn)和體內(nèi)新鮮血栓形成的標(biāo)志之一[14-16]。有文獻(xiàn)報(bào)道急性腦梗死患者FIB和D-二聚體水平明顯增高,且隨著急性腦梗死患者病情嚴(yán)重程度的增加,F(xiàn)IB和D-二聚體水平逐漸增高(P<0.05),表明血漿FIB和D-二聚體水平變化對判斷急性腦梗死的發(fā)生及病情輕重具有重要的意義[17]。常玉榮等[18]的研究指出急性腦梗死患者血栓前狀態(tài)存在著明顯的高凝狀態(tài),F(xiàn)IB可作為血栓前狀態(tài)的篩選指標(biāo),血漿D-二聚體可作為急性腦梗死血栓前狀態(tài)特異而敏感的診斷指標(biāo),為臨床早期診斷、早期治療提供可靠依據(jù)。也有文獻(xiàn)報(bào)道急性腦梗死患者血栓形成過程中血小板之間形成血小板突觸(類似神經(jīng)突觸或免疫突觸的突觸性結(jié)構(gòu)),其在此微環(huán)境中進(jìn)行著血小板間的信號傳遞,對動脈血栓的形成和穩(wěn)定起重要作用,表明血小板的活化與血栓形成存在著密切的關(guān)系,血小板聚集是血小板活化后導(dǎo)致血栓形成過程中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)[19]。本研究結(jié)果也提示急性腦梗死患者存在明顯的凝血功能與纖溶系統(tǒng)失衡,血小板聚集增強(qiáng)的現(xiàn)象,并且與病情輕重程度呈正相關(guān),其分析顯示急性腦梗死組患者凝血功能各項(xiàng)中APTT值明顯縮短,F(xiàn)IB值和D-二聚體值及PAgT值明顯增大,與對照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),重度腦梗死組與中度和輕度腦梗死組比較,APTT值、FIB值、D-二聚體值及PAgT值均明顯改變(P<0.05),中度腦梗死組與輕度腦梗死組比較,APTT值、FIB值、D-二聚體值及PAgT值均明顯改變(P<0.05)。
表3 急性腦梗死各聯(lián)指標(biāo)靈敏性、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值
注:與前一聯(lián)比較,△P<0.05
目前臨床上對急性腦梗死的診斷主要依靠頭顱 CT 或磁共振成像檢查,但因具有從發(fā)生梗死病理變化到影像學(xué)檢查特征圖像出現(xiàn)的這一不可消除的時(shí)間窗,即使彌散加權(quán)磁共振的出現(xiàn)可以發(fā)現(xiàn)腦梗死后數(shù)分鐘的影像學(xué)變化,但也存在無法觀察急性腦梗死前期病變和預(yù)測急性腦梗死的不足,尋找預(yù)測急性腦梗死發(fā)生的檢測項(xiàng)目,以尋求更有效地預(yù)測急性腦梗死發(fā)生和診斷極早期急性腦梗死的檢測手段,及時(shí)干預(yù)以降低急性腦梗死的發(fā)生率,是臨床醫(yī)生研究的熱點(diǎn)。目前大量的研究表明急性腦梗死患者凝血狀態(tài)、炎癥因子有明顯變化,基于此,本研究以急性腦梗死相關(guān)檢測項(xiàng)目為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)多聯(lián)指標(biāo)對急性腦梗死靈敏性、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值的分析應(yīng)用,對預(yù)測高危人群發(fā)展為急性腦梗死有一定參考價(jià)值。根據(jù)多聯(lián)指標(biāo)在急性腦梗死中靈敏性、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值的分析,APTT、FIB、D-二聚體、hs-CRP、IL-6、TNF-α、PAgT等7個(gè)檢測項(xiàng)目中患者陽性指標(biāo)越多,診斷急性腦梗死的靈敏性越高,但特異性越低,其中四項(xiàng)指標(biāo)和五項(xiàng)指標(biāo)均陽性的聯(lián)合分析診斷急性腦梗死的靈敏性(100%,97%)、特異性(98%,100%)、陽性預(yù)測值(98%,100%)和陰性預(yù)測值(100%,97%)均較理想,其靈敏性(100%,97%)和陰性預(yù)測值(98%,100%)與六聯(lián)、七聯(lián)指標(biāo)對比(P<0.05),有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其特異性(98%,100%)和陽性預(yù)測值(100%,97%)與二聯(lián)、三聯(lián)指標(biāo)對比(P<0.05),有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察三聯(lián)指標(biāo)靈敏性(100%)、特異性(66%)、陽性預(yù)測值(76%)和陰性預(yù)測值(100%)在臨床上也具有一定的應(yīng)用價(jià)值。但因本研究標(biāo)本數(shù)量較少,還需要大樣本及增加短暫性腦缺血發(fā)作相關(guān)數(shù)據(jù)作更進(jìn)一步的研究分析形成聯(lián)合指標(biāo)應(yīng)用體系以指導(dǎo)臨床。
綜上所述,本研究結(jié)果表明APTT值、FIB值、D-二聚體值、IL-6值、hs-CRP、TNF-α值和PAgT值對急性腦梗死的早期診斷有一定的臨床意義。臨床醫(yī)生可以根據(jù)其變化水平早期發(fā)現(xiàn)潛在風(fēng)險(xiǎn),并及時(shí)干預(yù),提前采取診療措施,以降低發(fā)病率和降低急性腦梗死患者的致殘率與病死率,提高患者的生活質(zhì)量。
[1] Shiozaki T,Nakajima Y,Taneda M,et al.Efficacy of moderate hypothermia in patients with severe head injury and intracranial hypertension refractory to mild hypothermia[J].J Neurosurg,2003,99(1):47-51.
[2] 鄧遠(yuǎn)瓊,劉伯勝,鄧遠(yuǎn)琪,等.急性腦梗死患者血管內(nèi)皮功能和同型半胱氨酸水平變化及其治療[J].中國全科醫(yī)學(xué),2013,16(26):3057-3061.
[3] 顧昊,石靜萍,葛劍青,等.急性腦梗死患者血清白介素-18和組織因子水平變化及其與凝血功能的關(guān)系[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2010,23(4):294-295.
[4] 沈明強(qiáng),程慶璋,石冬敏.不同抗血小板治療對急性腦梗死患者血小板活化聚集狀態(tài)的比較[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版,2013,02(期缺失):213-216.
[5] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組.中國急性腦缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(4):246-257.
[6] Khan M,Sekhon B,Jatana M,et al.Administration of N-acetylcysteine after focal cerebral ischemia protects brain and reduces inflammation in a rat model of experimental stroke[J].J Neurosci Res,2004,76(4):519-527.
[7] Seghatchian J.The potential usefulness of thrombelastography in quality monitoring and quality improvement of blood components[J].Transfus Apher Sci,2009,41(3):227-228.
[8] 李明芬,黃曉琪,林英輝,等.急性腦梗死患者血小板活化與血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物檢測及其臨床意義[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2011,15(7):1119-1121.
[9] Gill R,Kemp JA,Sabin C,et al.Human C-reactive protein increases cerebral infarct size after middle cerebral artery occlusion in adult rats[J].J Cereb Blood Flow Metab,2004,24(11):1214-1218.
[10] 童海.高敏C反應(yīng)蛋白與動脈粥樣硬化[J].中國動脈硬化雜志,2010,18(9):746-750.
[11] 鄭建瓊,楊年安.超敏C反應(yīng)蛋白水平與急性腦梗死病情的相關(guān)性[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2014,175(5):391-393.
[12] 林久座,繆克強(qiáng),張海霞,等.急性腦梗死早期血清TNF-α和IL-6水平的變化及其意義[J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2010,39(4):415-418.
[13] Chuang SY,Bai CH,Chen WH,et al.Fibrinogen independently predicts the development of ischemic stroke in a taiwanese population CVDFACTS study[J].Stroke,2009,40(5):1578-1584.
[14] 桂藝方,張春雷,韓偉平.D-二聚體和FDPs聯(lián)合檢測在血栓性疾病中的應(yīng)用[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,34(1):78-80,100.
[15] 王建中;蔣棟;吳振茹.三種血漿D-二聚體檢測方法在血栓性疾病診斷中的應(yīng)用[J].中華醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)雜志,1997,20(3):169.
[16] 胡高娃.D-二聚體在血栓疾病中的應(yīng)用探討[J].內(nèi)蒙古民族大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2010,25(5):571-573.
[17] 張蓓蓓,齊杰玉.急性腦梗死患者血漿纖維蛋白原和D-二聚體水平的變化[J].中國動脈硬化雜志,2009,17(4):321-322.
[18] 常玉榮;薄海美;孫尚帛.急性腦梗死患者血栓前狀態(tài)實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)的臨床意義[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2010,37(20):3948-3949.
[19] 朱力.動脈粥樣硬化血栓形成中的血小板突觸分子[J].中國動脈硬化雜志,2011,19(3):169-175.
Thechangesofplateletfunction,coagulationandfibrinolysis,andinflammatoryfactorsinacutecerebralinfarction
LiZhouwen*,XuYunyao,ShenMei*,etal.
*ClinicalSkillsCenterDiagnosticsTeachingGroup,MedicalCollegeofJiayingUniversity,Guangdong,Meizhou514031
ObjectiveTo investigate the changes of platelet function,coagulation and fibrinolysis,and inflammatory factors in acute cerebral infarction.Methods106 cases of acute cerebral infarction were measured by blood coagulation analyzer and automatic biochemical analyzer to find the Determination of acute cerebral infarction,APTT,FIB,D-dimer,hs-CRP,IL-6,TNF alpha,PAgT,etc.At the same time,the correlation analysis was carried with 100 healthy subjects.ResultsThe APTT value of coagulation function in acute cerebral infarction group was shortened obviously,and the results of FIB and D-two were obviously increased,in inflammatory factors,the IL-6,hs-CRP and TNF- alpha values increased significantly,and the PAgT value increased.Compared with the control group,the differences were statistically significant(P<0.01).The values were considerably changed,and the difference was statistically significant between mild to moderate and severe cerebral infarction group,moderate and mild cerebral infarction group (P<0.05).Analysis values of APTT,FIB values,D - dimer,IL - 6 values,hs CRP,TNF alpha and PAgT were used to Predict and diagnose acute cerebral infarction,their sensitivities were 100%,100%,specificities were 98%,98%,positive predictive values were 98%,98% and negative predictive values were 100%,97%.ConclusionIt had certain clinical significance for the diagnosis and prognosis of cerebral infarction to detect the values of APTT,FIB,D-two,IL-6,hs-CRP,TNF alpha and PAgT,and the results could be referred by clinicians.
Cerebral infarction Inflammation factors Blood coagulation state
R743.32
A
1007-0478(2017)05-0427-05
10.3969/j.issn.1007-0478.2017.05.011
(2016-12-29收稿)